周賽君 綜述 于 珮 審校

2型糖尿病(T2DM)患者罹患慢性腎臟病(CKD)的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高近2倍。全球范圍內(nèi)27.1%～83.6%的糖尿病患者合并CKD[1],CKD可增加T2DM患者的腎臟負(fù)擔(dān)、心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn),也增加了糖尿病的管理難度和復(fù)雜性[2]。隨著腎功能減退,患者發(fā)生藥物蓄積、低血糖和藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加。此部分患者中,如何合理選擇并規(guī)范使用口服降糖藥具有重要臨床意義。二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i)是一類新型降糖藥,可降低胰高血糖素樣肽1(GLP-1)在體內(nèi)的失活,提高內(nèi)源性GLP-1的作用強(qiáng)度和時(shí)間,發(fā)揮降糖作用。DPP-4i在促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí),抑制胰高血糖素分泌,不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),對(duì)體重影響中性,已被廣泛應(yīng)用于合并CKD的T2DM患者的治療[3]。本綜述基于各DPP-4i的心血管結(jié)局研究(CVOT)證據(jù),歸納不同腎功能狀態(tài)T2DM患者應(yīng)用DPP-4i的心腎結(jié)局,為臨床治療提供參考。

DPP-4i相關(guān)大型CVOT概況

4項(xiàng)DPP-4i的大型CVOT分別為利格列汀(CARMELINA)、沙格列汀(SAVOR-TIMI 53)、西格列汀(TECOS)和阿格列汀(EXAMINE),各研究均納入T2DM合并心血管疾病或心血管風(fēng)險(xiǎn)的高危人群[4-7],及伴估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降或蛋白尿的CKD患者(表1),其中CARMELINA研究納入了更高比例(包括晚期)的CKD患者,其中74%患者存在CKD,15.2%患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2),41.5%患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g,38.5%患者UACR≥300 mg/g[4]。下文主要從eGFR和蛋白尿兩個(gè)維度,闡述不同腎功能狀態(tài)的T2DM患者應(yīng)用DPP-4i的心腎結(jié)局。

表1 各DPP-4i相關(guān)CVOT的研究設(shè)計(jì)、入組人群及相關(guān)終點(diǎn)

不同eGFR水平患者的心腎安全性隨著eGFR下降,患者心血管事件、因心力衰竭住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)等均有所升高。與安慰劑相比,各DPP-4i用于不同eGFR范圍患者的心血管安全性和因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)存在差異。 利格列汀、沙格列汀和西格列汀在不同eGFR亞組中,均未增加主要心血管不良事件(MACE)風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。阿格列汀可降低eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)患者的3P-MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn),但eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)患者的風(fēng)險(xiǎn)增加(交互作用P=0.014),其中非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加48%(HR=1.48, 95%CI 1.07～2.06)(表2)。

利格列汀和西格列汀不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[8,10]。而沙格列汀在總體人群和部分eGFR亞組中,顯示因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加[5,9]。在基線無心力衰竭病史的患者中,阿格列汀組因心力衰竭住院患者比例更高(2.2%vs1.3%;HR=1.76,95%CI 1.07～2.90;P=0.026)[11]。但不同eGFR亞組中,阿格列汀與安慰劑的因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)無差異。因各亞組未進(jìn)行進(jìn)一步分析,因此尚不明確對(duì)于不同腎功能分級(jí)的無心力衰竭史患者,阿格列汀是否增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[12](表2)。

表2 不同腎功能狀態(tài)患者接受DPP-4i的心血管安全性及心力衰竭結(jié)局匯總

僅CARMELINA和SAVOR-TIMI 53兩項(xiàng)研究評(píng)估了DPP-4i治療對(duì)腎臟“硬終點(diǎn)”的影響,前者將首次出現(xiàn)終末期腎病、因腎病死亡或eGFR自基線持續(xù)下降≥40%的復(fù)合終點(diǎn)作為研究預(yù)設(shè)、具統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效力的關(guān)鍵次要終點(diǎn)[4]。后者將死亡、血清肌酐水平倍增或>6.0 mg/dL(530 μmol/L)、開始透析和(或)腎移植的復(fù)合終點(diǎn)預(yù)設(shè)為探索性終點(diǎn)[9]。兩項(xiàng)研究分別證實(shí),利格列汀和沙格列汀不增加各eGFR亞組腎臟復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9](表3)。

除阿格列汀外,3項(xiàng)CVOT均顯示DPP-4i能降低尿白蛋白。在T2DM腎病患者中,蛋白尿水平的改善或可降低心血管和腎臟事件風(fēng)險(xiǎn),較大程度的蛋白尿改善與更好的長(zhǎng)期治療結(jié)局相關(guān)[13-14]。利格列汀降低蛋白尿進(jìn)展的作用在各eGFR亞組間保持一致(交互P=0.35)[8]。雖然在MARLINA研究中,利格列汀未顯著降低合并CKD的T2DM患者的蛋白尿水平,這可能與治療期(24周)較短相關(guān)[15]。沙格列汀可改善正常/輕微腎損傷和中度腎損傷患者的微量蛋白尿進(jìn)展,但未改善重度腎損傷患者的蛋白尿進(jìn)展[9]。西格列汀在不同eGFR亞組患者中降低了UACR水平,但西格列汀組的eGFR水平持續(xù)略低于安慰劑組[10](表3)。

表3 不同腎功能狀態(tài)患者接受DPP-4i的腎臟安全性結(jié)果匯總

合并蛋白尿患者的心腎安全性2項(xiàng)CVOT評(píng)估了合并不同水平蛋白尿患者接受利格列汀或沙格列汀后的腎臟結(jié)局。前者將UACR>2 200 mg/g的狀態(tài)定義為腎病范圍蛋白尿(NRP),研究中9.3%(n=646)的患者基線時(shí)伴有NRP,為目前糖尿病合并NRP的最大隊(duì)列之一[16]。后者按照正常蛋白尿(UACR<30 mg/g),微量蛋白尿(UACR 30～300 mg/g)和大量蛋白尿(UACR>300 mg/g)進(jìn)行分層[17]。

CARMELINA研究中,無論是否伴有 NRP,利格列汀組的3P-MACE、心血管死亡、全因死亡、全因住院或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)均與安慰劑組類似(交互P均>0.05)。同樣,在腎臟事件方面,利格列汀組和安慰劑組在多項(xiàng)腎臟復(fù)合終點(diǎn)方面也無顯著差異[16]。SAVOR-TIMI 53研究顯示,在基線不同蛋白尿范圍的患者中,沙格列汀組蛋白尿改善的患者比例高于安慰劑組,但兩組患者eGFR下降幅度相似[17]。

由前述CVOT亞組分析可見,除沙格列汀潛在增加因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn),阿格列汀潛在增加CKD 3期及以上患者的3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)外,DPP-4i具有良好的心血管安全性。腎臟“硬終點(diǎn)”評(píng)估結(jié)果顯示,利格列汀和沙格列汀不增加腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn),尤其在利格列汀的CARMELINA研究入組了各種程度腎損傷包括嚴(yán)重腎損傷患者的情況下仍是如此[8]。值得指出的是,利格列汀主要通過肝腸系統(tǒng)清除,是目前唯一一個(gè)在各種腎功能水平的患者,甚至是終末期腎病患者中也無需調(diào)整劑量及腎臟相關(guān)監(jiān)測(cè)的DPP-4i[18];其他DPP-4i主要經(jīng)腎臟排泄,隨腎臟疾病進(jìn)展需調(diào)整藥物劑量或停藥[19]。

DPP-4i用于腎功能不全患者的潛在獲益和機(jī)制

多項(xiàng)CVOT顯示DPP-4i有降低蛋白尿排泄的作用,此獲益可能獨(dú)立于降糖作用之外[20]。炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化在糖尿病腎病發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,一些基礎(chǔ)研究也證實(shí)DPP-4i可參與調(diào)控上述過程以實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用,DPP-4i可通過調(diào)節(jié)GLP-1減少活性氧,并提高超氧化物歧化酶的活性抗炎抗氧化應(yīng)激;通過抑制腎臟中的DPP-4活性、調(diào)控上皮/內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程等機(jī)制阻止腎纖維化;還可改善足細(xì)胞完整性,阻止足細(xì)胞損傷[20-26]。

小結(jié):T2DM常合并CKD,選擇治療藥物時(shí)需考慮藥物的腎臟獲益、代謝和排泄途徑、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等。DPP-4i是T2DM合并CKD患者的治療選擇之一,且部分藥物研究顯示有潛在的腎臟獲益。DPP-4i同類藥物之間的療效相似,但相關(guān)CVOT在入組CKD患者占比、腎功能損傷嚴(yán)重程度及心腎結(jié)局方面存在一定差異。其中,利格列汀具有腎臟排泄率低、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、無需根據(jù)腎功能狀態(tài)進(jìn)行劑量調(diào)整及腎臟相關(guān)監(jiān)測(cè)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),且具長(zhǎng)期心腎安全性。

致謝:感謝Nucleus Global(Shanghai)提供的醫(yī)學(xué)編輯及潤色協(xié)助。