張檑 王士凱

腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤是臨床上罕見的腹部占位病變，盡管2020 年出臺(tái)了《嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療專家共識》，但因其病例少見，相關(guān)報(bào)道不多，臨床上容易誤診誤治，處理不好會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命。通過對近些年關(guān)于腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤文獻(xiàn)檢索，對腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤系統(tǒng)性回顧，對其發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及診治進(jìn)展進(jìn)行歸納，以期為該病的治療和研究提供依據(jù)。

1 定義及流行病學(xué)

腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤起源于副神經(jīng)節(jié)，后者沿顱底部至盆腔中軸兩側(cè)分布，一組分布在頭頸部，另一組原發(fā)于腎上腺髓質(zhì)的稱嗜鉻細(xì)胞瘤，占副神經(jīng)節(jié)瘤的85%～90%[1]，起源于腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤，僅占15%[2]。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤均可釋放大量兒茶酚胺，引起高血壓，損害心、腦、腎等重要靶器官，甚至導(dǎo)致患者死亡。嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率為每年2～8 例/百萬人，高血壓門診中的患病率為0.2%～0.6%，在腎上腺外瘤中約占5%。其中，遺傳性占35%～40%，轉(zhuǎn)移性占10%～17%[3]。各年齡中均可發(fā)病，但多見于青中年，80%為單發(fā)，多發(fā)生在右側(cè)。腎上腺副神經(jīng)節(jié)瘤良性約90%，惡性僅占10%左右[3]。

2 臨床表現(xiàn)

腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)病位置較深，生物特性不同，臨床表現(xiàn)及癥狀多無特異性。副神經(jīng)節(jié)瘤分為嗜鉻性和非嗜鉻性兩類，嗜鉻性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤特征表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓或者持續(xù)性高血壓伴陣發(fā)性加重，嚴(yán)重可引起高血壓危象。頭痛、心悸、多汗是嗜鉻性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的最常見三聯(lián)征，高血壓或體位性低血壓患者合并上述三聯(lián)征診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤的特異度為95%。研究表明，副神經(jīng)節(jié)瘤50%表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓，25%表現(xiàn)為陣發(fā)性加重，25%～40%表現(xiàn)為陣發(fā)性高血，70%并發(fā)體位性低血壓[4-5]。可產(chǎn)生并釋放大量兒茶酚胺，導(dǎo)致兒茶酚胺心肌病的發(fā)生，表現(xiàn)為心律紊亂、Takotsubo 心肌病，部分表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死，甚至?xí)霈F(xiàn)低血壓甚至休克等血流動(dòng)力學(xué)改變。甚至?xí)霈F(xiàn)短暫性左心室心尖球樣綜合征，臨床表現(xiàn)為胸痛、憋氣，造影及彩超提示室壁運(yùn)動(dòng)異常，冠狀動(dòng)脈無明顯異常。非嗜鉻細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤多為良性，通常無癥狀，部分表現(xiàn)為縱隔陰影。

因腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤生長緩慢，倍增時(shí)間通常是4.2 年，資料統(tǒng)計(jì)其腫塊長徑在4～25 cm，后期常因腫塊壓迫相應(yīng)器官導(dǎo)致臨床癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、便秘、腸梗阻等。泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)為高血壓血尿或者蛋白尿，腫瘤壓迫輸尿管可引起腎積水或者慢性腎功能衰竭。神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、昏迷。內(nèi)分泌系統(tǒng)可表現(xiàn)為葡萄糖及脂代謝紊亂。遺傳學(xué)研究表明，不同類型基因突變的腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤患者，惡性程度、轉(zhuǎn)移特性及臨床表現(xiàn)等均有明顯差異。SDH 基因不同亞型突變患者，又稱家族性PGL 遺傳綜合征，可表現(xiàn)為腎細(xì)胞癌和垂體腺瘤等。

3 輔助檢查

腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的檢查主要依靠影像學(xué)、核醫(yī)學(xué)及相應(yīng)的內(nèi)分泌學(xué)檢查[6]，有臨床癥狀的多屬于功能性腫瘤，對于無明顯臨床癥狀者，多由影像學(xué)檢出，缺乏其生物學(xué)特性的關(guān)注。

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 腹膜后腫瘤患者均應(yīng)完善兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物的化驗(yàn)檢查，尤其是合并高血壓者，能夠?qū)δ[塊進(jìn)行定性診斷?；?yàn)檢查主要包括兒茶酚胺類物質(zhì)（CA），如腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺，以及代謝產(chǎn)物，如香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）。有研究表明，功能性副神經(jīng)節(jié)瘤缺少苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶，神經(jīng)內(nèi)分泌的主要產(chǎn)物為去甲腎上腺素[7-8]，其半衰期較兒茶酚胺長，其特異度和敏感度高，能反映副神經(jīng)節(jié)瘤的功能狀態(tài)，是指南共識首先推薦的診斷腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的特異性標(biāo)記物[9]。體位變化及交感神經(jīng)興奮均可影響兒茶酚胺及甲氧基腎上腺素類水平，建議患者檢測前至少休息30 min，保持心態(tài)平靜。24 h尿甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（MNs）檢測應(yīng)注意：尿液酸化后再檢測，pH 為4.0 可防止CA 降解，但pH 低于2.0 則可增加游離CA 水平。應(yīng)激狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)過度、飲用咖啡因及酒精類可導(dǎo)致結(jié)果假陽性，檢測前盡量避免上述情況。測定CA 對腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤有診斷意義，注意事項(xiàng)：空腹、臥位休息30 min 后抽血化驗(yàn)。正常人在平臥及安靜時(shí)血漿去甲腎上腺素濃度500～600 pg/mL，腎上腺素濃度＜100 pg/mL；多數(shù)副神經(jīng)節(jié)瘤患者血漿去甲腎上腺素濃度＞1 500 pg/mL，腎上腺素濃度＞300 pg/mL。CA 及代謝產(chǎn)物對副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷敏感度不同，其中MNs 的敏感度和特異度高于CA 和VMA。因此檢測MNs 可明顯提高副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷敏感度。香草扁桃酸對功能性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷特異度較高，主要在血液及尿液標(biāo)本進(jìn)行檢測。此外其他的指標(biāo)，如嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)元特異度烯醇化酶、腎素、血管緊張素、醛固酮也可對腹膜后副神經(jīng)節(jié)進(jìn)行篩查和評估。

3.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查能對腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤完成定性診斷，對患者預(yù)后及治療方式提供重要的參考價(jià)值。

3.2.1 超聲 常規(guī)彩色多普勒超聲檢查可觀察腫塊的大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)和包膜、血流信號和頻譜，超聲造影檢查可實(shí)時(shí)觀察腫塊增強(qiáng)方式。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的典型超聲影像表現(xiàn)為混合性占位性病變，內(nèi)部回聲不均，腫塊較大時(shí)呈囊實(shí)性，彩色多普勒檢查見包膜上搏動(dòng)樣血流信號，而腫瘤內(nèi)部無明顯血流信號，超聲造影示中期增強(qiáng)，持續(xù)至延遲期。為臨床手術(shù)的入路提供依據(jù)。超聲下穿刺活有利于明確診斷。

3.2.2 CT 及三維重建 腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤主要位于腹膜后脊柱兩側(cè)，呈囊實(shí)性表現(xiàn)，CT 及三維重建推薦為首選檢查。CT 和MRI 對腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的定位診斷準(zhǔn)確率分別為80%～95%和85%～95%，特異度為70%和67%[8]。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤在CT 上表現(xiàn)為圓形或類圓形軟組織影，邊界清晰，可見包膜，瘤體多大于4 cm，腫瘤內(nèi)部常有范圍不等的壞死、出血、鈣化，部分可見液平，瘤體被造影劑增強(qiáng)。CT 三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描后呈中度-明顯強(qiáng)化，以“快進(jìn)慢出”及“漸進(jìn)性延遲強(qiáng)化”多見[9-10]?！皾u進(jìn)性延遲強(qiáng)化”可能與病灶間質(zhì)毛細(xì)血管數(shù)量多有關(guān)；“快進(jìn)慢出”強(qiáng)化可能與病變處富含血管，造影劑進(jìn)入迅速有關(guān)[11]。

3.2.3 MRI 腫塊呈類圓形、類橢圓形及不規(guī)則形，T1WI 等低信號，T2WI 和DWI 實(shí)性成分均呈高信號，周圍有豐富的毛細(xì)血管與纖維，增強(qiáng)呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，靜脈期較動(dòng)脈期增強(qiáng)明顯，病灶內(nèi)部分可見血管留空信號。三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后中度明顯強(qiáng)化及漸進(jìn)性延遲強(qiáng)化，T2WI 顯示明顯高信號的實(shí)性腫塊。

3.2.4 最新分子功能影像學(xué)檢查 放射性131I 標(biāo)記間碘芐胍（131I-MIBG）是第一個(gè)用于診斷分析和治療腎上腺及腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤的一項(xiàng)技術(shù)。目前131I-MIBG 顯像是評估腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤功能定性和解剖定位的重要方法，其敏感度和特異度均很高，131I-MIBG 陽性顯影時(shí)可確定嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷。不能手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤患者，如131I-MIBG 顯影陽性則可進(jìn)行131I-MIBG治療。

3.2.5 基因?qū)W檢測 腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤患者的基因突變率比較高，大約為50%，其中35%～40%為胚系突變。所有疑似腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的患者均應(yīng)行遺傳學(xué)檢測。目前已發(fā)現(xiàn)20 多個(gè)致病基因。SDHB和FH 基因突變提示為轉(zhuǎn)移性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤，DHB 和FH 基因突變提示為轉(zhuǎn)移性，故對所有患者應(yīng)檢測SDHB 基因[12-13]。有SDH 各亞型基因突的患者多發(fā)生頭頸部及交感神經(jīng)性副神經(jīng)節(jié)瘤[14-15]。

4 腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷

腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷應(yīng)包括定性和定位診斷，以及基因診斷。其定性診斷首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，其是兒茶酚胺的中間代謝產(chǎn)物，在副神經(jīng)節(jié)瘤內(nèi)產(chǎn)生，不易降解，濃度穩(wěn)定，已作為副神經(jīng)節(jié)瘤的特異性診斷標(biāo)志物。定位診斷，首選CT 三維成像并加強(qiáng)，明確腫瘤位置，提供腫瘤大體性質(zhì)，決定下一步手術(shù)方式和預(yù)后。此外可行MRI 及加強(qiáng)檢查作為有益的補(bǔ)充。對于孕婦或者對造影劑過敏、兒童，可首先MRI 檢查。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤是遺傳性最高的腫瘤，SDHB 突變的副神經(jīng)節(jié)瘤，無論有無家族史都需要基因檢測[15-16]。如檢測到SDHB 和FH 基因突變，提示為轉(zhuǎn)移性的腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤。

5 治療及循證依據(jù)

盡早盡快完全切除腫瘤是目前最有效的治療手段。因腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤位置深，與周圍血管及重要臟器毗鄰，關(guān)系密切，術(shù)前應(yīng)行超聲、CT、MRI等檢查，明確腫瘤的位置關(guān)系。腹腔鏡手術(shù)目前應(yīng)用廣泛，可縮短手術(shù)時(shí)間、減少創(chuàng)傷，減輕患者痛苦。但對于腫瘤直徑＞6 cm 或者轉(zhuǎn)移性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤，建議開放式手術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是能完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂，降低局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率。對于多發(fā)腫塊或者體積明顯增大的腫塊或者傾向于惡性的，開放式手術(shù)具有優(yōu)勢。有學(xué)者認(rèn)為對于腹腔鏡經(jīng)驗(yàn)豐富的外科術(shù)者，較大也可選擇腹腔鏡手術(shù)。

術(shù)前準(zhǔn)備充分的標(biāo)準(zhǔn)：（1）血壓控制在140/90 mmHg 以下；（2）血容量恢復(fù)正常：四肢溫暖，無明顯低血壓；（3）高代謝紊亂，如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥明顯改善；（4）術(shù)前藥物準(zhǔn)備時(shí)間強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，一般為14～28 d，對于特殊的患者，尤其是合并嚴(yán)重并發(fā)癥的，準(zhǔn)備時(shí)間可適當(dāng)延長。

術(shù)中刺激或麻醉可導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放，可引起高血壓危象。術(shù)后兒茶酚胺急劇減少，可引起外周血管擴(kuò)張，導(dǎo)致低血壓甚至死亡[17-18]。因此，做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備尤其重要。術(shù)前可用α-受體阻滯劑控制血壓，逐漸增加到患者可以耐受的較大劑量，如最大劑量仍無效，可加用鈣通道阻滯劑。常見α-受體阻滯劑有：（1）酚妥拉明。作用迅速，半衰期短，常用于術(shù)中控制血壓。（2）酚芐明。作用時(shí)間長，常用于術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前至少服藥2 周以上。（3）烏拉地爾。在降壓時(shí)對心率無明顯影響。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤高血壓危象時(shí)可選擇靜脈輸液泵入，根據(jù)血壓水平調(diào)整劑量，同時(shí)監(jiān)測臥、立位血壓和心率變化，囑患者起立動(dòng)作要慢，以防摔倒。同時(shí)給予高鈉飲食、增加液體攝入，補(bǔ)充血容量，防止低血壓發(fā)生。

轉(zhuǎn)移性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的治療仍有較大的難度，131I-MIBG 對轉(zhuǎn)移性腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤治療有效，適應(yīng)證為131I-MIBG 核素顯像陽性、無法手術(shù)的患者。高劑量可提供高水平的放射性，治療效果好，心血管事件的發(fā)生率明顯低[19-20]。治療劑量：國內(nèi)常用200 mCi/次，2～3 次/年，累計(jì)治療劑量800～1 000 mCi。常見不良反應(yīng)是骨髓抑制，注意定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。2019 年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已將131I-MIBG 治療轉(zhuǎn)移性PPGL 列入臨床腫瘤指南?；煼桨钢饕荂VD 方案：替莫唑胺和沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用，對于已轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較好療效，2年生存率高。其他的治療方法：細(xì)胞程序性死亡蛋白受體1 抗體，目前的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

6 預(yù)后和隨訪

病理學(xué)及免疫組化檢查是腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的確診最有效的依據(jù)。但根據(jù)組織學(xué)區(qū)別良惡性較為困難，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是唯一確診惡性的標(biāo)準(zhǔn)[21-22]。術(shù)后大多數(shù)患者的高血壓可被治愈。SDHB 基因突變的PGL 患者惡變風(fēng)險(xiǎn)更高且提示預(yù)后不良[23-24]。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤涉及多學(xué)科，診斷及治療困難，應(yīng)多學(xué)科共同診治，商量治療對策，并實(shí)行個(gè)體化管理。每年定期隨診及復(fù)查，至少1 次/年。兒童、青少年、合并基因突變及已經(jīng)發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)移患者隨訪周期應(yīng)短：每3～6 個(gè)月隨訪1 次。隨診的重點(diǎn)包括臨床表現(xiàn)、血壓及影像學(xué)檢查，評估腫瘤有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或發(fā)生其他遺傳性綜合征，對其直系親屬檢測基因和定期檢查[25]。若發(fā)現(xiàn)早期腹膜后無癥狀腫瘤，則盡快行手術(shù)治療。