孫惠昕，賈海晗，王婉瑩，張茂祥，宋冰冰

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤防治研究所，黑龍江 哈爾濱 150081；2.黑龍江省癌癥中心，黑龍江 哈爾濱 150081；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

胰腺癌（pancreatic cancer）惡性程度很高，死亡率非常接近其發(fā)病率[1]。胰腺癌在晚期和不可治愈階段之前沒有具體可觀察到的癥狀，因此會隱匿地發(fā)展[2]。由于診斷較晚，胰腺癌患者的5 年生存率是所有癌癥中最低的。目前，胰腺癌死亡人數(shù)正在逐年增加，預(yù)計到2030 年，胰腺癌將成為美國癌癥相關(guān)死亡的第2 大原因[3，4]。同樣，據(jù)報道[4]，歐洲人群的胰腺癌死亡率也有所上升。我國胰腺癌的發(fā)病率和死亡率從2000-2011 年穩(wěn)步上升[5]。與大多數(shù)惡性腫瘤相似，胰腺癌是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果[6]。雖然關(guān)于胰腺癌的病因?qū)W研究已經(jīng)達成共識，但不同研究中確定的胰腺癌流行病學(xué)病因各不相同，這些因素對胰腺癌的影響仍存在爭議[7]。目前，吸煙已被確定為全球范圍內(nèi)胰腺癌最常見的危險因素。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病和慢性胰腺炎也與胰腺癌有關(guān)[8]。由于胰腺癌發(fā)生的多因素性質(zhì)，風險因素之間可能存在相互作用。本文就目前胰腺癌的流行現(xiàn)狀以及危險因素的進展作一綜述，旨在為胰腺癌的一級預(yù)防提供依據(jù)。

1 胰腺癌的流行狀況

據(jù)GLOBCAN 2018 數(shù)據(jù)庫顯示[9]，2018 年胰腺癌發(fā)病順位排在所有癌癥的第12 位，死亡排第7 位；胰腺癌發(fā)病世標率最高的是歐洲西部，為8.3/10 萬，發(fā)病世標率最低的為中南亞，為1.1/10 萬，世界發(fā)病世標率平均水平為4.8/10 萬。從性別來看，男性胰腺癌發(fā)病世標率最高的是歐洲中東部，為9.9/10 萬，最低的為中南亞，為1.1/10 萬；女性胰腺癌發(fā)病世標率最高的是歐洲西部，最低的為中南亞。從發(fā)病年齡看，男女發(fā)病率隨年齡增長而增加，70 歲以上的發(fā)病率最高，可見胰腺癌在老年人群發(fā)病率較高，幾乎90%的病例是在55 歲以后診斷的[10]。雖然無法完全解釋世界不同地區(qū)胰腺癌發(fā)病率的差異，但胰腺癌發(fā)病率的主要差異應(yīng)歸因于暴露于生活方式或環(huán)境相關(guān)的已知或疑似風險因素。男性胰腺癌發(fā)病率較高的原因仍不明確，可能是女性不太容易患胰腺惡性腫瘤，或與較少接觸導(dǎo)致其發(fā)生的環(huán)境危險因素有關(guān)[11]。胰腺癌在一些國家間生存率差異不同，英格蘭和威爾士的男女5 年生存率不到3%，丹麥和瑞典為3.8%，意大利為1.2%[12]。歐洲關(guān)懷組織工作組分析了22 個歐洲國家1990-1994 年診斷出的癌癥患者的生存率，結(jié)果顯示男性在愛沙尼亞5 年生存率最高（7.0%），女性在捷克共和國的5 年生存率最高（7.5%），而馬耳他男性的5 年生存率最低（0），斯洛文尼亞女性的5 年生存率最低（1.3%）[13]。

2 危險因素

2.1 年齡 胰腺癌在老年人群中最為常見?；颊咴?0歲前確診極為罕見，新確診患者90%年齡在55 歲以上，大部分在70～80 歲。發(fā)病高峰的年齡因國家而異。在美國，患者在70 歲出現(xiàn)發(fā)病高峰期，而印度胰腺癌患者在60 歲出現(xiàn)發(fā)病率峰期[14]。Bo X 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌在老年人中更常見，并且與老年相關(guān)的風險明顯更高。Ilic M 等[16]回顧性分析了207 例胰腺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)年齡是胰腺癌發(fā)病的獨立危險因素，且與年輕組相比，老年組患胰腺癌的相對風險增加了約1.78 倍，據(jù)預(yù)測隨著人口老齡化的繼續(xù)加快，胰腺癌的發(fā)病率將繼續(xù)上升。

2.2 家族史 研究表明[17]，有胰腺癌家族風險因素的人群患病的風險比沒有胰腺癌家族史的人群高9倍，如果有3 個或更多一級親屬被診斷為胰腺癌，這一風險將增加到32 倍。另有研究顯示[18]，有胰腺癌家族史的人群（至少有1 個一級親屬為胰腺癌患者）與沒有家族史的人群相比，患胰腺癌的風險增加80%（RR=1.8，95%CI：1.48～2.12）。Hassan MM 等[19]研究也表明，胰腺癌家族史（OR：2.20，95%CI：1.16～4.19）和黑色素瘤（OR：1.74，95%CI：1.03～2.95）是胰腺癌的危險因素。

2.3 糖尿病 糖尿病可能是胰腺癌的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，28%的患者在患癌前已被診斷為糖尿病，其中胰腺癌患者的比例最高（57.1%），表明糖尿病可能是胰腺癌的危險因素之一，建議對糖尿病患者進行常規(guī)篩查，以早期診斷胰腺癌。然而，Liao KF等[20]研究發(fā)現(xiàn)，病程小于2 年的糖尿病與胰腺癌相關(guān)，可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)有關(guān)。Menini S 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病人群患胰腺癌的風險是沒有患1型糖尿病人群的2 倍（RR=2.00，95%CI：1.37～3.01）。You JH 等[22]研究表明，2型糖尿病人群患胰腺癌的風險增加幅度相似（OR=1.82，95%CI：1.66～1.89）。然而，雖然糖尿病可能是胰腺癌的危險因素，但胰腺癌也可以表現(xiàn)為糖尿病的新發(fā)癥狀[23]，因此需引起臨床重視。

2.4 吸煙和飲酒 吸煙是胰腺癌最重要的可改變的危險因素。Zhang C 等[24]研究結(jié)合了來自12 個病例對照研究的數(shù)據(jù)，其中有6507 個癌癥病例和12890個對照，結(jié)果表明劑量反應(yīng)顯著增加了吸煙者患胰腺癌的風險。Lugo A 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，當前吸煙者患胰腺癌的風險增加了74%（OR=1.74，95%CI：1.61～1.87），曾經(jīng)吸煙者的風險增加了20%（OR=1.20，95%CI：1.11～1.29），且患者戒煙后，其患胰腺癌風險至少會持續(xù)10 年。而Zhang Y 等[26]研究表明，患者戒煙后，其患胰腺癌風險可能需要更長時間才能回到基線水平。Maisonneuve P 等[27]的胰腺癌隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著吸煙持續(xù)時間的延長（＞50年，OR=2.13，95%CI：1.25～3.62）和吸煙數(shù)量的增加（每天吸煙超過30 支，OR=1.75，95%CI：1.27～2.42）均會增加胰腺癌患病風險。此外，酒精被證明能促進胰腺癌M2 巨噬細胞數(shù)量的增加，并輕微增強纖維化[28]，其原因為M2 巨噬細胞可以通過抑制免疫機制和阻止T 細胞募集到腫瘤中來促進胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展[29]。

2.5 肥胖 肥胖與胰腺癌風險增加有關(guān)。Dawson DW等[30]建立胰腺癌小鼠模型，通過選擇性地使用胰腺特異性Cre 驅(qū)動因子過度表達組成性活性的KrasG12D，導(dǎo)致了PanIN 的形成，只有10%的胰腺導(dǎo)管發(fā)生了PanIN-1a 損傷；然而，當這些老鼠被喂以高脂肪高熱量的食物而變得肥胖時，45%的導(dǎo)管細胞產(chǎn)生了PanINs，表明肥胖加速了胰腺癌的進展。肥胖的一個標志是脂肪組織炎癥，它可以通過分泌促炎細胞因子來促進癌癥的生長。脂肪組織中許多細胞可以釋放多種促炎細胞因子，例如腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子β、白細胞介素-6 和瘦素，這些因子可以反過來刺激癌細胞增殖[31]。Hertzer KM等[32]研究表明，喂食高脂肪、高熱量飲食的KrasG12D 胰腺癌小鼠模型在胰周脂肪組織中表現(xiàn)出強烈的炎癥，促炎細胞因子升高，表明肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥在胰腺癌發(fā)展中起重要作用。Xu M 等[33]研究表明，慢性炎癥、胰島素抵抗和腸道菌群的改變都與肥胖的致癌作用有關(guān)，但其中機制仍需臨床進一步探索。

2.6 慢性胰腺炎 張潔[34]研究表明，慢性胰腺炎可明顯加速表達K-RasG12V 致癌基因小鼠的胰腺癌發(fā)展，而阻斷Notch 信號通路可以通過減輕慢性胰腺炎，抑制PanINs 上皮細胞的增殖活性并誘導(dǎo)其凋亡進而延緩慢性胰腺炎誘導(dǎo)胰腺癌的進程。Kirkeg?rd J 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者胰腺癌的相對風險為2.3～18.5。此外，Raimondi S 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風險是非慢性胰腺炎患者的20倍。此外，慢性胰腺炎患者的染色體不穩(wěn)定也有會導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。因此，慢性胰腺炎患者應(yīng)被視為胰腺癌的高危人群，并及早進行預(yù)防干預(yù)和早期檢測計劃。

3 胰腺癌的早期篩查

大多數(shù)胰腺癌患者確診時即為晚期，其原因很多，包括與疾病相關(guān)的非特異性癥狀和容易被腫瘤侵犯的主要血管緊密鄰近有關(guān)[37]。這些因素意味著80%～85%的腫瘤在發(fā)現(xiàn)時已無法切除。目前，手術(shù)切除是胰腺癌唯一可能的治療方法。由于胰腺癌的發(fā)病風險較低，因此不建議對普通居民進行基于人群的篩查[38]。國際胰腺癌篩查協(xié)會建議，符合家族性胰腺癌定義的個體是篩查的潛在目標。對于何時開始篩查這些高風險人群存在分歧，超過一半的共識認為篩查應(yīng)在50 歲開始[39]。此外，一些潛在的生物標志物也是胰腺癌研究的重點領(lǐng)域。血清癌癥抗原19-9（CA19-9）是美國食品和藥物管理局批準用于胰腺癌常規(guī)管理的唯一標記物[40]。CA19-9 的低陽性預(yù)測值意味著它在無癥狀患者的大規(guī)模篩查中不起作用，僅適用于監(jiān)測治療反應(yīng)和作為疾病復(fù)發(fā)的標志物[41]。DaVee T 等[42]通過對腫瘤組織代謝物的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，早期胰腺癌中特定代謝副產(chǎn)物的水平增加。然而，從腫瘤組織和血漿樣本中鑒定的水平之間存在不一致，這表明如果要開發(fā)基于血液的生物標志物，仍需要進一步研究。Capello M 等[43]通過對基于血漿的代謝物組分析表明，在CA19-9 中加入TIMP1 和LRG1 免疫分析可顯著提高早期胰腺癌的檢出率。

4 總結(jié)

胰腺癌的發(fā)病率雖然較低，但是一旦發(fā)病就會增加社會經(jīng)濟負擔，而且致死率較高。目前對胰腺癌的治療方法仍有限，因此一級預(yù)防至關(guān)重要。臨床可戒煙戒酒、低脂肪低蛋白、高維生素飲食習慣、減少環(huán)境的致病因素，倡導(dǎo)健康的生活方式，防止胰腺癌的發(fā)生，逐步提升人群癌癥防治意識以及健康素養(yǎng)。