孫倩倩，郭惠琴

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胸部外科，北京 100038

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌類型的15%，是男性惡性腫瘤死亡的首要原因，也是全球女性惡性腫瘤死亡的第二大原因[1-2]。由于腫瘤生長速度較快且缺乏特異性的臨床癥狀，SCLC患者的預(yù)后極差，5年總生存率不足5%，沒有接受任何積極治療患者的平均總生存期僅為2～4個(gè)月[3-4]。依據(jù)SCLC進(jìn)展情況可分為局限期 SCLC（limited stage-small cell lung cancer，LSSCLC）和廣泛期 SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC），其中ES-SCLC約占新診斷病例的65%[5]。目前研究認(rèn)為，若采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合胸腔放療及預(yù)防性顱腦放療，LS-SCLC患者的總生存率為20%～25%[6]。但對于ES-SCLC，雖然聯(lián)合化療可以延長患者的生存期并改善生活質(zhì)量，但對化療耐受的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)是不可避免的，只有不到10%的ES-SCLC患者在確診2年后仍生存[6]。近年來，SCLC的免疫治療和分子靶向治療被廣泛研究并應(yīng)用于臨床，本文就SCLC免疫治療和靶向治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫治療

免疫系統(tǒng)可以識別并摧毀可能惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的異常細(xì)胞，但部分腫瘤細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化從而具有逃避免疫細(xì)胞攻擊的能力。臨床通過對腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)作用的探索，研發(fā)了多種免疫療法[7]。

1.1 伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合化療

伊匹單抗是一種抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）單克隆抗體，是第1個(gè)與化療聯(lián)合用于未經(jīng)治療的ES-SCLC且被評估的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。于2011年3、7月分別被美國食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品評價(jià)局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA）批準(zhǔn)單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，同時(shí)也被積極開發(fā)用于治療其他類型的腫瘤，如肺癌、前列腺癌和間皮瘤[8]。2013年進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期多中心研究的Ⅱ期部分結(jié)果顯示：伊匹單抗[與納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合使用]至少聯(lián)合一種鉑類化療藥物的方案，可使LS-SCLC或ES-SCLC患者有所獲益。盡管有令人鼓舞的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，但與卡鉑/依托泊苷單藥相比，在依托泊苷中加入伊匹單抗未能改善患者的總生存期（overall survival，OS）[9]。這可能是因?yàn)橐疗慰故轻槍TLA4的單克隆抗體，可使外周T細(xì)胞激活，但不激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞。鑒于這種作用機(jī)制，Reck等[10]推測，ES-SCLC患者中使用伊匹單抗聯(lián)合化療治療的價(jià)值可能有限。目前多項(xiàng)伊匹單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療SCLC的臨床研究正在進(jìn)行中，期待更多的研究成果出現(xiàn)。

1.2 阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療

阿特珠單抗是一種人源化單克隆抗程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）抗體，可阻斷 PD-L1、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）和PD-L1-B7-1信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫功能[11-13]。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，阿特珠單抗對復(fù)發(fā)或難治性SCLC患者的持久反應(yīng)性良好[14]。目前，Ⅲ期IMpower133研究[15-16]為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ES-SCLC一線治療中的作用提供了最有說服力的證據(jù)，該研究將403例未經(jīng)治療的ES-SCLC患者隨機(jī)分為依托泊苷+阿特珠單抗（每3周1200 mg）組（n=201）和安慰劑組（n=202），均治療4個(gè)周期，然后給予阿特珠單抗維持治療或安慰劑直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，主要觀察終點(diǎn)為OS和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。該研究結(jié)果顯示，在鉑類/依托泊苷的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿特珠單抗，可使絕對中位OS獲益2個(gè)月，且1年后的絕對生存率提高14%。IMpower133試驗(yàn)[17]是自20世紀(jì)90年代引入鉑類化療藥物以來第1個(gè)證明ES-SCLC經(jīng)一線治療OS有明顯改善的研究。因此，該研究結(jié)果已被納入2022年第2版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）SCLC指南，該指南推薦阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷作為ES-SCLC初治或輔助治療的首選方案。

一項(xiàng)多中心回顧性分析結(jié)果顯示，阿特珠單抗在美國迅速普及、廣泛使用，其中近一半的患者可以進(jìn)行IMpower133試驗(yàn)[如美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≥2分][18]，但進(jìn)一步的現(xiàn)實(shí)生活數(shù)據(jù)仍需繼續(xù)等待[19]。SPACE試驗(yàn)（NCT04221529）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究，評估阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷治療未經(jīng)治療的ES-SCLC且PS評分為2分患者的有效性，其結(jié)果也有所期待。

由此可見，阿特珠單抗與化療聯(lián)合治療SCLC的耐受性較好。重要的是，在化療中加入阿特珠單抗可以改善患者的OS，且不會(huì)對患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）產(chǎn)生不利影響[20-21]。

1.3 納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗

納武利尤單抗是一種針對PD-1的人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合。在SCLC患者中，納武利尤單抗最初在CheckMate-032試驗(yàn)[22-23]中進(jìn)行測試，符合條件的患者年齡均≥18歲且為LS-SCLC或ES-SCLC，并在此之前至少接受過一次含鉑方案治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，給予納武利尤單抗單藥治療或不同劑量納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療，主要終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate，ORR），并對109例接受納武利尤單抗治療的患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療患者的ORR為11.9%（95%CI：6.5%～19.5%）；緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為3.0～42.1個(gè)月，中位17.9個(gè)月；12個(gè)月的總生存率為 28.3%（95%CI：20.0%～37.2%）。該研究結(jié)果與三線化療的結(jié)果相似，并最終使美國FDA授予加速批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥療法（固定劑量240 mg，每3周1次）用于既往接受一線鉑類化療和至少一種其他治療的轉(zhuǎn)移性SCLC患者[24-25]。CheckMate-032的研究結(jié)果表明，雖然納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療患者的ORR高于納武利尤單抗單藥治療患者，但二者的OS相似，長期隨訪的OS均良好，但兩藥聯(lián)合治療與納武利尤單抗單藥治療相比不良反應(yīng)更常見[11]。

1.4 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

帕博利珠單抗是一種與PD-1受體結(jié)合并阻斷其通路的治療性抗體。在Ⅰb期研究KEYNOTE-028（NCT02054806）和Ⅱ期研究 KEYNOTE-158（NCT02628067）中，帕博利珠單抗已顯示出對既往治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCLC患者的臨床益處[26]。通過對KEYNOTE-028和KEYNOTE-158中既往接受過二線及以上治療的83例SCLC患者匯總分析發(fā)現(xiàn)，隨訪0.5～48.7個(gè)月，中位隨訪7.7個(gè)月，結(jié)果ORR為19.3%；2例患者完全緩解（其中1例為PD-L1陽性），14例患者部分緩解（其中13例為PD-L1陽性），但緩解的中位持續(xù)時(shí)間沒有達(dá)到；其中61.4%的患者經(jīng)歷了任何級別的治療相關(guān)不良反應(yīng)[26]?；贙EYNOTE-028和KEYNOTE-158研究的結(jié)果，帕博利珠單抗在2019年6月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者，以及之前至少接受過一種其他療法的患者[27]。由此可見，帕博利珠單抗在既往接受過二線及以上的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，且與PD-L1的表達(dá)情況無關(guān)，且帕博利珠單抗的耐受性良好。帕博利珠單抗單藥治療在重度預(yù)處理的三線治療中提供了一種選擇，其耐受性比化療好[26]。

1.5 帕博利珠單抗聯(lián)合化療

帕博利珠單抗單藥治療已經(jīng)在SCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期KEYNOTE-604研究[28]比較了帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑與安慰劑聯(lián)合依托泊苷+順鉑對既往未經(jīng)治療的ES-SCLC患者的治療效果，帕博利珠單抗200 mg，每3周1次，最多35個(gè)周期，依托泊苷+順鉑4個(gè)周期，主要觀察終點(diǎn)為PFS和意向治療人群的OS，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑治療患者的12個(gè)月無進(jìn)展生存率為13.6%，高于安慰劑聯(lián)合依托泊苷+順鉑治療患者的3.1%；帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑治療患者的24個(gè)月總生存率為22.5%，高于安慰劑聯(lián)合依托泊苷+順鉑治療患者的11.2%；與安慰劑聯(lián)合依托泊苷+順鉑一線治療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑可明顯改善ES-SCLC患者的PFS。表明在依托泊苷+順鉑標(biāo)準(zhǔn)一線治療中加入帕博利珠單抗可以明顯改善ES-SCLC患者的PFS，并與部分患者的持久反應(yīng)有關(guān)。

2 靶向治療

臨床前期研究已經(jīng)為SCLC的新型治療方法明確了多個(gè)分子靶點(diǎn)[29]。盡管經(jīng)歷多種挫折，許多分子靶向治療的方法目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

2.1 特司林-洛伐妥珠單抗（Rovalpituzumab tesirine，Rova-T）

Rova-T是一種δ樣蛋白3（Delta-like 3，DLL3）抑制劑。DLL3是Notch受體配體家族的非典型成員，是Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的抑制性配體，在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。目前大部分研究認(rèn)為，Notch信號通路是SCLC中腫瘤抑制因子和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的主要調(diào)節(jié)因子，Notch過表達(dá)可使細(xì)胞周期停滯于G1期，Notch信號激活可對SCLC發(fā)揮腫瘤抑制作用，同時(shí)會(huì)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的增殖[30-32]。DLL3是一種高選擇性的細(xì)胞表面蛋白，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制其凋亡[33]，它在神經(jīng)內(nèi)分泌來源的腫瘤中高表達(dá)，在超過80%的SCLC中高表達(dá)[34-35]。

Rova-T以SCLC細(xì)胞上表達(dá)的DLL3為靶點(diǎn)，并通過其可以內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞毒性載荷作用誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在61例復(fù)發(fā)SCLC患者中進(jìn)行的Rova-T試驗(yàn)中，24.59%（15/61）的患者獲得了完全緩解或部分緩解，72.13%（44/61）的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。DLL3在50%以上的患者中高表達(dá)，其臨床獲益率為98%，中位OS為8個(gè)月[36]。但Rova-T與拓?fù)涮婵刀€治療在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的初步結(jié)果表明，Rova-T并不優(yōu)于拓?fù)涮婵担虼耍?dú)立數(shù)據(jù)安全委員會(huì)建議中止試驗(yàn)[37]。Rova-T最早通過一項(xiàng)Ⅰ期研究率先在SCLC的三線治療中取得令人鼓舞的效果，但后續(xù)的Ⅱ期臨床研究卻未能重復(fù)前期的研究數(shù)據(jù)[38]。實(shí)際上，2019年公布的Ⅲ期MERU研究的中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Rova-T一線維持治療并沒有改善晚期SCLC患者的OS，Rova-T的開發(fā)項(xiàng)目也同時(shí)正式終止。

2.2 Pracinostat

Pracinostat是一種組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑，編碼乙酰轉(zhuǎn)移酶的CREBBP基因，是SCLC中最經(jīng)常發(fā)生突變的基因之一。CREBBP基因失活可使表達(dá)緊密連接和細(xì)胞黏附的基因表達(dá)下調(diào)，如CDH1，也會(huì)促使部分上皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程；但部分EMT的激活會(huì)使CDH1的表達(dá)下調(diào)[39]，使CDH1與其他黏附基因表現(xiàn)出組蛋白乙酰化的減少。HDAC抑制劑——Pracinostat可增加組蛋白的乙?；⒒謴?fù)CDH1的表達(dá)。CDH1屬于抑癌基因，易在胃癌、乳腺癌、膀胱癌和其他腫瘤中發(fā)生突變[40-42]。雖然CDH1本身不是SCLC失活突變的靶點(diǎn)，但CDH1表達(dá)缺失已經(jīng)與SCLC化療抵抗[43]和小鼠晚期SCLC[44]有關(guān)?？傊?，CREBBP基因在SCLC中是一種強(qiáng)大的腫瘤抑制因子，其失活會(huì)增強(qiáng)SCLC對靶向治療的反應(yīng)[45]。

一項(xiàng)研究將5種泛HDAC抑制劑反應(yīng)譜與實(shí)體瘤細(xì)胞系（n=659）的轉(zhuǎn)錄組相關(guān)聯(lián)，進(jìn)行綜合藥物轉(zhuǎn)錄組分析，以系統(tǒng)地確定與HDAC抑制劑敏感性和耐藥性相關(guān)的、可概括的基因特征；然后將所建立的特征用于識別對HDAC抑制劑有潛在敏感性或抗性的腫瘤亞型，以及增強(qiáng)HDAC抑制劑療效的藥物；最后通過多個(gè)獨(dú)立的藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)集和實(shí)驗(yàn)來評估所建立的HDAC抑制劑特征的再現(xiàn)性[46]。該研究最終成功地劃定了用于預(yù)測所有5種HDAC抑制劑的敏感性（包含46個(gè)基因）和抗性（包含53個(gè)基因）可歸納的基因簽名，其再現(xiàn)性被多個(gè)外部來源和獨(dú)立的內(nèi)部試驗(yàn)所證實(shí)；該研究利用這些基因特征最終確定，攜帶異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2突變的低級別膠質(zhì)瘤和非Yes相關(guān)蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）驅(qū)動(dòng)的SCLC患者特別受益于HDAC抑制劑單藥治療；這項(xiàng)研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，非YAP1驅(qū)動(dòng)的SCLC亞型對HDAC抑制劑單藥治療很脆弱。也有研究證明了HDAC抑制劑對SCLC的有效抑制作用[47-49]，在臨床前模型中通過聯(lián)合化療可以進(jìn)一步加強(qiáng)這種作用[50-51]。通常情況下，SCLC主要分為4個(gè)分子亞型，即神經(jīng)母細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)移因子1（achaete-scute complex homologue 1，ASCL1）、神經(jīng)源性分化因子1（neurogenic differentiation factor 1，NEUROD1）、YAP1 和 POU2F3[52]。但在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，YAP1是唯一與HDAC抑制劑敏感（負(fù)相關(guān)）和耐藥（正相關(guān)）高度相關(guān)的SCLC亞型[46]，這表明HDAC抑制劑單藥治療優(yōu)先抑制非YAP1特征的SCLC亞型，重新連接的YAP激活并廣泛參與了各種治療的抗性[53-54]，可能介導(dǎo)了SCLC或其他實(shí)體瘤對HDAC抑制劑的抗性。

2.3 Pracinostat聯(lián)合達(dá)沙替尼（Dasatinib）

研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼聯(lián)合HDAC抑制劑可能是某些實(shí)體瘤的理想靶向治療方案[46]。首先，HDAC抑制劑耐藥特征中的基因高表達(dá)多與達(dá)沙替尼的敏感性有關(guān)；其次，YAP1的表達(dá)與HDAC抑制劑耐藥特征呈正相關(guān)，并預(yù)測對HDAC抑制劑的耐藥性及對達(dá)沙替尼的敏感性；最后，達(dá)沙替尼與HDAC抑制劑在抑制SCLC細(xì)胞方面有協(xié)同作用。既往研究表明，靶向HDAC可以極大地提高達(dá)沙替尼對胰腺癌的療效[55]。達(dá)沙替尼聯(lián)合HDAC抑制劑是一種對實(shí)體腫瘤有潛在價(jià)值的聯(lián)合治療方案，特別是對于SCLC，其特點(diǎn)是在不同腫瘤類型中HDAC抑制劑的敏感性最高。

2.4 曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯(lián)合香菇多糖（Lentinan）

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是ErbB 家族的成員，在促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)化和腫瘤細(xì)胞生長方面發(fā)揮著重要作用[56]。曲妥珠單抗已成功用于HER2過表達(dá)乳腺癌患者[57]。香菇多糖是一種從香菇中提取的多糖，香菇多糖注射液在亞洲部分國家是臨床批準(zhǔn)用于治療肺癌的藥物[58]。香菇多糖主要由β-葡聚糖組成，具有抗腫瘤、抗炎等作用[59]。1985年，日本批準(zhǔn)香菇多糖作為胃癌治療的輔助藥物。臨床研究顯示，香菇多糖是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，在腫瘤治療中有確切的療效[60-61]。一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，香菇多糖與曲妥珠單抗聯(lián)合治療能顯著抑制裸鼠中的BT474異種移植瘤的生長[62]?？紤]到HER2在18%～33%的非小細(xì)胞肺癌、17%～42%的腺癌和2%～40%的大細(xì)胞癌中過表達(dá)[63]，當(dāng)香菇多糖與抗體和細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合用于治療HER2陽性肺癌患者時(shí)，可能會(huì)有協(xié)同作用。盡管香菇多糖的不良反應(yīng)很少，但部分臨床病例報(bào)道了低血壓等不良反應(yīng)[58]。在護(hù)理期間需要對該藥物進(jìn)行更多的觀察，從而及時(shí)避免嚴(yán)重后果。

2.5 盧比克替定（Lurbinectedin）

盧比克替定是一種致癌性轉(zhuǎn)錄抑制劑，用于治療各種實(shí)體腫瘤，包括SCLC[64]。該藥物可與各種核苷酸三段式的中心鳥嘌呤共價(jià)結(jié)合形成加合物，能夠誘發(fā)雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[65]，也可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）并刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)[66]，與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage，TAM）的顯著減少有關(guān)，因此也可能直接影響腫瘤微環(huán)境[67]。盧比克替定于2020年6月15日被美國首次批準(zhǔn)用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療中或之后疾病進(jìn)展的成年轉(zhuǎn)移性SCLC患者[68]。

在一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)的擴(kuò)展隊(duì)列中，27例既往接受過≤1次化療的SCLC患者接受了盧比克替定2 mg/m2+多柔比星40 mg/m2的治療，多柔比星在10個(gè)周期后停藥，患者繼續(xù)單獨(dú)使用盧比克替定。結(jié)果顯示，ORR為37%，其中4%的患者達(dá)到完全緩解；無化療間隔＞90天的患者（化療敏感型）總緩解率為50%，6%的患者獲得完全緩解；總體中位PFS為3.4個(gè)月，在無化療間隔30～90天的患者中為1.9個(gè)月，而無化療間隔＞90天的患者為5.7個(gè)月[69]。

在一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的Ⅱ期籃子試驗(yàn)，從醫(yī)院招募了105例患者，給予盧比克替定3.2 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）評估總體反應(yīng)（完全緩解或部分緩解），結(jié)果顯示，最終37例患者出現(xiàn)了總體反應(yīng)，中位隨訪時(shí)間為17.1個(gè)月，未發(fā)生治療相關(guān)死亡[70]。因此，盧比克替定作為SCLC的二線治療在總體反應(yīng)方面是積極的，表明盧比克替定可能是那些沒有選擇，尤其是復(fù)發(fā)SCLC患者的潛在新療法。

ATLANTIS試驗(yàn)[71]是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心的Ⅲ期研究，共納入150例經(jīng)一線鉑類化療后進(jìn)展的SCLC患者，采用環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿或拓?fù)涮婵抵委?，結(jié)果顯示，患者的OS為18個(gè)月。這項(xiàng)研究的結(jié)果將有助于確定盧比克替定或多柔比星在SCLC中的作用，并有可能重新定義這種難治腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。

2.6 奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺

通過抑制多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]靶向DNA損傷修復(fù)已成為SCLC的一種潛在治療策略[72]。奧拉帕利是一種PARP抑制劑，可通過腫瘤DNA修復(fù)途徑缺陷優(yōu)先殺死腫瘤細(xì)胞，其靶點(diǎn)為乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2、PARP、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ataxia-telangiectasia mutated，ATM）或細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2（cell cycle checkpoint kinase 2，CHEK2）。替莫唑胺是一種單功能的SN-1烷化劑，在生理pH值下可轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物替莫唑胺代謝物，降解為甲基重氮陽離子，后者再將甲基轉(zhuǎn)移到DNA，抑制DNA復(fù)制啟動(dòng)，從而誘使細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤活性。

一項(xiàng)對既往治療過的SCLC患者給予奧拉帕利和替莫唑胺治療的Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合試驗(yàn)，確立了推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）：第1～7天，給予奧拉帕利200 mg+替莫唑胺75 mg/m2口服，每天2次，21天為1個(gè)周期；在整個(gè)研究范圍內(nèi)，48例復(fù)發(fā)SCLC患者的ORR為41.7%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS為8.5個(gè)月[73]。表明在SCLC中，奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺是一種有希望的新治療策略。

3 小結(jié)與展望

SCLC作為一種難治性腫瘤，治療進(jìn)展相當(dāng)緩慢，經(jīng)過不斷探索，免疫治療和靶向治療為SCLC帶來了新希望。使用針對CTLA4和PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療可能會(huì)改變SCLC的治療模式。納武利尤單抗±伊匹單抗已經(jīng)在復(fù)發(fā)性SCLC中顯示出了令人信服的結(jié)果，并有可能延長這一患者群體的生存期。阿特珠單抗聯(lián)合化療也已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的治療效果。帕博利珠單抗對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCLC患者具有良好的抗腫瘤活性和持久的臨床獲益，但并沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號來支持帕博利珠單抗單藥療法用于SCLC患者的三線或后期治療。帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑沒有出現(xiàn)意外的毒性，支持帕博利珠單抗對ES-SCLC的益處。由此可見，免疫治療是一種很有前途的策略，但鑒于多數(shù)SCLC患者對單純使用檢查點(diǎn)抑制劑的效果不佳，將免疫療法與靶向藥物相結(jié)合便成為一種新興的治療策略。

Notch通路被認(rèn)為是SCLC發(fā)生發(fā)展、腫瘤異質(zhì)性和對系統(tǒng)性治療抵抗的一個(gè)關(guān)鍵因素。DLL3的確定促使第1個(gè)被證實(shí)對SCLC有效的靶向藥物的開發(fā)。盡管試驗(yàn)表明部分SCLC患者的癥狀得到了緩解，但確定適合Rova-T的最佳患者選擇仍有待證實(shí)，在不同的臨床環(huán)境中（無論是單藥還是聯(lián)合治療）測試Rova-T的隨機(jī)試驗(yàn)都迫切需要進(jìn)一步的結(jié)果。

CREBBP基因作為一種強(qiáng)大的腫瘤抑制因子，將在SCLC的治療中發(fā)揮重要作用。盡管SCLC通常具有最高的HDAC抑制劑敏感性，但也存在異質(zhì)性，因?yàn)樵赟CLC的4種分子亞型中，YAP驅(qū)動(dòng)的SCLC與HDAC抑制劑治療的耐藥性有關(guān)。鑒于達(dá)沙替尼治療可以優(yōu)先抑制YAP激活的SCLC，達(dá)沙替尼聯(lián)合HDAC抑制劑可能代表一種與4種分子亞型無關(guān)的有效治療方法。即使香菇多糖在體外對腫瘤細(xì)胞顯示出了細(xì)胞毒性，但其功能主要是作為一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，其在治療過程中總是被當(dāng)作抗腫瘤治療的輔助療法。未來非特異性與特異性免疫療法的結(jié)合、使用不同的免疫療法均是值得探索的。