鄧 郁，李子俊

廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）協(xié)和高級(jí)醫(yī)療中心 全科醫(yī)學(xué)科（廣州 510055）

人體胃腸道內(nèi)存在著一個(gè)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)平衡的微生物群體，它們與人的生理、免疫和代謝過程息息相關(guān)。在過去的二十年里，發(fā)表了大量關(guān)于腸道菌群在人健康和疾病發(fā)生中的作用的文章。測(cè)序技術(shù)的改進(jìn)和生物信息學(xué)的應(yīng)用使這項(xiàng)研究更具可行性。近期研究證實(shí)，腸道微生物群不僅在局部發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸道功能包括免疫和內(nèi)分泌及代謝作用，同時(shí)也通過微生物-腸-腦軸影響腦生理代謝和個(gè)體行為改變。而微生物-腸-腦軸在功能性胃腸病、精神性疾病中均有作用，所涉及的途徑和物質(zhì)包括神經(jīng)信號(hào)通路、內(nèi)分泌、免疫應(yīng)答、細(xì)菌代謝產(chǎn)物等。本文總結(jié)了腸道微生物與腸-腦軸相互作用機(jī)制及微生物-腸-腦軸在功能性胃腸病中的作用的最新研究進(jìn)展。

1 腸道微生物與腸-腦軸的相互作用

腸道微生物群是由細(xì)菌、真菌和病毒等組成的高度復(fù)雜的微生物群落。人類與這些微生物一起進(jìn)化，創(chuàng)造了一種共生的生態(tài)系統(tǒng)。這種生態(tài)系統(tǒng)會(huì)隨著宿主生理機(jī)能的變化而變化。腸道微生物絕大多數(shù)為細(xì)菌，其中厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）和放線菌門（Actinobacteria）是三大細(xì)菌門，占腸道微生物的90%以上。腸道微生物群在人體中發(fā)揮著許多作用，包括營養(yǎng)物質(zhì)代謝吸收、供能、免疫、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和分泌及內(nèi)臟感覺等，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的生理、心理功能。腸道菌群還通過參與腸道神經(jīng)和中樞神經(jīng)之間的雙向交流即腸-腦軸，進(jìn)而影響大腦功能。

近年來隨著定向細(xì)菌感染動(dòng)物以及無菌動(dòng)物的培養(yǎng)、動(dòng)物行為模型建立等研究手段的發(fā)展，“微生物-腸-腦軸”的概念被提出并受到重視。微生物-腸-腦軸是一個(gè)雙向系統(tǒng)，包括腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）。該網(wǎng)絡(luò)不僅調(diào)節(jié)宿主的激素水平和免疫反應(yīng)，還調(diào)控腸道通透性以及神經(jīng)活性物質(zhì)的產(chǎn)生和降解。影響微生物-腸-腦軸的因素包括飲食、基因、藥物、環(huán)境、鍛煉、認(rèn)知行為、壓力、社會(huì)互動(dòng)和恐懼等。

腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）位于消化道壁內(nèi)，被稱為第二大腦。ENS包含大約數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元，其中大部分位于肌間神經(jīng)叢及粘膜下神經(jīng)叢，調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌，并且可產(chǎn)生30多種不同的神經(jīng)遞質(zhì)。腸道微生物通過模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）和toll樣受體（toll-like receptor，TLR），尤其是TLR-2 和TLR-4來影響ENS的發(fā)育和功能[1]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，其將來自腸腔的傳入信號(hào)通過腸道、脊髓和迷走神經(jīng)通路傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)。迷走神經(jīng)具有數(shù)千個(gè)神經(jīng)末梢，其中80%是傳入神經(jīng)，是微生物群與大腦之間的主要通信途徑。ENS 和CNS 通過ANS 以及外周初級(jí)感覺神經(jīng)組成反饋環(huán)路（腸-腦軸），進(jìn)一步影響個(gè)體的情緒、食欲和行為等。

HPA 軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要角色，控制對(duì)壓力的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。此外，它在應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力時(shí)產(chǎn)生皮質(zhì)激素的過程中發(fā)揮著核心作用。HPA 軸可以由應(yīng)激原引發(fā)下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）而激活。CRF的分泌刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而導(dǎo)致腎上腺釋放皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇的產(chǎn)生是應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵，可能在功能性胃腸病中發(fā)揮重要作用。微生物-腸-腦軸的信號(hào)傳遞機(jī)制是復(fù)雜的，主要包括神經(jīng)信號(hào)通路、內(nèi)分泌、免疫和代謝等途徑。

1.1 神經(jīng)信號(hào)通路

已發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、生長(zhǎng)抑素、去甲腎上腺素、多巴胺和γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）等，可由腸道內(nèi)的乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、大腸桿菌屬、腸球菌屬等多種細(xì)菌產(chǎn)生[2]。這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)也擔(dān)任著化學(xué)信使，即通過化學(xué)突觸將信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到另一個(gè)目標(biāo)神經(jīng)元、肌肉細(xì)胞或腺體細(xì)胞。神經(jīng)遞質(zhì)也被認(rèn)為是調(diào)節(jié)MGBA 功能的重要信號(hào)分子[3]，它們的不平衡會(huì)對(duì)大腦和大腦支配的行為產(chǎn)生顯著的影響。5-HT 是一種由色氨酸合成的單胺分子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT 作為一種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，參與情緒控制、食物攝入、睡眠和疼痛處理的調(diào)節(jié)。但是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT 只占人體5-HT 總量的3%，95%的5-HT 位于胃腸道，由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生。有研究表明5-HT 和腸道微生物群之間存在相互作用。腸道細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，已被證明可以調(diào)節(jié)5-HT的產(chǎn)生[4-5]?；?-HT在CNS、ENS和微生物組的交互中的作用，5-HT可能是連接微生物-腸-腦軸的節(jié)點(diǎn)物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)腸-腦間信息交流。

1.2 內(nèi)分泌信號(hào)途徑

人體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑的核心是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAA），是參與應(yīng)激反應(yīng)的主要通路。應(yīng)激時(shí)下丘腦室旁核神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH），CRH 刺激垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH促使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是HPA軸的主要效應(yīng)分子，通過與各組織細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的生理適應(yīng)。應(yīng)激可以改變腸道上皮的完整性、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)、介導(dǎo)相關(guān)激素的釋放，影響胃腸道的功能。在應(yīng)對(duì)慢性和不可控制的應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體也會(huì)引發(fā)適應(yīng)性不良變化，并導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變[6]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)無菌小鼠在應(yīng)激時(shí)表現(xiàn)出HPAA 異常，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇異常升高，而將正常共生菌定殖到小鼠的腸道后，發(fā)現(xiàn)HPAA恢復(fù)正常。說明腸道菌群可影響HPAA從而影響宿主行為和認(rèn)知水平。

1.3 免疫應(yīng)答反應(yīng)

胃腸道是人體免疫細(xì)胞數(shù)量最多的區(qū)域，與腸道菌群之間有著微妙聯(lián)系[7]。由腸上皮杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的粘液提供了宿主細(xì)胞和微生物間接觸的屏障。腸道微生物群影響著腸粘膜內(nèi)免疫細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)，包括T 輔助細(xì)胞（T helper cell，Th）、T 調(diào)節(jié)細(xì)胞（T regulatory cell，Treg）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、單核吞噬細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞[8]。某些細(xì)菌化合物，如肽聚糖（peptidoglycan，PGN）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、鞭毛、細(xì)胞壁碎片被認(rèn)為是病原體相關(guān)的分子模式。這些分子模式由模式識(shí)別受體和非模式識(shí)別受體識(shí)別，它們是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)脂多糖（LPS）和肽聚糖（PGN）通過與模式識(shí)別受體PRRs結(jié)合，包括Toll樣受體和核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（nucleotide binding oligomeric domain，NOD）樣受體，介導(dǎo)腸道和大腦中相應(yīng)的免疫反應(yīng)的發(fā)生[9]。LPS和PGN除了存在于血液中，也能通過血腦屏障進(jìn)入大腦，并激活腦室周圍器官、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表面NOD樣受體，進(jìn)而影響5-HT 信號(hào)的傳遞[10-11]，同時(shí)，還能通過激活腸道PRRs 受體產(chǎn)生促炎因子影響大腦的功能與精神狀態(tài)。

1.4 細(xì)菌代謝產(chǎn)物

腸道微生物還可以通過產(chǎn)生代謝物經(jīng)血循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFAs）、次級(jí)膽汁酸和色氨酸代謝物等。SCFAs 是蛋白質(zhì)及碳水化合物經(jīng)腸道微生物發(fā)酵后產(chǎn)生的，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs能改變腸道粘膜通透性，同時(shí)能刺激腸上皮的腸內(nèi)分泌細(xì)胞（enteral secretion cells，EECs）產(chǎn)生包括YY 肽（YY peptide，PYY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、胰高血糖素樣肽-1等神經(jīng)肽，作用于迷走神經(jīng)傳入途徑上的受體并影響神經(jīng)系統(tǒng)。SCFAs 可抑制多巴胺和去甲腎上腺素的合成，并促進(jìn)激素的釋放，通過免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步影響CNS 功能。SCFAs 被認(rèn)為是腸道與大腦之間的直接介質(zhì)，影響大腦功能和行為。色氨酸是5-HT 的唯一前體，此外，色氨酸可進(jìn)一步代謝為犬尿氨酸、色胺和吲哚，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和腸道免疫反應(yīng)。綜上所述，這些腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是微生物-腸-腦軸的重要介質(zhì)，可作為臨床干預(yù)的有效靶標(biāo)。

2 腸道菌群與焦慮和抑郁狀態(tài)

腸道菌群對(duì)大腦的影響是通過迷走神經(jīng)的激活、信號(hào)分子的分泌和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來傳遞的。焦慮障礙是以擔(dān)心或恐懼為特征的常見的精神障礙[12]。抑郁癥則是一種以心境低落、意志減退為主的情感障礙疾病。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腸道菌群組成和健康對(duì)照組之間存在巨大差異[13-14]，抑郁患者擬桿菌門和變形菌門水平升高，厚壁菌門水平降低。正常腸道微生物群的移植有利于改善焦慮和抑郁相關(guān)癥狀。研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的體內(nèi)炎癥介質(zhì)（IL-1、IL-6、TNF-α等）增加[15]，正是由于腸道菌群紊亂產(chǎn)生的各種炎性因子，通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞，促使抑郁發(fā)作。

3 腸道菌群與功能性胃腸病

據(jù)估計(jì)功能性胃腸病（functional gastrointestinal disease，F(xiàn)GIDs）是影響全球三分之一以上人口的疾病。功能性胃腸病的病因尚不清楚，其特征是慢性或反復(fù)出現(xiàn)的胃腸道癥狀，這些癥狀不能用已知的組織結(jié)構(gòu)或生化異常來解釋。現(xiàn)研究表明：腸道炎癥或免疫激活、腸道菌群失調(diào)和腸-腦軸功能障礙可能參與該類疾病的發(fā)生。羅馬標(biāo)準(zhǔn)定義的26種不同成年的FGIDs，包括腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和功能性消化不良（functional digestion，F(xiàn)D），雖然發(fā)病機(jī)制不明確，但研究發(fā)現(xiàn)與精神疾病存在共病關(guān)系，包括驚恐發(fā)作、焦慮障礙、抑郁等。最近的研究也表明，這些行為變化與腸-腦軸的紊亂，即與腸道微生物群紊亂有關(guān)[16]。

腸易激綜合征（IBS）是以慢性、反復(fù)發(fā)作性的腹痛以及大便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯某Ｒ姽δ苄晕改c病之一，在一般人群中患病率為4%～5%[17-18]。其發(fā)病機(jī)制包括胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)臟高敏感、免疫激活以及腸道粘膜屏障功能異常等。患者除了表現(xiàn)胃腸道癥狀外，還常伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。IBS患者常有腸道菌群穩(wěn)定性和多樣性的紊亂。

功能性消化不良（FD）是指包括早飽、餐后不適、腹脹等一系列不適癥狀，而這些臨床癥狀無法用器質(zhì)性疾病包括代謝性或系統(tǒng)性病變來解釋。最近的調(diào)查顯示，人群功能性消化不良（FD）的患病率為7.2%[18]。調(diào)查原因其一方面腸道菌群失調(diào)能夠引起胃腸道動(dòng)力異常以及黏膜屏障受損進(jìn)而影響FD的發(fā)生和發(fā)展；另一方面腸道菌群失調(diào)能夠通過影響腸-腦軸而導(dǎo)致FD的發(fā)生。

4 焦慮和抑郁樣的功能性胃腸病

臨床和臨床前研究表明，心理應(yīng)激對(duì)腸道的敏感性、運(yùn)動(dòng)性、通透性和粘膜免疫激活有很大的影響。這些改變是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)元和胃腸道微生物群介導(dǎo)的[19]。心理因素，尤其是焦慮和抑郁，長(zhǎng)期以來被認(rèn)為與功能性胃腸?。‵GIDs）發(fā)病有關(guān)[20-22]。有meta 分析顯示，腸易激綜合征患者中焦慮和抑郁癥狀的患病率分別為39.1%和28.8%，其中近1/4 符合焦慮或抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。與健康受試者相比，腸易激綜合征患者出現(xiàn)焦慮或抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是前者的3 倍。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在隨訪期間，在無癥狀受試者中，較高的焦慮水平而非基線的抑郁水平是出現(xiàn)新發(fā)FGIDs的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，臨床上常見功能性胃腸病患者伴有焦慮或抑郁樣的表現(xiàn)。

5 益生菌干預(yù)功能性胃腸病治療

益生菌被定義為“有助于腸道微生物平衡并有可能改善人類宿主健康的活性微生物”[23]，常見的益生菌包括乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬。益生菌能恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，改善腸道和免疫功能[24]。長(zhǎng)期服用益生菌可以減少焦慮和抑郁的行為，并可以使包括皮質(zhì)酮、去甲腎上腺素等激素正常分泌，同時(shí)益生菌可能通過影響大腦信號(hào)來影響疼痛通路。長(zhǎng)雙歧桿菌NCC3001 被證明可以減少成人IBS患者的抑郁癥狀，同時(shí)降低IBS相關(guān)大腦區(qū)域（包括杏仁核和額葉邊緣區(qū)）對(duì)負(fù)面情緒刺激的反應(yīng)[25]。已有較多關(guān)于益生菌治療IBS的文獻(xiàn)報(bào)道，包括隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究以及meta分析等[26]。益生菌中，乳桿菌、雙歧桿菌以及新近研究[27]發(fā)現(xiàn)的丁酸梭菌等菌種在改善IBS患者總體癥狀、生活質(zhì)量等方面的療效均優(yōu)于安慰劑。

然而，益生菌治療IBS在臨床中仍面臨許多問題，包括如何有效地補(bǔ)充腸道益生菌。益生菌種類繁多，不同菌種在腸道中的定植方式以及不同菌群之間的相互作用、腸上皮細(xì)胞對(duì)益生菌的免疫識(shí)別、以及益生菌對(duì)腸黏膜免疫的調(diào)節(jié)方式等均有不同。目前已知長(zhǎng)雙歧桿菌、多形擬桿菌可在腸道內(nèi)定植，并發(fā)揮作用，而更多菌種雖可在腸道內(nèi)存活，但卻無法長(zhǎng)期定植，原因可能與腸道固有菌群形成競(jìng)爭(zhēng)性抑制，如嬰兒雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌，這些益生菌則通過影響固有的腸道內(nèi)菌群發(fā)揮作用[28]。為此，我們需要更深入的了解益生菌在腸道中發(fā)揮作用的機(jī)制，以期更好地了解如何在大量細(xì)菌中篩選出在宿主和環(huán)境間影響和控制腸-腦軸功能的潛在微生物。

6 小結(jié)與展望

近年來，人類微生物組的研究不斷深入、擴(kuò)大，人們對(duì)腸道微生物群與疾病關(guān)系也有進(jìn)一步了解。已有證據(jù)表明，人類可通過釋放共生細(xì)菌識(shí)別的神經(jīng)活性分子與腸道微生物群進(jìn)行交流，而棲息在我們腸道內(nèi)的微生物群也可能通過釋放生物活性分子，經(jīng)由神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等途徑影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)人的大腦和行為發(fā)揮作用。然而，腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間如何相互作用和相互影響需要進(jìn)一步深入研究和探索。明確微生物-腸-腦軸的具體作用機(jī)制，掌握腸道微生物群與疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系，將為腸道菌群在治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及功能性胃腸病等方面提供新的思路和靶點(diǎn)。

（利益沖突：無）