李付文 徐軍建 袁慧

(1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性和全身性炎癥性疾病，影響全球0.5%～1%的人口，間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是RA的一種嚴重肺部并發(fā)癥，其死亡率為10%～20%，平均生存期為5～8年[1]。RA-ILD目前已成為世界各國日益關注并亟待解決的公共衛(wèi)生問題。目前發(fā)病機制及治療尚不明確，缺乏安全有效的治療手段，且許多抗風濕藥物(DMARDs)可能具有肺毒性，且對肺部疾病的療效尚不明確，使得RA-ILD的治療選擇變得復雜[1]。國家健康和護理卓越研究所(NICE)和西班牙風濕病學會推薦阿達和美羅華治療類風濕相關間質性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)患者[1]，但由于藥物局限性以及其副作用，導致難以長期使用。中醫(yī)藥具有價廉效優(yōu)的臨床特點，且在特發(fā)性肺纖維化、非典型肺炎、新型冠狀病毒性肺炎等以間質損害為主的疾病中體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，甘草干姜湯出自漢代·張仲景《傷寒雜病論》，為治療肺痿的經典名方，結合中醫(yī) “五臟痹，五體痹”“肺痿系乃多種肺系疾病的慢性轉歸”等學術理論，課題組認為其可能為治療RA-ILD的有效方劑，有學者[2]也對其作用機制進行了研究。本文將結合RA-ILD的病機證治及相關文獻全面系統(tǒng)探討總結甘草干姜湯在RA-ILD中的應用，對合理使用甘草干姜湯防治RA-ILD提供依據，具體如下。

1 RA-ILD的發(fā)病機制

1.1中醫(yī)病因與病機 中醫(yī)古籍中雖無RA-ILD這一病名，但依據其臨床表現(xiàn)可將其歸入“咳嗽”“喘證”“肺脹”“肺痹”“肺痿”等范疇，尤以肺痿、肺痹為多。早在《內經》時期就認識到了肺痹與肢體痹的相關性，認為“五臟皆有所合，病久而不去者……內舍于肺”。后世醫(yī)家亦多認同《內經》觀點，均認為肺痹與肢體痹為同一疾病的不同階段，這與現(xiàn)代醫(yī)學對RA與RA-ILD的認識如出一轍。肺痿系多種肺系疾病的慢性轉歸，臨床表現(xiàn)為“……息張口短氣者，肺痿唾沫”，與RA-ILD中晚期出現(xiàn)呼吸困難、動則加重的癥狀尤為相似，且 RA-ILD疾病后期常伴有肺體積與肺密度的改變[3]。因此我們認為：RA-ILD由痹證日久，肺氣虛損，復由外邪侵襲所致，肺痹、肺痿屬于RA-ILD不同階段的概括，肺痹為病之初，肺痿為肺痹之漸。

肺痿這一病名首先見于《金匱要略》，該書對肺痿的主癥特征、病因、病機及辨證論治均做了較為系統(tǒng)的介紹，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》曰：“熱在上焦者，因咳為肺痿。肺痿之病，何從得之？師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。曰：寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病。”其病因主要有外感毒邪、情志所傷、房勞酒傷或體質易感等，病機錯綜復雜，大多數醫(yī)家對此有獨到的見解。如何煥榮等[4]、蔡宛如等[5]認為肺痿為本虛標實之證，以肺、脾、腎、氣、血、陰陽為本虛；以痰瘀互結為標實。曲妮妮等[6]認為瘀血貫穿肺痿發(fā)生發(fā)展的始終，主張在補益正氣的同時，配以活血化瘀之藥，達到正進邪退的目的。鄧岳潼等[7]從肺絡生理病理論治，認為“肺虛絡瘀”是本病的基本病機，其中“肺虛”以肺陰虧虛為本，絡虛不榮為樞：“絡瘀”以痰瘀伏絡為本，痰熱毒瘀互結為要。課題組遵周慎齋先生理論 “凡人生病處，皆為陰為火，總因陽氣不到，陽氣所到之處，斷無生病之理”，結合《玉機微義》“五臟相勝虛實之邪，若脾氣虛冷即不能相生，而肺家生氣不足則風邪易感，故患肺寒者皆脾虛得之”。認為：胃陽虛導致水濕不化，水濕系陰寒之邪，陰寒之邪上客于肺，日久致使肺虛有寒，氣不化津，津液失于溫攝，反為涎沫，肺失濡養(yǎng)，肺葉漸痿不用，此即《金匱要略》所謂的“肺中冷”。

1.2西醫(yī)病因與發(fā)病機制 RA-ILD目前病因未明，但普遍認為遺傳和環(huán)境因素均對其有一定的影響，一項臨床薈萃表明[8]，年齡、關節(jié)受累數、抗CCP抗體及風濕因子高滴度陽性是RA合并ILD的獨立危險因素。目前RA-ILD的發(fā)病機制尚未明確，更傾向于可能有多方面的病理反應參與，大多數研究者認同RA發(fā)生的慢性免疫激活和炎癥反應是促進異常的纖維增生的主要機制。類風濕關節(jié)炎所致的炎癥先影響關節(jié)局部，然后由某種途徑到達肺臟，使肺部纖維細胞活化而致肺組織纖維化。關于某種關節(jié)局部炎癥到達肺臟的途徑目前尚不清楚，有學者猜測是通過血液循環(huán)到達肺臟[9]，也有學者猜測某種途徑是纖維細胞的遷移[10]。白細胞介素激活肥大細胞并促進炎癥介質的分泌(如血管內皮生長因子等)，肥大細胞于炎癥介質使肺成纖維細胞增生和以膠原為主的細胞外基質大量增加，膠原在肺間質積聚而形成肺纖維化，且新生的血管為增生的成纖維細胞提供養(yǎng)分，進一步加重了ILD的形成[11]。在這一過程中，轉化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、白細胞介素(如IL-4、IL-22、IL-33)、低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子等被認為是纖維化的關鍵介質?；蛲蛔円彩悄壳暗难芯繜狳c之一，尤其是MUC5B啟動子的突變，MUC5B是一個進化上保守的基因，負責編碼黏液糖蛋白，研究發(fā)現(xiàn)MUC5B啟動子變異與RA-ILD有關，尤其是UIP，但機制尚不明確。此外，人類白細胞抗原(HLA)等位基因，男性，吸煙等均可增加RA-ILD的風險，但確切的發(fā)病機制尚不清楚[12-13]。

2 甘草干姜湯防治RA-ILD的臨床應用特點

甘草干姜湯為治療肺痿——“肺中冷”經典名方，出自《金匱要略》與《傷寒論》，由甘草(炙)四兩、干姜(炮)二兩組成。方中甘草應用炙甘草，干姜應取炮姜，甘草兩倍于干姜。陳恭溥有云:“甘草干姜湯，溫脾土而生陰津之方也?！敝赜弥烁什菀詼刂袣?、益津液，炮干姜苦溫，溫復脾肺，二藥共奏守中復陽之功，甘草與干姜相配，可培土生金，脾中暖肺，緊扣RA-ILD的病機，用于臨床，效果顯著。

2.1滋陰復陽益津液 肺痿的本質為陰陽兩虛，雖有虛熱、虛寒之分，但總不離肺陽痿弱不振，肺氣痿弱，氣不布津，聚為痰涎，故見吐涎沫、多涎唾；肺胃陰虛，胃氣失于和降，則見咽燥口渴、干嘔欲吐。甘草干姜湯處方短小精悍，從藥物的性味歸經來看，甘草味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經，蜜炙后甘溫可滋陰養(yǎng)血、益氣溫陽；干姜味辛，性熱，歸肺、胃、心、腎經，溫中散寒、消痰化飲，炮制后辛苦性溫，守而不走，可緩和干姜峻烈之性，防辛熱劫陰之弊，顧護陰液。二藥配合使用，即可散寒復陽，又能益氣生津。該方雖短小精悍卻配伍精妙，甘草與干姜二藥相配，可復陽溫肺而振痿、滋陰增液而潤肺，使陽氣漸盛、津液得以布散，津液布散正常又可滋養(yǎng)肺臟，遂諸癥得愈，劉渡舟謂“此方即可扶陽而又能攝陰”。

2.2培土生金補肺氣 脾在五行屬土，肺在五行屬金，土能生金，脾所化生的水谷精氣，上傳至肺，肺的功能運行得以順暢，即脾為肺之母，肺為脾之子，二者在生理病理上密切相關。在津液運化方面，脾主運化水液，肺主行水，脾氣運化，散精于肺，人體的水液由脾氣上輸于肺，通過肺氣的宣發(fā)肅降而布散周身及下輸腎與膀胱，脾肺兩臟協(xié)調配合，相互為用，共同調節(jié)津液的輸布與排泄。若脾失健運，則水液不化，聚濕成痰，影響及肺，可見痰嗽喘咳等癥，肺病日久，失其宣降，不能通調水道，水濕內聚困脾可影響脾之運化，致脾肺兩虛。故在治療肺部疾病時，常兼顧補脾，培土生金，脾肺雙補。甘草干姜湯守中復陽：此方以甘草為主，扶胃陽守中，干姜炮用為佐，合甘草又能守中以復陽。仲景又以此湯治肺痿，更為神妙。甘草與干姜相配，可培土生金，補脾溫中以暖肺。

3 甘草干姜湯各單味藥對RA-ILD的防治作用

現(xiàn)代藥理研究表明，甘草干姜湯及其拆方具有抗炎、調節(jié)免疫、改善局部血液循環(huán)及神經保護等廣泛的藥理活性[14]，其作用機制涉及調節(jié)氧化/抗氧化平衡、抑制TGF-β1因子活化等。眾所周知：氧化應激、炎癥因子均是RA發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)。

3.1甘草 甘草是豆科多年生草本植物，是臨床經常使用、不可或缺的中藥材之一?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草中含有甘草總黃酮、甘草酸、甘草次酸、三萜類、甘草苷等化學成分，這些化學成分具有抗炎、調節(jié)免疫、抗氧化、抗?jié)?、解毒抗癌、抗纖維化等多方面的作用[15]。在RA-ILD的防治中，甘草及其有效成分均顯示了多通道、多靶點的藥理作用：

3.1.1抗炎調節(jié)免疫 大量研究表明，RA-ILD與炎癥以及固有免疫和適應性免疫應答的改變有關[16]，炎癥介質的分泌會導致肺成纖維細胞增生，促進肺纖維化形成。有實驗研究發(fā)現(xiàn)[17]，炎性細胞因子(如TNF-α，IL-1α以及IL-6等)會通過啟動并維持肺組織損傷中的炎癥反應來參與肺組織纖維化的進展。有研究證明[18]，甘草總黃酮能夠降低一些炎癥因子(如氧化氮合酶、白細胞介素6、環(huán)加氧酶2等)的水平，來抑制絲裂原活化蛋白激酶中的細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)信號通路，并上調PPARγmRNA的表達，而達到抗炎效果。研究表明[19]，在免疫系統(tǒng)調節(jié)中，甘草及其有效成分能夠發(fā)揮出良好的雙向調節(jié)作用，在一般情況下，甘草次酸能夠增強免疫反應，而在炎癥反應的情況下，則能夠易致過激的炎癥反應。

3.1.2調節(jié)氧化/抗氧化平衡 有研究認為，氧化應激是間質性肺疾病的重要方面，肺纖維化的重要發(fā)病機制之一就是氧化/抗氧化失衡所致的結構細胞的氧化損傷。氧化/抗氧化的失衡會導致細胞因子的釋放，從而引發(fā)一系列反應導致肺纖維化的形成[20]，肺纖維化病人的肺組織存在氧化/抗氧化失衡。Nrf2(核因子E2相關因子2)、ARE(抗氧化反應元件)是人體內重要的氧化系統(tǒng)，Nrf2與ARE在體內發(fā)生結合后，使SOD(超氧化物歧化酶)、GHS-Px(谷胱甘肽過氧化物酶)及HO-1(血紅素氧化酶-1)的含量增加，從而增加細胞的抗氧化能力。有實驗證明[21]，甘草苷可有效增高小鼠肺組織中SOD的水平含量，有效清除機體中的過量自由基，提高機體內抗氧化酶的含量,減輕氧化損傷而抗氧化。

3.1.3抗纖維化 TGF-β1能夠引發(fā)很多細胞發(fā)生潛在纖維化，TGF-β1在類風濕關節(jié)炎患者滑膜中有表達并在彌漫性實質性肺病(DPLDs)患者的支氣管肺泡灌洗液中明顯升高[22]，TGF-β1是目前公認的致纖維化作用最強的一個細胞因子，在肺纖維化形成中起著關鍵的作用。TGF-β1可激活Smads蛋白 (Smad2/3) 磷酸化，Smads蛋白磷酸化后可與介質Smad4蛋白結合形成三聚體進入細胞核內，調控一系列基因表達，從而促進肺成纖維細胞發(fā)生轉化。有實驗表明[23-24]，甘草及其有效成分如甘草查而酮A、甘草次酸衍生物TY501等可明顯抑制TGF-β誘導的成纖維細胞活化，從而減輕肺纖維化的癥狀。

3.2干姜 干姜為姜科植物姜的干燥根莖，性味辛苦而溫，具有溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲的功效，其主要化學活性成分為揮發(fā)油和姜辣素等，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌、改善血液循環(huán)、保護胃黏膜、抗?jié)?、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用[25]。作為一味常用的溫里藥，干姜及其炮制品經常被用于RA-ILD的治療，支開葉[26]采用肺纖方(五味子、干姜、黃芩、柴胡、黨參、半夏、炙甘草、天花粉、桔梗、桂枝、瓜蔞仁等)加減聯(lián)合西藥治療肺纖維化，結果表明肺纖方可有效改善患者的臨床癥狀、提高患者的生活質量。李友林[27]運用“溫潤辛金培本系列療法”治療間質性肺疾病，臨證時多注重培元固本、扶正祛邪，常用干姜溫脾陽、化痰濕。可見干姜對于治療RA-ILD有一定的作用，但目前關于該藥防治RA-ILD的相關研究不多，值得我們進一步研究。

4 甘草干姜湯對RA-ILD的防治作用

甘草干姜湯不僅各單味藥對RA-ILD有效，其復方及其加減方在RA-ILD的治療中也取得了較為滿意的效果。研究表明甘草干姜湯可增加抗氧化防御系統(tǒng)、減輕炎癥，調控TGF-β、SIRT1蛋白的表達，低異常增生的微血管密度、保護非纖維化區(qū)肺泡結構和改善氣體交換功能，從而改善博萊霉素所致肺纖維化模型大鼠的肺纖維化程度[28-29]。目前甘草干姜湯亦被用于防治新型冠狀病毒性肺炎此類以肺間質病變損害為主的疾病[30]，但甘草干姜湯防治RA-ILD的鮮有報道，值得深入研究。

5 病案舉例

李某某，女，54歲，因“間斷全身多關節(jié)腫痛16年，反復咳嗽、氣短10余年”初診?；颊?005年確診為類風濕關節(jié)炎，開始使用甲氨喋呤10 mg/周+葉酸5 mg/周+羥氯喹0.2 g，2次/日治療；2009年因咳嗽、氣短診斷為間質性肺病，具體診療不詳；1年前因關節(jié)癥狀控制不佳，換用益賽普 25 mg，2次/周+甲氨喋呤10 mg/周+葉酸5 mg/周；近6月來咳嗽、氣短頻發(fā)，活動后加重，上樓時咳嗽喘息，呼吸不暢，咳白痰，怕冷明顯，舌淡苔白，脈沉。輔助檢查：胸部CT提示：肺間質改變，考慮：普通型間質性肺炎(圖1)，肺功能提示：中度限制性通氣障礙。建議患者使用吡非尼酮治療，患者因經濟原因要求中醫(yī)診療。中醫(yī)診斷為肺痿，辨證為肺氣虛冷證。處方以干姜15 g，炙甘草30 g，人參10 g，同時囑患者低流量吸氧。1月后復診，服藥后氣短、咳嗽較前明顯改善，上樓仍有喘氣咳嗽，調整處方為干姜30 g，炙甘草60 g；3月后復查癥狀明顯改善，現(xiàn)上樓后氣短較前減輕，基本不咳。復查胸部CT與既往相比，雙肺間質性病變較前減輕(圖2)，肺功能提示：限制性通氣障礙，繼續(xù)據此方加減，目前規(guī)律隨訪中。

圖1

圖2

按語：類風濕關節(jié)炎相關性間質性肺疾病屬于繼發(fā)性間質性肺病的范疇，普通型間質性肺炎(UIP)是其最常見的一種類型，目前仍缺乏有效的治療藥物，吡非尼酮作為新型抗纖維化藥物，對特發(fā)性肺間質纖維化具有一定治療作用，目前也被用于RA-ILD的治療，但因價格昂貴，導致難以長期服用,相比之下，中醫(yī)藥在長期治療的過程中具有一定的優(yōu)勢。

患者2005年診斷為痹癥，根據“痹癥日久，內合于臟”的理論，日久影響到肺臟，表現(xiàn)為咳嗽、氣短，咳嗽日久耗氣傷陽，肺氣虛冷，不能溫化津液，以致肺失濡養(yǎng)，漸致肺葉枯萎不用而成肺痿，肺氣虛則見氣短、呼吸不暢等癥，脾陽不足，運化失常，水液在體內停聚故見咳白痰，患者平素怕冷，舌淡苔白，脈沉皆為陽虛寒證，故予甘草干姜湯溫肺暖脾，加用人參補脾益肺之功更佳。2 診時訴服藥有效，人參味甘性溫，久服恐生內熱，故上方去人參并增加甘草、干姜劑量，因癥狀改善明顯一直守方加減 3月余，復查胸部CT與既往相比，雙肺間質性病變較前減輕(圖2)?，F(xiàn)代藥理研究表明：甘草干姜湯各單味藥對肺間質纖維化有效[31-32]，該病人從癥狀及影像學證據的改善均很好的證明了這一點。

6 結語

80%的類風濕關節(jié)炎患者存在肺異常，其中大約10%的肺異常會發(fā)展成為類風濕關節(jié)炎相關間質性肺疾病，老年RA患者更易并發(fā)間質性肺疾病，該病早期的臨床表現(xiàn)不甚明顯，易被忽視，但隨著疾病的進展，后期常易并發(fā)呼吸衰竭，是引發(fā)類風濕關節(jié)炎患者的主要死亡因素之一[33]。目前西醫(yī)對RA-ILD的發(fā)病機制及治療方面尚未完全明確，臨床上可嘗試使用新型的抗纖維化藥物(如吡非尼酮、尼達尼布)來治療RA-ILD，但仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究試驗來證實，且藥物價格昂貴，多數患者難以堅持長期服用。

甘草干姜湯可守中復陽、脾中暖肺，完美契合了肺痿“肺中冷”的病機，且相關藥理研究表明，甘草干姜湯各單味藥及其復方均能多環(huán)節(jié)、多靶點的改善肺纖維化。這對我們合理使用甘草干姜湯治療RA-ILD提供了可靠的依據，但目前的研究多集中在單藥作用機制上，對于甘草干姜湯復方防治RA-ILD的試驗研究及臨床研究相對較少，有待進一步優(yōu)化，故廣大研究者可進一步開展甘草干姜湯復方治療類風濕關節(jié)炎相關間質性肺病的實驗性及臨床研究，從而為其推廣應用提供更多依據。