蔣瑋 張力

在過(guò)去的2021年，肺癌領(lǐng)域又取得了許多重大突破，靶向治療和免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中繼續(xù)推陳出新或進(jìn)行不同聯(lián)合治療模式的探索，展現(xiàn)出振奮人心的療效。與此同時(shí)，在圍手術(shù)期領(lǐng)域，靶向治療和免疫治療向更早期推進(jìn)，從而改寫了目前的治療格局。本文就2021年肺癌領(lǐng)域的重要進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSCLC圍手術(shù)期治療進(jìn)展

1.1 術(shù)后輔助治療

2004年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的經(jīng)典IALT研究（International Adjuvant Lung Cancer Trail）［1］結(jié)果顯示含順鉑方案輔助化療可使NSCLC患者5年生存率提高4.1%。而且自此之后的十余年都沒(méi)有新的研究證據(jù)能成功挑戰(zhàn)和改變?cè)撝委煒?biāo)準(zhǔn)。隨著ADJUVANT、EVAN、ADAURA、EVIDENCE等研究結(jié)果陸續(xù)公布，靶向治療向更早期的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽(yáng)性肺癌前移，給術(shù)后患者提供了新的治療選擇。

然而，非EGFR敏感突變的可手術(shù)根治肺癌患者，術(shù)后并沒(méi)有靶向治療機(jī)會(huì)，如何進(jìn)一步改善這部分人群的預(yù)后也成為免疫治療時(shí)代亟需探索的問(wèn)題。免疫治療給晚期肺癌患者帶來(lái)了令人驚嘆的生存獲益，其在早期患者中是否具有相同的療效非常值得期待。隨著2021年3月21日羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布IMpower010研究［2］在期中分析達(dá)到主要研究終點(diǎn)，免疫治療開始進(jìn)入早期肺癌治療領(lǐng)域。這項(xiàng)免疫術(shù)后輔助Ⅲ期臨床研究入組了腫瘤完全切除的ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期NSCLC患者，在完成1～4個(gè)周期含鉑方案輔助化療后，按1∶1隨機(jī)分別接受PD-L1單抗阿替利珠單抗輔助治療（1 200 mg/d，21 d為1個(gè)周期，共16個(gè)周期或1年）或最佳支持治療；主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的無(wú)病生存期（diseasefree survival，DFS），并按照PD-L1 TC≥1%（SP263）的Ⅱ～ⅢA期人群、所有Ⅱ～ⅢA期人群及意向性治療人群進(jìn)行分級(jí)檢驗(yàn)。期中分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗較最佳支持治療可顯著延長(zhǎng)PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC 患者的 DFS（HR=0.66，95%CI：0.50～0.88，P=0.0039），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。基于這一研究結(jié)果，2021年10月15日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）迅速批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者接受手術(shù)和含鉑化療后的輔助治療適應(yīng)證?？傊?，免疫治療進(jìn)入術(shù)后輔助治療是早期肺癌治療歷史上的一個(gè)新突破，也為早期NSCLC患者提供了一個(gè)更積極的選擇。

1.2 術(shù)前新輔助治療

術(shù)前能否聯(lián)合免疫治療進(jìn)行新輔助治療也非常值得關(guān)注。2020年《科學(xué)》雜志闡述了免疫新輔助治療的兩種可能機(jī)制［3］：一是在術(shù)前原發(fā)腫瘤存在的情況下，可以產(chǎn)生更多內(nèi)生腫瘤抗原，新生抗原可以刺激更多腫瘤特異性T細(xì)胞的“原位”擴(kuò)增；二是在PD-1/L1單抗作用下，腫瘤局部引流淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞向T細(xì)胞的抗原遞呈作用加強(qiáng)，從而刺激更多腫瘤特異性T細(xì)胞產(chǎn)生。通過(guò)以上兩種作用機(jī)制，術(shù)前新輔助免疫治療可進(jìn)一步改善早期肺癌患者的預(yù)后。

PD-1單抗納武利尤單抗在新輔助治療領(lǐng)域進(jìn)行了積極的布局，為免疫治療在新輔助治療提供了證據(jù)支持。在2021年的世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上公布了一項(xiàng)評(píng)價(jià)納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療ⅢA期可切除NSCLC的Ⅱ期臨床研究［4］（NADIM研究）的3年隨訪結(jié)果，研究結(jié)果顯示了令人驚喜的療效。該研究結(jié)果顯示，36個(gè)月和42個(gè)月的PFS率均為69.6%，36個(gè)月和42個(gè)月的OS率分別為91.0%和87.3%。納武利尤單抗在新輔助治療中的作用在擴(kuò)大人群的Ⅲ期臨床研究CheckMate 816研究中也得到進(jìn)一步證實(shí)。CheckMate 816研究［5］是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心臨床研究，入組的患者擴(kuò)大到ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期可切除的EGFR和ALK敏感驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC，按1∶1隨機(jī)分別接受3個(gè)周期的納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療或3個(gè)周期的單純化療。主要研究終點(diǎn)是完全病理緩解（pathological complete response，pCR）和無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）。2021美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR）和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上報(bào)告了這項(xiàng)令人矚目的研究的主要研究結(jié)果：在意向性治療人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療的pCR率為24%，顯著高于化療組的2.2%（OR=13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.0001）；在關(guān)鍵的亞組中（ⅠB～Ⅱ期/ⅢA期、鱗癌/非鱗癌、PD-L1表達(dá)水平＜1%/≥1%、腫瘤突變負(fù)荷＜12.3 mut/Mb或≥12.3 mut/Mb），納武利尤單抗聯(lián)合化療顯示了一致的pCR率的顯著提高。次要研究終點(diǎn)主要病理緩解率（殘留存活腫瘤細(xì)胞≤10%）為36.9%，也顯著高于化療組的8.9%（OR=5.70，95%CI：3.16～10.26）。以上的初步研究結(jié)果令人鼓舞，期待該研究經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪后的生存數(shù)據(jù)。

上述兩項(xiàng)圍術(shù)期研究結(jié)果展現(xiàn)了新輔助免疫治療在早期肺癌非常驚艷的數(shù)據(jù)，具有里程碑式的意義，重塑了敏感驅(qū)動(dòng)基因陰性早期肺癌的治療格局。但是也還有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步探索，如新輔助治療術(shù)后是否需要輔助免疫治療、輔助化療，新輔助治療周期，聯(lián)合化療方案的選擇，尋找預(yù)測(cè)療效生物標(biāo)志物等。目前，正在入組中的CheckMate 77T和KEYNOTE-671研究未來(lái)或許可以回答能否采用術(shù)前免疫新輔助治療加術(shù)后免疫治療輔助模式。PD-L1雖然是目前晚期肺癌免疫治療證據(jù)最充分的生物標(biāo)志物，但是其他標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的預(yù)測(cè)價(jià)值在上述研究中也有所體現(xiàn)。在CheckMate 816研究中，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，患者均能從免疫治療聯(lián)合化療中獲得pCR改善，但獲益最明顯的仍然是高表達(dá)人群。這一結(jié)果也從另一方面反映了PD-L1并不能很好地區(qū)分出免疫治療不獲益的人群。在該研究中，探索性研究終點(diǎn)為ctDNA清除率，結(jié)果顯示納武利尤單抗聯(lián)合化療組的ctDNA清除率高于化療組（56%vs 34%）。一般而言ctDNA清除也意味著免疫聯(lián)合治療更高的pCR率，而該研究也顯示在ctDNA清除組，免疫治療聯(lián)合化療組的pCR率高于化療組（46%vs 14%）；而未達(dá)到ctDNA清除組，免疫治療聯(lián)合化療組的pCR率與化療組基本相當(dāng)（0 vs 3%）。但是，ctDNA清除率只能在第3個(gè)周期治療后進(jìn)行評(píng)估，具有滯后性。因此，更適合的免疫治療新輔助療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物或多種標(biāo)志物聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型仍然有待進(jìn)一步探索。

靶向治療也開始在肺癌圍手術(shù)期領(lǐng)域進(jìn)行探索。其中第三代EGFR-TKI奧希替尼雖然基于ADUARA研究［6］中出色的數(shù)據(jù)獲批輔助治療適應(yīng)證，但是在2021年WCLC上公布的新輔助治療的研究［7］嘗試卻鎩羽而歸。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR突變患者，奧希替尼新輔助治療1～2個(gè)月后的手術(shù)主要病理緩解率僅為15%。該研究失敗的原因仍然值得思考，究竟是研究終點(diǎn)的選擇，還是新輔助治療時(shí)長(zhǎng)的問(wèn)題，或是需要聯(lián)合治療等，仍然值得進(jìn)一步探索。

2 局部晚期NSCLC治療進(jìn)展

Ⅲ期肺癌患者預(yù)后較差，5年生存率不足40%，其中ⅢA期為36%，ⅢB期為26%，ⅢC期僅為13%［8-9］。PACIFIC研究［10］確立了局部晚期NSCLC新的治療模式，2021年的ASCO年會(huì)公布了該研究的5年隨訪數(shù)據(jù)：同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療與安慰劑對(duì)比，無(wú)論是中位總生存期（overall survival，OS）（47.5個(gè)月vs 29.1個(gè)月，HR=0.72）還是中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（16.9個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，HR=0.55）均顯著延長(zhǎng)，5年OS率分別為42.9%和33.4%，5年P(guān)FS率分別為33.1%和19.0%。PACIFIC研究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的公布進(jìn)一步鞏固了不可手術(shù)的局部晚期NSCLC同步放化療后使用度伐利尤單抗維持作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

舒格利單抗的GEMSTONE-301研究［11］則為確定免疫治療在不可手術(shù)的局部晚期NSCLC鞏固治療中的作用提供更多數(shù)據(jù)支持。該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，同步或序貫放化療后舒格利單抗鞏固治療與安慰劑組比較，中位PFS顯著延長(zhǎng)（9.0個(gè)月vs 5.8個(gè)月，HR=0.64），12個(gè)月的PFS率分別為45.4%和25.6%，18個(gè)月的PFS率分別為38.8%和23.3%。免疫治療進(jìn)入局部晚期NSCLC放化療后的維持治療也值得思考，對(duì)于這些患者免疫治療能否更早介入，如與放療聯(lián)合等。Ⅱ期KEYNOTE-799研究［12］初步顯示了PD-1單抗帕博利珠單抗與同步放化療聯(lián)合治療不可切除ⅢA～ⅢC期NSCLC的療效和安全性，隊(duì)列1（鱗癌/非鱗癌隊(duì)列接受紫杉醇+卡鉑同步帕博利珠單抗及標(biāo)準(zhǔn)放療）客觀緩解率（objective response rate，ORR）為70.5%，隊(duì)列2（非鱗癌隊(duì)列，培美曲塞+順鉑聯(lián)合帕博利珠單抗及放療）ORR為70.6%。隊(duì)列1和隊(duì)列2中≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為64.3%和50.0%，最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件（adverse event，AE）均為肺炎，發(fā)生率分別為16.1%和9.8%。PACIFIC2研究是在不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者中開展度伐利尤單抗聯(lián)合同步放化療，研究結(jié)果為這一治療模式提供更有力的證據(jù)支持。

3 晚期NSCLC治療進(jìn)展

3.1 靶向治療

隨著越來(lái)越多肺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)靶向治療藥物的研發(fā)成功并廣泛應(yīng)用于臨床，敏感驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者預(yù)后有了大幅改善。但是還有很多驅(qū)動(dòng)基因一直以來(lái)缺少有效的針對(duì)性靶向治療藥物，且化療療效有限，因此整體預(yù)后不佳，如EGFR外顯子20插入突變（EGFR exon 20ins）、KRAS突變等。2021年有3種藥物獲得FDA批準(zhǔn)，且主要用于治療這些既往無(wú)藥可用的靶點(diǎn)，給這些患者帶來(lái)新的治療希望。

3.1.1 EGFR exon 20ins EGFR exon 20ins在NSCLC患者中發(fā)生率僅為1.8%，占EGFR突變的4%～12%。由于空間位阻效應(yīng)的存在，EGFR exon 20ins對(duì)已經(jīng)上市的EGFR-TKI治療并不敏感，既往無(wú)有效的靶向藥物，但目前出現(xiàn)了多個(gè)針對(duì)EGFR exon 20ins的靶向藥物。2021年5月21日，F(xiàn)DA基于Ⅰ期CHRYSALIS研究［13］數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)楊森公司研發(fā)的EGFR/MET雙特異性抗體Amivantamab（JNJ-372）用于含鉑化療進(jìn)展后的EGFR exon 20ins轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)證，這也是全球首個(gè)獲批的針對(duì)該突變類型的靶向藥物。CHRYSALIS研究結(jié)果顯示，Amivantamab后線治療EGFR exon 20ins患者的ORR為40%，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS長(zhǎng)達(dá)22.8個(gè)月。同年獲批的還有武田制藥研發(fā)的Mobocertinib（TAK-788）?；赟tudy 101隊(duì)列聯(lián)合全球性EXCLAIM延展隊(duì)列的療效數(shù)據(jù)［14］，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Mobocertinib上市。該聯(lián)合分析研究納入114例鉑類化療經(jīng)治患者組成PPP隊(duì)列，ORR為28%，中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為24個(gè)月。另外2種新型靶向藥物DZ9008和CLN-081公布的研究結(jié)果也顯示對(duì)EGFR exon 20ins具有一定療效。總體而言，雖然目前已有多個(gè)靶向藥物顯示對(duì)EGFR exon 20ins具有一定療效，但是有效率仍在30%～40%，仍未達(dá)到EGFR敏感突變患者的有效率水平。未來(lái)能否聯(lián)合化療或聯(lián)合不同機(jī)制的靶向藥物是值得探索的方向，但無(wú)論如何，這些新型靶向藥物的獲批上市給需求長(zhǎng)期未得到滿足的EGFR exon 20ins患者帶來(lái)了新的治療選擇。

3.1.2 KRAS G12C突變 KRAS突變是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變，其中KRAS G12C是NSCLC最常見(jiàn)的KRAS突變類型，約13%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。雖然KRAS是最早被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但是由于KRAS蛋白結(jié)構(gòu)的特殊性，盡管經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的探索也仍難以成藥。Sotorasib（AMG 510）是最早研發(fā)成功的針對(duì)KRAS G12C突變的靶向藥物之一。基于Ⅱ期 CodeBreaK 100研究［15］中NSCLC隊(duì)列的陽(yáng)性結(jié)果，2021年5月28日FDA批準(zhǔn)Sotorasib用于既往至少接受過(guò)1次系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變的NSCLC患者。CodeBreaK 100研究結(jié)果顯示，Sotorasib在NSCLC隊(duì)列中的ORR為37.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）為11.1個(gè)月，疾病控制率（disease control rate，DCR）為80.6%。此外，在2021年ASCO年會(huì)上報(bào)告該研究的中位OS達(dá)到12.5個(gè)月，在不同預(yù)先設(shè)定的亞組中顯示出較好的療效。

3.1.3 RET融合 2021年3月24日，普拉替尼正式獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于既往曾接受含鉑化療的RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，成為中國(guó)首個(gè)獲批的RET抑制劑。ARROW研究是普拉替尼治療RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者的全球性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。2021年WCLC公布了中國(guó)隊(duì)列數(shù)據(jù)［16］，結(jié)果顯示，既往曾接受化療的患者ORR為66.7%，既往未接受治療的患者ORR達(dá)到80%。WCLC同時(shí)公布了另一個(gè)RET抑制劑Selpercatinib治療晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC中國(guó)患者的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)［17］，結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR為69.2%，初治患者ORR為87.5%，之前曾接受治療患者的ORR為61.1%。以上新的RET抑制劑均在國(guó)內(nèi)外臨床研究中顯示出了出色的療效，為RET突變?nèi)巳禾峁┝诵碌闹委熯x擇，但是耐藥問(wèn)題仍然不可避免，探索其耐藥機(jī)制并研發(fā)新的治療策略和藥物勢(shì)在必行。

3.1.4 MET14號(hào)外顯子跳躍突變 MET是NSCLC治療中罕見(jiàn)又重要的靶點(diǎn)，越來(lái)越多的MET抑制劑在MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者中顯示了良好的抗腫瘤活性。2021年ASCO年會(huì)更新的GEOMETRY mono-1研究［18］結(jié)果顯示，在MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC隊(duì)列中，Capmatinib一線治療的ORR為67.9%，中位DoR為11.14個(gè)月，中位PFS為12.4個(gè)月，中位OS為20.8個(gè)月；Capmatinib二線治療的ORR為40.6%，中位DoR為9.7個(gè)月，中位PFS為5.4個(gè)月，中位OS達(dá)13.6個(gè)月。2021年WCLC公布了Amivantamab的CHRYSALIS研究在MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC隊(duì)列的結(jié)果［19］，作為EGFR/MET雙特異性抗體，Amivantamab治療的ORR高達(dá)64%，中位治療持續(xù)時(shí)間為6.5個(gè)月，中位DoR尚未達(dá)到。同時(shí)，大會(huì)還報(bào)道了另一種MET抑制劑Tepotinib的VISION研究數(shù)據(jù)更新［20］：Tepotinib治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC的ORR為49.1%，中位DoR為11.1個(gè)月，中位PFS為8.5個(gè)月。

3.1.5 EGFR敏感突變 EGFR突變是最早也是研究最深入的靶點(diǎn)，我國(guó)的研究者在EGFR通路領(lǐng)域做出了卓越貢獻(xiàn)，我國(guó)的原研藥物也為EGFR領(lǐng)域增添了亮眼的數(shù)據(jù)?；诎⒚捞婺岬腁ENEAS研究［21］結(jié)果，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿美替尼用于具有EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。該研究中阿美替尼一線治療的中位PFS達(dá)到19.3個(gè)月，給患者提供了新的治療選擇。相信未來(lái)還將有更多的國(guó)產(chǎn)原研三代靶向藥物進(jìn)入到EGFR突變一線治療行列。但是，三代EGFR-TKI的耐藥問(wèn)題不可避免，EGFR依賴途徑和MET擴(kuò)增是奧希替尼常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，EGFR/MET雙特異性抗體Amivantamab聯(lián)合三代EGFR-TKI拉澤替尼治療為奧希替尼耐藥患者提供了新的治療思路。CHRYSALIS研究隊(duì)列E納入奧希替尼治療進(jìn)展后沒(méi)有接受過(guò)化療的患者，結(jié)果顯示，Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼治療的ORR為36%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為64%，中位DoR為9.6個(gè)月，中位PFS為4.9個(gè)月［22］。CHRYSALIS-2 Ⅲ期研究隊(duì)列A納入一線奧希替尼和二線含鉑化療后患者，Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼治療在三/四線治療的靶隊(duì)列中，ORR為41%，CBR為69%；在重度治療隊(duì)列中ORR為21%，CBR為51%［23］。

3.2 免疫治療

2021年公布了既往多個(gè)免疫治療大型臨床研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，再次展示了免疫治療的“超長(zhǎng)待機(jī)”能力。2021年更新的KEYNOTE-407研究［24］數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療的中位PFS（8.0個(gè)月 vs 5.1個(gè)月，HR=0.59）和中位OS（17.2個(gè)月 vs 11.6個(gè)月，HR=0.71）均顯著延長(zhǎng)。該研究在2021年WCLC上報(bào)告了中國(guó)擴(kuò)展研究［25］數(shù)據(jù)，與全球數(shù)據(jù)一致甚至更優(yōu)，同樣顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療的中位PFS（8.3個(gè)月vs 4.2個(gè)月，HR=0.35）和中位OS（30.1個(gè)月vs 12.7個(gè)月，HR=0.44）顯著延長(zhǎng)，而安慰劑對(duì)照組數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致。2021年也公布了卡瑞利珠單抗的CameL-sq研究［26］、特瑞普利單抗的CHOICE-01研究［27］、Cemiplimab的EMPOWERLung 3［28］研究、舒格利單抗的 GEMSTONE-302 研究［29］的陽(yáng)性結(jié)果，為免疫治療聯(lián)合化療提供了更多證據(jù)支持和治療選擇。

雙免疫聯(lián)合治療也是研究者非常關(guān)注的熱點(diǎn)，隨著POSEIDON研究［30］結(jié)果的公布，這一治療模式再次得到有力的證據(jù)支持。該研究顯示，PD-L1單抗度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑Tremelimumab及化療一線治療晚期NSCLC的中位PFS（6.2個(gè)月vs 4.8個(gè)月，HR=0.72，P=0.00031）和中位OS（14.0個(gè)月vs 11.7個(gè)月，HR=0.77，P=0.00304）均較單純化療顯著延長(zhǎng)。在2021年ASCO年會(huì)上還公布了CheckMate 227研究［31］第1部分的隨訪結(jié)果：在PD-L1≥1%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和化療的4年OS率分別為29%和18%（HR=0.76）；在PD-L1≥50%的患者中，4年OS率分別為37%和20%（HR=0.66）；在 PD-L1＜1%的患者中，4年OS率分別為24%和10%（HR=0.64）。大會(huì)上還同時(shí)報(bào)告了CheckMate 9LA研究［32］最新的OS更新數(shù)據(jù)：納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合2周期化療與單獨(dú)化療比較，中位OS（15.8個(gè)月vs 11.0個(gè)月，HR=0.72）和中位PFS（6.7個(gè)月 vs 5.3個(gè)月，HR=0.67）也顯著延長(zhǎng)，2年OS率分別為38%和26%，2年P(guān)FS率分別為20%和8%。

3.3 抗體藥物偶聯(lián)物

抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是由單克隆抗體通過(guò)連接子與小分子細(xì)胞毒藥物結(jié)合而成。這類藥物研發(fā)熱度空前，它在肺癌領(lǐng)域的作用也越來(lái)越重要。目前肺癌領(lǐng)域有關(guān)ADC藥物的臨床研究涉及了HER2、HER3、TROP2、CEACAM5和MET等靶點(diǎn)。既往以HER2為靶點(diǎn)治療乳腺癌的ADC藥物TDM1在后線治療HER2擴(kuò)增或突變的NSCLC顯示了一定療效。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（The European Society for Medical Oncology，ESMO）報(bào)告了另一種同樣針對(duì)HER2的ADC藥物Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）更優(yōu)異的研究成果。這項(xiàng)Ⅱ期DESTINY-Lung01研究［33］結(jié)果顯示，DS-8201后線治療在HER2突變肺癌的ORR為55%，中位DoR為9.3個(gè)月，中位PFS為8.2個(gè)月，中位OS為17.8個(gè)月。2021年ESMO年會(huì)還報(bào)告了針對(duì)TROP2的ADC藥物Datopotamab Deruxtecan（DS-1062）的 TROPION-PanTumor01研究［34］結(jié)果。這項(xiàng)Ⅰ期臨床研究納入TROP2表達(dá)狀態(tài)未經(jīng)選擇的復(fù)發(fā)/難治性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，且DS-1062顯示了良好的抗腫瘤活性。總之，ADC藥物令人驚艷的療效和空前的熱度將會(huì)推動(dòng)其向一線以及聯(lián)合治療方向進(jìn)行布局，其與化療聯(lián)合、與免疫治療聯(lián)合的臨床研究結(jié)果也非常值得期待。

4 小結(jié)

2021年隨著多項(xiàng)早期肺癌免疫治療數(shù)據(jù)的公布，免疫治療正式挺進(jìn)圍手術(shù)期治療，繼靶向治療之后，改寫了早期肺癌的治療格局。在晚期NSCLC中，免疫治療呈現(xiàn)百花齊放的發(fā)展態(tài)勢(shì)：新型靶向藥物，新型抗腫瘤藥物，如各種針對(duì)少見(jiàn)基因的靶向藥物，各種ADC藥物研發(fā)出現(xiàn)了空前的熱潮，也推動(dòng)了晚期NSCLC向新的方向進(jìn)一步發(fā)展；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC數(shù)據(jù)的公布和更新進(jìn)一步鞏固了其在敏感驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC人群標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。未來(lái)繼續(xù)探索新的靶點(diǎn)、新的標(biāo)志物以突破NSCLC治療瓶頸，給肺癌患者帶來(lái)更多的生存獲益，改善其生活質(zhì)量，也將是研究者們關(guān)注和重要的研究方向。