鐘潔 丁博 盧燕鳴

支氣管哮喘作為兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，不僅對(duì)兒童的生活質(zhì)量造成負(fù)面影響，加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還易產(chǎn)生焦慮煩躁等心理問題[1-2]。目前研究認(rèn)為，吸入性變應(yīng)原導(dǎo)致的早期致敏(≤3歲)是兒童發(fā)生持續(xù)性哮喘的主要高危因素[1]。其中，塵螨作為最常見的一種吸入性變應(yīng)原，在兒童中的陽性率顯著高于成人[3]。由于攜帶塵螨的微?？梢陨钊敕尾繉?duì)其造成影響，且塵螨具有蛋白水解酶的活性，可以減少上皮細(xì)胞的緊密連接，促進(jìn)過敏原的持續(xù)攝取[4]。因此，這一機(jī)制導(dǎo)致部分哮喘患兒經(jīng)規(guī)范化藥物治療后，仍然不能完全控制癥狀，并且無法改變疾病的自然進(jìn)程。而變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy, AIT)可以通過誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，有效預(yù)防癥狀加重，防止鼻炎發(fā)展為哮喘，還可以降低新變應(yīng)原致敏的風(fēng)險(xiǎn)，是目前唯一可獲得長(zhǎng)期療效，改變過敏性疾病自然進(jìn)程的對(duì)因治療[3]。AIT根據(jù)不同的給藥方式進(jìn)行分類，目前常用的有皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)。SCIT需患兒前15周每周1次，之后每月1次至醫(yī)院進(jìn)行皮下注射治療，并在每次注射后觀察30 min，而SLIT需患兒每天自行舌下服用滴劑或片劑治療。二者在有效性、安全性等方面既有相似也有不同。目前針對(duì)兒童AIT的研究對(duì)象主要為過敏性鼻炎患兒，對(duì)哮喘患兒的研究較少，或僅將哮喘作為合并癥進(jìn)行討論。現(xiàn)本文就AIT在兒童哮喘中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

AIT在兒童哮喘中應(yīng)用的有效性

一、AIT對(duì)癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分的影響

目前對(duì)哮喘的癥狀評(píng)分包括日間和夜間癥狀評(píng)分，日間癥狀評(píng)分根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，對(duì)生活和工作的影響，分為0～5分，夜間癥狀評(píng)分根據(jù)入睡情況和醒來的次數(shù)，分為0～4分，分別進(jìn)行評(píng)估。而藥物評(píng)分采用“三步”評(píng)分法，即抗組胺藥、抗白三烯類藥、支氣管舒張藥計(jì)1分，吸入糖皮質(zhì)激素2分，口服糖皮質(zhì)激素3分，累計(jì)即為藥物總評(píng)分[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，塵螨過敏的哮喘兒童在接受1年SCIT后，癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分與對(duì)照組相比均顯著提高(P<0.05)[5]。國(guó)外一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，相較于單純的藥物治療， SCIT和SLIT可以顯著提高癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分[6]。此外，在兒童期接受SCIT治療的哮喘患者，停止治療9年后再次評(píng)估發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)生的頻率與持續(xù)單純藥物治療相比仍然明顯降低[7]。并且SLIT也具有相似的長(zhǎng)期效應(yīng)[8]。有研究將兩種治療方式進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，SCIT相對(duì)SLIT起效更早，在減少咳嗽等方面療效更佳，同時(shí)對(duì)特異性IgG4也有更明顯的影響[9-10]。除了對(duì)單一過敏的患兒有效外，標(biāo)準(zhǔn)化的AIT對(duì)多重過敏哮喘患兒的癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分也有明顯降低的作用[11]。

二、AIT對(duì)ICS劑量的影響

吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)是哮喘長(zhǎng)期控制治療的優(yōu)選藥物，但長(zhǎng)期大劑量的使用ICS對(duì)兒童可能產(chǎn)生不良影響。AIT的優(yōu)點(diǎn)在于控制哮喘癥狀的同時(shí)可減少ICS的劑量，幫助哮喘兒童更快更順利地完成降階梯治療，從而減少激素帶來的副作用[1]。有學(xué)者在患兒進(jìn)行3年標(biāo)準(zhǔn)化SCIT后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組中的患兒使用ICS的劑量逐年遞減，并且在第三年的停藥率也顯著增加[12]。SLIT也有相似作用，Nadir等[13]報(bào)道，單一或多重過敏的哮喘患兒接受SLIT半年內(nèi)，即使不使用ICS，也可控制哮喘的癥狀。另有Jessica[14]等認(rèn)為哮喘兒童接受SCIT后，可以持續(xù)有效地減少長(zhǎng)期控制藥物尤其是ICS的使用。

三、AIT對(duì)肺功能的影響

肺功能是判斷哮喘患兒病情嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)之一，反復(fù)的哮喘急性發(fā)作會(huì)導(dǎo)致肺功能不斷下降，最終造成不可逆的改變。Djuric等[15]發(fā)現(xiàn)59例哮喘兒童在接受AIT治療后的第一年一秒用力呼氣容積(FEV1)顯著提高，并隨著治療的進(jìn)展進(jìn)一步提高，同時(shí)呼出氣一氧化氮(FeNO)測(cè)定的數(shù)值也明顯降低，因此認(rèn)為AIT可以改善哮喘患兒的氣道炎癥和肺功能。另有一項(xiàng)關(guān)于SLIT長(zhǎng)期效應(yīng)的研究，將哮喘患兒分為接受4～5年SLIT的治療組和僅接受哮喘藥物治療的對(duì)照組，10年后進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，治療組的最大呼氣流量(PEF)仍然顯著高于對(duì)照組[16]。而一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，尚無確切證據(jù)表明AIT可以提高患兒的PEF和FEV1[6]。另有國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，接受SCIT的患兒與對(duì)照組相比，PEF、FEV1、用力肺活量(FVC)水平?jīng)]有明顯差異(P>0.05)，肺功能無顯著改善[17]。因此目前AIT對(duì)哮喘患兒肺功能的影響還尚存爭(zhēng)議。

四、AIT對(duì)氣道高反應(yīng)性的影響

氣道高反應(yīng)性(bronchial hyper-responsiveness, BHR)是兒童哮喘的基本特征之一，但不具有特異性。目前研究常通過支氣管激發(fā)試驗(yàn)(bronchial allergen provocation, BAP)中的PD20FEV1(即可以引起FEV1下降20%的激發(fā)劑量)來評(píng)估氣道對(duì)過敏原的反應(yīng)性。Rosewich等[5]對(duì)42例塵螨過敏的哮喘兒童進(jìn)行為期1年的SCIT后，通過BAP發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患兒BHR可以顯著下降。值得一提的是，雖然SCIT治療組兒童的sIgE、IgG4均有改善，但并非所有治療組兒童的癥狀均能夠得到控制，只有在治療組中PD20FEV1顯著增加的患兒，其癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分在治療后才出現(xiàn)明顯降低。因此，該研究認(rèn)為BAP還可以用來評(píng)估AIT的有效性。另有報(bào)道提出AIT對(duì)變應(yīng)原特異性BHR的影響要遠(yuǎn)大于對(duì)非特異性BHR的影響[18]。此外，隨著哮喘病程的延長(zhǎng)，氣道對(duì)AIT的反應(yīng)性會(huì)逐漸降低，強(qiáng)調(diào)了哮喘患兒早期接受AIT的重要性[19]。

綜上，雖然目前AIT對(duì)肺功能的影響尚有爭(zhēng)議。但總體而言，AIT是一種有效的治療方式，它可以長(zhǎng)期有效控制哮喘癥狀、減少對(duì)癥藥物使用、并且降低氣道高反應(yīng)性。因此建議哮喘患兒在控制良好的情況下盡早開始AIT。

AIT在兒童哮喘中應(yīng)用的預(yù)防作用

一、一級(jí)預(yù)防

一級(jí)預(yù)防就是預(yù)防致敏或產(chǎn)生特異性IgE。目前AIT對(duì)哮喘一級(jí)預(yù)防作用的研究較少。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入了111名1歲以下有致敏高風(fēng)險(xiǎn)(≥2個(gè)患有過敏性疾病的一級(jí)親屬)但暫未出現(xiàn)過敏的嬰兒，將他們分為SLIT組和對(duì)照組，進(jìn)行為期12個(gè)月的治療，每天2次分別予塵螨舌下滴劑和安慰劑。最終發(fā)現(xiàn)，有致敏高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒預(yù)防性接受SLIT后可以有效減少對(duì)常見變應(yīng)原的致敏風(fēng)險(xiǎn)，并且與對(duì)照組相比，不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有明顯差異[20]。因此，該研究認(rèn)為AIT具有安全有效的一級(jí)預(yù)防作用。另外一項(xiàng)波蘭的研究發(fā)現(xiàn)，在同樣患有過敏性疾病的父母中，一方或雙方在生育前接受AIT者與未接受者相比，其子女患哮喘或其他過敏性疾病的機(jī)率均明顯降低[21]。

二、二級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防是預(yù)防癥狀的產(chǎn)生和疾病的進(jìn)一步演變，比如從一種過敏原過敏發(fā)展為多種過敏原過敏，或從鼻炎發(fā)展為哮喘。由于兒童免疫系統(tǒng)具有可塑性，因此對(duì)于患有過敏性疾病的兒童盡早開始免疫治療可以防止疾病的發(fā)展[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道SCIT不僅在治療期間可以防止呼吸道過敏性疾病由鼻炎發(fā)展為哮喘，還可以在治療停止后的7年內(nèi)，發(fā)揮預(yù)防作用[10]。Zielen[8]等報(bào)道了SLIT也具有同樣的長(zhǎng)期預(yù)防作用。汪在華[23]等分析了122名5～12歲接受SCIT的CVA兒童，發(fā)現(xiàn)SCIT在預(yù)防CVA發(fā)展為典型哮喘方面有一定的療效，但需要更多的研究加以確認(rèn)。另有研究認(rèn)為AIT可以防止新的過敏原產(chǎn)生，并提出即便少數(shù)患者在治療期間產(chǎn)生新的過敏原，也大多出現(xiàn)在AIT的起始階段，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，新增過敏原的概率逐漸降低。并且與多重致敏患者相比，單一致敏患者新增過敏源的概率更低[24]。Eifan等[25]發(fā)現(xiàn)AIT達(dá)到3～4年的療程后，可具有減少新增過敏原的長(zhǎng)期預(yù)防作用。但目前只有部分研究支持這一觀點(diǎn)，暫缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持AIT可以預(yù)防新的過敏原產(chǎn)生[26-27]。

三、三級(jí)預(yù)防

三級(jí)預(yù)防是預(yù)防疾病的加重，如哮喘的加重或惡化。AIT對(duì)哮喘的治療作用較為明確，可以有效控制哮喘的癥狀并防止病情進(jìn)一步加重。Chen等[28]對(duì)35例哮喘兒童進(jìn)行1年的AIT后發(fā)現(xiàn)，哮喘急性加重需要急診的次數(shù)，較僅使用ICS組相比明顯減少。根據(jù)全球哮喘防治倡議(global initiative for asthma，GINA)的分類，患者藥物的使用，被看作是哮喘嚴(yán)重程度的標(biāo)志，GINA共定義了1～5共五個(gè)步驟，如果哮喘控制不佳或進(jìn)一步加重，即需要升階梯治療。德國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AIT可以防止哮喘患者的升階梯治療，并且年齡越小效果越好，進(jìn)一步表明AIT可以有效防止哮喘加重及早期接受AIT治療的重要性[29]。Benedikt等[30]在AIT治療完成后的第5年隨訪發(fā)現(xiàn)，AIT治療組可以實(shí)現(xiàn)哮喘的降階梯治療并預(yù)防哮喘的加重惡化，和單純藥物治療的對(duì)照組相比具有顯著意義(P<0.05)。在第9年再次隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組仍然可以很好地控制哮喘，甚至完成降階梯治療。由此可見，AIT無論在短期或長(zhǎng)期的三級(jí)預(yù)防作用方面均可發(fā)揮很好的作用。

AIT在兒童哮喘中應(yīng)用的安全性

一、SCIT應(yīng)用的安全性

SCIT常見的不良反應(yīng)包括局部不良反應(yīng)(local reaction, LR)和全身不良反應(yīng)(system reaction, SR)。其中，LR相對(duì)常見，而嚴(yán)重的SR十分罕見, 發(fā)生率僅有0.06%～1.01%[14,19]。一項(xiàng)對(duì)持續(xù)三年SCIT患兒的SR研究發(fā)現(xiàn)，91.7%的SR都發(fā)生在最高濃度的變應(yīng)原提取物注射過程中，因此在劑量遞增至最高濃度過程中，需謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)患兒有無不良反應(yīng)發(fā)生[31]。未控制的哮喘是引起SCIT發(fā)生SR最常見的原因之一，因此患兒每次接受治療前，必須經(jīng)過敏專科醫(yī)生評(píng)估確認(rèn)哮喘完全控制后，才可接受注射[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)在230萬患者共2450萬次注射中，未發(fā)現(xiàn)任何局部或全身的感染，表明SCIT反復(fù)的注射并不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[32]。綜上可見，SCIT是安全可耐受的一種治療方式。

二、SLIT應(yīng)用的安全性

目前研究表明，在哮喘兒童中使用AIT尤其是SLIT是十分安全的[10]。SLIT的不良反應(yīng)多發(fā)生在早期，且大多為L(zhǎng)R，表現(xiàn)為口舌瘙癢、嘴唇腫脹、咽喉刺激、咳嗽等，?？勺孕芯徑饣騼H需調(diào)整劑量后得到緩解，不影響治療進(jìn)程，而SR如蕁麻疹、血管性水腫等，較為少見[33]。有報(bào)道，SR在1億次治療中只出現(xiàn)了1次，并且無死亡病例報(bào)道[14,34]。由于患兒在家中每日自行口服治療，缺乏?？漆t(yī)護(hù)人員治療后的監(jiān)測(cè)，因此患兒家長(zhǎng)應(yīng)密切關(guān)注有無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如有發(fā)生需立刻就醫(yī)治療。

總體而言，AIT的安全性較高，并且可以通過標(biāo)準(zhǔn)化的治療流程進(jìn)一步降低不良反應(yīng)的發(fā)生率：如在哮喘完全控制后開始AIT、在?？漆t(yī)護(hù)人員和搶救設(shè)備齊全的情況下進(jìn)行注射、嚴(yán)格執(zhí)行治療后觀察30 min等[32]。

AIT在兒童哮喘中應(yīng)用的依從性

由于療程較長(zhǎng)，因此依從性是AIT成功的關(guān)鍵因素。兒童的依從性高于成人，且接受SCIT的兒童依從性高于接受SLIT的兒童[35-36]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者自行終止治療大多發(fā)生在第一年，最常見的原因是治療的費(fèi)用問題，其次還包括不良反應(yīng)、療效欠佳等[35]。AIT的依從性可以通過解決上述問題得到提高。有西班牙學(xué)者報(bào)道，SCIT組患者在治療僅1年后的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)支出即可與單純藥物治療組的患者基本持平，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，SCIT組的經(jīng)濟(jì)支出減少的更加明顯[37]。同時(shí)患兒其他間接醫(yī)療支出，如，搶救藥物的使用、誤學(xué)的時(shí)間、看?？漆t(yī)生和需要急診的時(shí)間等，較單純藥物治療組相比也明顯減少。另有報(bào)道從AIT開始后的6年內(nèi)，SCIT或SLIT與藥物治療相比，都具有更高的經(jīng)濟(jì)效益，并且SCIT較SLIT的藥物經(jīng)濟(jì)支出更少[38-39]。因此AIT對(duì)哮喘而言是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方式。此外，起效慢是部分患兒及家長(zhǎng)認(rèn)為AIT療效欠佳的原因之一。這是由其機(jī)制所決定的：封閉性抗體IgG4直到治療的12周才開始增加，早期低濃度的IgG4無法抑制過敏原和sIgE的結(jié)合，因此AIT起效較慢[40]。另外AIT往往需要3年以上的治療時(shí)間才可以更好地發(fā)揮作用，因此足療程對(duì)療效而言也起到至關(guān)重要的作用[41]。

良好的醫(yī)患溝通是提高AIT依從性的重要保障。在開始AIT之前，?？漆t(yī)生應(yīng)該與患兒及其家長(zhǎng)有充分的溝通，解答相關(guān)疑問；在治療過程中，應(yīng)該提高管理患者的能力，定期隨訪，及時(shí)解答患者問題、處理不良反應(yīng)，有條件者可以引入電子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和治療提示系統(tǒng)[1,42]。另外集群或沖擊免疫治療可以在保證安全有效的前提下更快達(dá)到劑量維持階段，這可能比常規(guī)的AIT治療方式更有助于提高患者的依從性[43]。

奧馬珠單抗

奧馬珠單抗(Omalizumab，OMA)是一種單克隆抗IgE抗體，是全球首個(gè)批準(zhǔn)治療中重度哮喘的靶向藥物。OMA一方面可以減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量、阻斷肥大細(xì)胞活化、促進(jìn)IFN的產(chǎn)生；另一方面還可以減少RV的排泄量和感染的持續(xù)時(shí)間，通過多種途徑控制哮喘的癥狀，預(yù)防急性發(fā)作[44]。

在AIT開始之前接受OMA治療，可以控制哮喘癥狀，提高患者對(duì)治療的耐受性，減少不良反應(yīng)發(fā)生，幫助治療順利進(jìn)行[45]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)重度持續(xù)性哮喘患者在開始SCIT之前，接受8個(gè)月的OMA治療后癥狀均得到了顯著改善，接著通過集群免疫治療迅速達(dá)到維持劑量，肯定了OMA+AIT聯(lián)合治療方案的有效性[46]。另有哮喘兒童在劑量遞增階段出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，經(jīng)OMA治療后1周，即可恢復(fù)AIT的正常治療進(jìn)程[47]。由此可見，無論在AIT開始治療前或治療過程中，與OMA聯(lián)合治療都可以幫助其順利進(jìn)行。因此OMA+AIT的聯(lián)合治療作為一種新的方案，逐漸得到越來越多臨床實(shí)踐的肯定。

總結(jié)與展望

綜上所述，AIT作為針對(duì)哮喘唯一的對(duì)因治療方法，是安全且長(zhǎng)期有效的，并具有三級(jí)預(yù)防作用，應(yīng)在兒童哮喘的早期積極應(yīng)用。為幫助AIT的順利進(jìn)行，需要重視并提高治療的依從性。對(duì)中重度或難治性哮喘，必要時(shí)可與OMA聯(lián)合治療以取得滿意療效。2021年GINA提出，將會(huì)審查有關(guān)哮喘患者SCIT和SLIT的證據(jù)，后續(xù)進(jìn)一步更新相關(guān)建議。期待未來AIT在臨床尤其是兒科中的廣泛開展。