張韓偉 蔣毅 張亞麗 岳倩如

2014年歐洲呼吸學會/美國胸科學會(ESR/ATS)把重癥哮喘定義為在過去的一年里需要按照GINA(Global Initiative for Asthma)推薦的第4～5級治療或者超過50%的時間使用全身激素以達到哮喘控制或者即使給予上述治療仍未控制的哮喘[1]。2014年我國14歲以上人群哮喘流調顯示，哮喘患者中，重癥哮喘占5.99%[2]，雖然患病率較低，但卻是哮喘患者致死、致殘的主要原因[1]。重癥哮喘通常需要給予高劑量ICS(Inhaled corticosteroid)和口服糖皮質激素治療，長期大量使用全身激素將引起更多的副作用，近年來針對哮喘發(fā)病不同靶點的靶向治療新藥蓬勃發(fā)展，同時支氣管熱成型術等介入手術治療技術趨于成熟，應用維生素D、甲氨蝶呤、呼吸機等治療重癥哮喘的不斷探索，使得我們對于重癥哮喘的治療更多樣化，有助于制定哮喘個體化治療方案。本文將就重癥哮喘的治療進展做一綜述。

靶向治療

一、抗IgE(免疫球蛋白E)單抗

當受到過敏原刺激時，B細胞產(chǎn)生的IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等效應細胞上的 I 型高親和力IgE受體結合，釋放組織胺、白三烯、細胞因子等活性物質，引起毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮等病理反應，從而誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。針對IgE靶點的單抗有奧馬珠單抗(Omalizumab)、Ligelizumab、Quilizumab，目前Omalizumab的療效及安全性已經(jīng)得到GINA和中國哮喘診斷與防治指南等國內(nèi)外各大指南的推薦，但是Ligelizumab、Quilizumab仍需大量的研究數(shù)據(jù)證實其有效性及安全性。

Omalizumab可阻斷IgE介導的過敏反應，減少炎癥因子釋放，從而有效控制哮喘，Omalizumab可以改善中重度哮喘患者ACT(哮喘控制測試)評分、肺功能，減少急性加重次數(shù)、口服激素劑量，且過敏性哮喘患者有效率明顯高于非過敏性哮喘患者[3]，但是即使非過敏性重癥哮喘患者經(jīng)Omalizumab治療1年后也可以改善肺功能，減少口服激素劑量甚至停用，減少非嚴重的哮喘急性加重次數(shù)[4]；關于其副作用，Danilo等經(jīng)過長達9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)Omalizumab治療后并沒有增加副作用的風險，尤其是過敏反應[5]；Omalizumab目前已經(jīng)被GINA納入重癥哮喘的第5級治療。

Ligelizumab在一項針對輕中度過敏性哮喘的研究中，被證實抑制游離IgE以及嗜堿性粒細胞表面I型高親和力受體表達效果更優(yōu)于Omalizumab[6]，但最近一項為期16周，納入471例患者的研究發(fā)現(xiàn)Ligelizumab治療與安慰劑或Omalizumab治療相比，未能證明其明顯減少重癥哮喘急性加重次數(shù)、發(fā)生率等，作者考慮可能與研究時間過短相關，建議更謹慎的解讀研究結果[7]，目前仍需大量循證醫(yī)學證據(jù)證實其在重癥哮喘的有效性及安全性。

Quilizumab在輕中度哮喘以及健康人群中具有可接受的安全性，并可以降低血清IgE，同時該效果至少可以維持半年，然而，對于重癥過敏性哮喘雖然仍可以明顯降低血清IgE水平，但肺功能、急性加重率、生活質量均未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的改善[8]。

二、抗IL-5(白介素-5)單抗

IL-5是嗜酸性粒細胞激活過程中的主要細胞因子。針對IL-5治療的單抗有美泊利單抗(Mepolizumab)、瑞利珠單抗(Reslizumab)、Benralizumab，三種抗IL-5治療均顯示出良好的有效性以及安全性，為我們制定個體化治療提供了多樣化的選擇。

Mepolizumab具有協(xié)助糖皮質激素減量的作用，可減少哮喘加重次數(shù)，改善肺功能和ACT評分，2015年在美歐批準用于重度嗜酸性粒細胞哮喘。最近日本的一項真實世界研究，發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者應用Mepolizumab后可以減少超過50%的口服激素劑量以及接近50%的急性加重次數(shù)，這同既往臨床試驗結論一致[9]，且治療耐受性良好[10]；同時，即使合并上呼吸道感染、心理問題、肥胖、糖尿病、胃食管反流病等，應用Mepolizumab后也可以明顯改善肺功能、生活質量評分，減少哮喘急性加重次數(shù)[11]。

Reslizumab單抗在血嗜酸性粒細胞≥400細胞/μL的患者中已被證實有效。一項回顧性研究證實重癥嗜酸細胞性哮喘患者經(jīng)過6個月Reslizumab治療后經(jīng)歷哮喘急性加重的患者比例，降低超過50%，肺功能、ACT評分均有所改善，超過50%的患者治療10個月后停用口服激素[12]，最常見的副作用是上呼吸道感染、鼻咽炎、喘息，但與安慰劑組相比，并沒有增加該風險，且治療12月后耐受力良好[13]。

Benralizumab可與人嗜酸粒細胞及嗜堿粒細胞的IL-5受體的α亞基結合，進而通過自然殺傷細胞清除嗜酸性粒細胞，在重癥嗜酸性粒細胞哮喘患者中，Benralizumab可改善肺功能并減少急性加重率，單用Benralizumab即可降低疾病加重風險[14]。Takehiro發(fā)現(xiàn)經(jīng)Benralizumab治療后可以改善重癥哮喘患者AQLQ(哮喘生活質量問卷)評分、ACT評分、肺功能，顯著降低血嗜酸粒細胞計數(shù)及口服激素劑量[15]，延長治療時間后，不良事件發(fā)生率并沒有明顯增加[16]。

三、抗IL-4/IL-13(白介素4/13)單抗

IL-4和IL-13是具有多種作用的 Th2(2型輔助T細胞)型細胞因子，抑制IL-4和IL-13能減少炎癥介質的分泌，延緩哮喘的進展，IL-4α是IL-4和 IL-13的共同受體結構域。針對IL-4/13、IL-4α治療的單抗有Tralokinumab、Dupilumab、Pitrakinra，目前Dupilumab在臨床研究[17]中顯示出其治療重癥哮喘的有效性及安全性，而Tralokinumab雖然耐受性良好，但是療效不理想，Pitrakinra仍處于研發(fā)階段，缺乏足夠多的臨床數(shù)據(jù)支持。

Tralokinumab可特異性中和IL-13而發(fā)揮一系列抗炎作用。臨床試驗發(fā)現(xiàn)其相比于安慰劑可以輕度改善患者肺功能，但是對生活質量評分無改善，未發(fā)現(xiàn)Tralokinumab相關的嚴重不良事件[18]。最近的META分析也得出類似的結論，Tralokinumab治療中重度哮喘可以輕度改善肺功能，但是僅僅在FeNO(呼出氣一氧化氮)升高的患者中顯示出與年化急性加重率相關，生活質量評分無具有臨床意義的改善，耐受性良好[17]，總體而言并沒有顯示出Tralokinumab治療重癥哮喘的優(yōu)越性。

Dupilumab是針對IL-4α的單克隆抗體，多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Dupilumab治療12個月后可明顯改善重癥哮喘患者急性加重率、肺功能、FeNO，且短時間內(nèi)嗜酸粒細胞升高并不影響治療反應性[19]；同時當Dupilumab治療延長至148周時，在成人和青少年中重度哮喘患者中的安全性和有效性是持續(xù)的[20]。

Pitrakinra是一種雙IL-4/IL-13抑制劑，目前正在研發(fā)中，用于治療哮喘，臨床試驗研究表明吸入劑型優(yōu)于皮下劑型，該治療減輕了氣道炎癥，改善了肺功能，安全性也很好[21]，但是尚無更多循證醫(yī)學證據(jù)驗證其有效性及安全性。

四、抗TSLP(胸腺基質淋巴生成素)單抗

TSLP 是氣道上皮細胞分泌的IL-17相關細胞因子，是通過激活Th2、ILC2(2型先天淋巴樣細胞)和mDCs(髓系樹突狀細胞)來增強過敏性炎癥反應的上游調節(jié)因子，可以驅動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5、IL-13，導致炎癥和哮喘癥狀。Tezepelumab是一種抗TSLP單克隆抗體，Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，Tezepelumab可以明顯改善重癥哮喘患者FEV1、ACQ、AQLQ評分，降低急性加重率，即使基線期血嗜酸性粒細胞小于300/uL，Tezepelumab仍可以明顯降低急性加重率[22]，同時Jonathan發(fā)現(xiàn)無論伴或者不伴常年過敏的嚴重哮喘患者使用Tezepelumab治療后均可減少病情加重、改善肺功能和降低T2生物標志物[23]；綜上研究可以看出即使嗜酸粒細胞不高、非過敏性哮喘接受Tezepelumab治療后均效果明顯，不受基線狀態(tài)的影響，體現(xiàn)出靶向上游因子單抗的優(yōu)越性，可能比單一靶向下游因子獲得更理想的臨床效果。

五、抗IL-17(白介素17)單抗

IL-17參與重癥哮喘中性粒細胞氣道炎癥反應、氣道高反應性和氣道重塑過程，血清IL-7與哮喘的嚴重程度正相關，是重癥哮喘的獨立危險因素[24]。Brodulumab是針對IL-17的單克隆抗體。Busse等對302名中重度哮喘患者研究，發(fā)現(xiàn)接受Brodulumab治療的患者ACT評分、無癥狀持續(xù)時間及肺功能等方面均無改善，僅在使用支氣管擴張劑后FEV1改善≥20%的亞組觀察到ACT的微小改善[25]。對于其在重癥哮喘的應用仍缺乏更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

六、抗TNF(腫瘤壞死因子)單抗

TNF-α能誘導氣道高反應性，刺激成纖維細胞增殖，促進上皮細胞和內(nèi)皮細胞粘附分子的表達，導致 TNF-β的合成釋放及炎癥細胞的激活。Etanercept、Golimumab 是針對TNF-α的單抗，研究證實Etanercept可以改善哮喘癥狀、肺功能和氣道高反應性[26]，但Golimumab由于導致感染及腫瘤發(fā)生率增加，未能在哮喘中進一步進行研究[27]，目前針對抗TNF-α靶向治療哮喘的熱情已經(jīng)被其安全性所抑制。

其他靶向藥物：目前尚有針對肥大細胞、CRTH-2、IL-8受體CXCR-2以及CXCR-1等的靶向藥物正在研究中，已初步顯示出療效。

介入治療

一、支氣管熱成型術(Bronchial thermoplasty，BT)

是在常規(guī)做支氣管鏡檢查的同時，經(jīng)特殊導管探頭進行熱消融，以減少哮喘患者增生、增厚的平滑肌、降低平滑肌收縮力，進而提高患者生活質量，減少其他藥物的使用[28]，2016年林江濤團隊的一項研究顯示BT術后一年急性發(fā)作率、因急性發(fā)作住院率均得到明顯改善，且安全性較好，BT治療后3周內(nèi)最常見的不良事件為咳嗽、咳痰、暫時性PEF減少、喘息，但這些癥狀大部分在1周內(nèi)得到緩解[29]。上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院一項長達5年的隨訪研究，也支持上述觀點，發(fā)現(xiàn)隨訪期間呼吸不良事件發(fā)生率顯著降低，BT術后1年和術后5年因呼吸道不良事件住院和急診就診率無統(tǒng)計學差異[30]，目前我國報道的支氣管熱成型術病例仍然較少，仍然需要更大量的樣本來證實BT的長期療效及安全性。

二、支氣管肺泡灌洗術(Bronchoalveolar lavage)

能夠借助纖維支氣管鏡直達小氣道部位，有效清除患者氣道內(nèi)的黏性分泌物以及痰栓，減輕患者癥狀[31]，2018年納入18例重癥哮喘患兒的回顧性研究證實聯(lián)合腺扁桃體切除術、支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗(Adenotonsillectomy, bronchoscopy and bronchoalveolar lavage，TA-B-BAL)治療在患有嚴重哮喘的學齡前兒童是可行的，可能會減少哮喘藥物的使用和醫(yī)院就診[32]，但是是否可應用于成人重癥哮喘、適用于何種哮喘亞型以及有效性和安全性如何，目前仍無足夠循證醫(yī)學證據(jù)。

其他治療

一、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種免疫調節(jié)劑，重癥哮喘患者口服甲氨蝶呤可以在維持哮喘控制的同時有效減少口服激素的劑量，但是對肺功能改善無明顯作用，具體的哮喘表型反應尚不確定，同時需嚴密監(jiān)測其副作用[33]，提倡對重癥哮喘患者使用甲氨蝶呤之前，還需要更多的臨床和基礎研究[34]。

二、大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類同時具有抗菌、抗炎作用，長期、低劑量口服阿奇霉素可減少嚴重哮喘患者的哮喘急性發(fā)作并改善其生活質量，最常見的副作用是胃腸道反應[35]。但是目前阿奇霉素作用于哮喘的機制尚不明確，加之長期應用可能導致耐藥并增加副作用風險，尚需更多的臨床試驗綜合評估其有效性、安全性。

三、抗真菌藥物

僅僅推薦用于重癥哮喘合并反復加重的過敏性支氣管肺曲霉病。

四、維生素D

維生素D水平降低與肺功能受損、氣道高反應性和糖皮質激素反應降低相關，這表明補充維生素D水平在哮喘患者中可能可以改善哮喘嚴重程度和治療反應性[36]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D并沒有改善每個人的肺功能，僅對吸煙者有利，特別是維生素D缺乏或哮喘/COPD患者[37]，所以維生素D是否可以作為重癥哮喘的輔助治療尚需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

五、無創(chuàng)通氣

無創(chuàng)呼吸機輔助通氣(無創(chuàng)正壓通氣)對重癥哮喘的治療效果顯著,有效改善患者的動脈血氣分析，可能與呼吸機可以改善氣道高阻力、減少呼吸肌做功、熱濕化減少冷空氣刺激氣道、促進排痰等作用相關[38]，但是目前研究數(shù)據(jù)相對較少，尚不能確定其長期療效以及安全性。

盡管重癥哮喘治療仍是當下醫(yī)學面臨的巨大難題，但是隨著各種靶向藥物和新技術的投入使用，給重癥哮喘患者帶來新的希望，有望改善重癥哮喘控制差的現(xiàn)狀，目前部分靶向藥物已經(jīng)初步顯示療效，但是仍需大量數(shù)據(jù)驗證其長期有效性及安全性；各種靶向藥物的上市為我們實現(xiàn)精準治療提供了可能性，但針對非Th2型哮喘并未取得理想的效果，期待針對上游細胞因子的靶向治療可以為我們帶來驚喜；對于介入以及其他輔助治療仍處于積極探索的過程中。