鄧國(guó)防 王慶文

風(fēng)濕性疾病(rheumatic diseases)作為一類常見(jiàn)的自身免疫性疾病，治療上經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑或小分子靶向藥物等。這些藥物的作用主要是抑制機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)，因此，在治療原發(fā)病的同時(shí)，也往往導(dǎo)致風(fēng)濕性疾病患者感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)，以及增加結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)被激活的風(fēng)險(xiǎn)。LTBI沒(méi)有典型的結(jié)核病體征和臨床表現(xiàn)，也無(wú)傳染性，但一旦發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，將導(dǎo)致機(jī)體組織器官功能損傷，且具有傳染性。由于風(fēng)濕性疾病患者處于免疫功能紊亂狀態(tài)，而長(zhǎng)期接受中大劑量激素、免疫制劑、生物制劑、靶向藥物治療的患者大多處于免疫功能抑制狀態(tài)，感染MTB后癥狀不典型，容易造成漏診、誤診和漏治。因此，不能將風(fēng)濕性疾病與結(jié)核感染作為兩種單獨(dú)的疾病對(duì)待，各學(xué)科應(yīng)將兩者放在一起評(píng)估和診治[1]，需加強(qiáng)風(fēng)濕免疫科和結(jié)核科醫(yī)師的共同協(xié)作。本期刊發(fā)的《風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)也強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科合作的重要性，且本期的專題重點(diǎn)號(hào)組稿文章也專門就風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI 的治療、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并結(jié)核感染的臨床特點(diǎn)及相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了闡述。為使讀者快速了解這方面的相關(guān)進(jìn)展，筆者現(xiàn)就風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核感染的多學(xué)科診治談幾點(diǎn)看法，不當(dāng)之處，敬請(qǐng)指正。

一、 風(fēng)濕性疾病合并LTBI的診治現(xiàn)狀

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的發(fā)生率尚無(wú)確切的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)。部分研究顯示，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI 的發(fā)生率在12.9%～29.5%之間[2-5]；同時(shí)，我國(guó)研究顯示，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的發(fā)生率在21.3%～27.27%之間[6-9]。鑒于我國(guó)是結(jié)核病高流行地區(qū)，制定我國(guó)風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的規(guī)范篩查流程和診治策略十分迫切。《共識(shí)》是我國(guó)首部風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI診治的專家意見(jiàn)，涉及到多學(xué)科的關(guān)聯(lián)知識(shí)，具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)作用。其指出，在篩查方面，對(duì)擬使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)治療的風(fēng)濕性疾病患者，建議應(yīng)常規(guī)進(jìn)行LTBI篩查；對(duì)擬長(zhǎng)期使用中大劑量糖皮質(zhì)激素者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、使用免疫抑制劑者、低體質(zhì)量指數(shù)者，以及合并肺間質(zhì)病變者，有條件者建議進(jìn)行LTBI篩查；需長(zhǎng)期使用具有中高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致結(jié)核病活動(dòng)的改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)，如來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等的風(fēng)濕性疾病患者，有條件者建議進(jìn)行LTBI篩查。這就明確了需要做結(jié)核篩查的風(fēng)濕性疾病患者的高危人群，避免不必要的全盤檢測(cè)，以減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。在檢測(cè)方法評(píng)價(jià)方面，綜合目前多數(shù)文獻(xiàn)證據(jù)，推薦聯(lián)合應(yīng)用多種方法進(jìn)行檢測(cè)，比如γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)聯(lián)合結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)，以提高檢測(cè)準(zhǔn)確率[10]?？紤]到IGRA具有更高的特異性[11]，《共識(shí)》建議風(fēng)濕性疾病患者優(yōu)先應(yīng)用IGRA檢測(cè)LTBI，以減少假陽(yáng)性率，避免出現(xiàn)不必要或者過(guò)度的診療。在預(yù)防性治療方面，《共識(shí)》也明確了治療人群，尤其是提出對(duì)既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者，可不予預(yù)防性抗結(jié)核治療，且建議此類患者在使用生物制劑時(shí)首選非TNFi類生物制劑。在啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)方面，《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)最好在預(yù)防性抗結(jié)核治療結(jié)束后，至少在開(kāi)始預(yù)防抗結(jié)核治療1個(gè)月后才啟動(dòng)生物制劑治療；但是合并LTBI的風(fēng)濕性疾病患者如病情緊急需要立即啟動(dòng)生物制劑治療，在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后，可同時(shí)啟動(dòng)生物制劑和預(yù)防性抗結(jié)核治療，并建議優(yōu)先推薦使用3個(gè)月異煙肼和利福噴丁(3HP)方案。

然而，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI存在的問(wèn)題仍然較多。筆者曾經(jīng)做過(guò)深圳地區(qū)兩家醫(yī)院的風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核感染狀況的相關(guān)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)直性脊柱炎患者合并LTBI的比例最高，男性多于女性，國(guó)內(nèi)對(duì)于風(fēng)濕性疾病患者LTBI的篩查多以TST為主[8]，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道并不完全一致[11]。因此，迫切需要對(duì)我國(guó)風(fēng)濕性疾病患者LTBI情況進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，才能更好地回答當(dāng)前仍然存在的問(wèn)題。

二、風(fēng)濕性疾病合并活動(dòng)性結(jié)核病的診治現(xiàn)狀

由于風(fēng)濕性疾病患者自身病情及免疫抑制劑的使用，其結(jié)核病發(fā)病率高于普通人群[12]，不僅存在LTBI激活的可能，還可能會(huì)導(dǎo)致其結(jié)核病出現(xiàn)擴(kuò)散，甚至達(dá)到難以控制的程度；并且，其抗結(jié)核治療時(shí)間也可能比普通結(jié)核病患者延長(zhǎng)。中國(guó)最近的一項(xiàng)多中心、橫斷面研究顯示，風(fēng)濕性疾病患者的活動(dòng)性結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化患病率為882/10萬(wàn)[13]，明顯高于2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告的15歲及以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率(459/10萬(wàn))[14]。Lao等[15]探討了我國(guó)華南地區(qū)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者M(jìn)TB感染特點(diǎn)及相關(guān)因素，結(jié)果顯示，MTB感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見(jiàn)的合并癥；合并肺結(jié)核的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺部CT掃描影像表現(xiàn)相對(duì)不典型；同時(shí)感染MTB和其他病原體者并不少見(jiàn)；多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞減少[OR(95%CI)=2.19(1.03～4.63)]和糖皮質(zhì)激素累積劑量[OR(95%CI)=2.32(1.69～3.20)]與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生MTB感染相關(guān)。唐果等[16]也探討了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并MTB感染的臨床特點(diǎn)及高危因素，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并MTB感染者以肺結(jié)核為主，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且胸部影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，容易誤診；多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白水平及1年內(nèi)激素使用日均劑量[(15.8±9.2) mg/d]是其合并MTB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而且，風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核病時(shí)，其臨床表現(xiàn)往往很難鑒別是風(fēng)濕性疾病所致還是因發(fā)生MTB感染所致，使診斷更加困難，可能誤診誤治，以致錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。此外，風(fēng)濕性疾病患者合并肺外結(jié)核的比例也高于普通人群[17]。這些研究說(shuō)明，重視風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核病的多學(xué)科診治十分必要和迫切，亟需加強(qiáng)風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核病的篩查、診斷、治療和預(yù)防。

合并結(jié)核病的風(fēng)濕性疾病患者在使用激素和免疫抑制劑等藥物的問(wèn)題上，如何權(quán)衡用量和用藥時(shí)機(jī)，始終是一大難題；特別是對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用，目前認(rèn)識(shí)不一。李良豪等[18]提出，糖皮質(zhì)激素在合并結(jié)核病患者中盡量不用，以避免出現(xiàn)結(jié)核病惡化甚至死亡的情況。當(dāng)然，這僅是病例報(bào)道，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待商榷，但需要高度重視抗結(jié)核藥物與糖皮質(zhì)激素之間的相互作用。風(fēng)濕性疾病患者一旦出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病，大多數(shù)醫(yī)生在積極抗結(jié)核治療的同時(shí)會(huì)盡量減少糖皮質(zhì)激素的劑量，甚至停用，以防止結(jié)核病的加重和擴(kuò)散。然而，利福平可以誘導(dǎo)肝微粒體酶活性，濃度曲線下面積減少40%～60%，從而使糖皮質(zhì)激素的藥效減弱50%左右。如果在應(yīng)用利福平等藥物進(jìn)行抗結(jié)核治療的同時(shí)，過(guò)多地減少糖皮質(zhì)激素的劑量，可能導(dǎo)致原發(fā)病的活動(dòng)。因此，在抗結(jié)核治療的同時(shí)，應(yīng)對(duì)原發(fā)病的活動(dòng)情況進(jìn)行正確地評(píng)價(jià)，并根據(jù)原發(fā)病的疾病活動(dòng)度及糖皮質(zhì)激素的清除率來(lái)決定激素的使用劑量，而并非一味地減少糖皮質(zhì)激素的劑量[17]，結(jié)核科醫(yī)師尤其應(yīng)注意此點(diǎn)。當(dāng)使用阿達(dá)木單抗出現(xiàn)結(jié)核病時(shí)，應(yīng)該盡早停藥并行抗結(jié)核治療。衛(wèi)菁等[19]進(jìn)一步探究了腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑導(dǎo)致結(jié)核病的一般規(guī)律和特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)使用英夫利昔單抗后出現(xiàn)結(jié)核病的病例報(bào)道最多；肺外結(jié)核發(fā)生率為47.09%；使用英夫利昔單抗患者結(jié)核病發(fā)病時(shí)間明顯早于阿達(dá)木單抗；85.03%的患者出現(xiàn)結(jié)核病在用藥后2年內(nèi)；11例(6.59%)患者救治無(wú)效死亡。可見(jiàn)，應(yīng)重視TNF-α拮抗劑增加MTB感染的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的密切隨訪，以減少活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生。筆者團(tuán)隊(duì)曾對(duì)風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核病患者與普通結(jié)核病患者進(jìn)行了小樣本的回顧性對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩者在結(jié)核病類型、初治或復(fù)治構(gòu)成，以及IGRA、GeneXpert MTB/RIF、TB-DNA、MTB培養(yǎng)陽(yáng)性率等方面都有明顯的不同[20]。

但目前國(guó)內(nèi)對(duì)風(fēng)濕性疾病合并活動(dòng)性結(jié)核病治療方面的大樣本隊(duì)列研究還比較少，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床指導(dǎo)意見(jiàn)尚未達(dá)成，需要多學(xué)科臨床研究人員加強(qiáng)合作，更深入地挖掘，總結(jié)出具有實(shí)質(zhì)意義的臨床數(shù)據(jù)，提供更實(shí)用的治療方案。

三、規(guī)范風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核病的診治原則

當(dāng)前，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的診治原則可按照《共識(shí)》制定的流程進(jìn)行實(shí)施。對(duì)于風(fēng)濕性疾病患者合并活動(dòng)性結(jié)核病的診斷可參照《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)[21]。無(wú)論是臨床診斷病例或確診病例，若原發(fā)病需要選擇生物制劑治療，推薦首先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的抗結(jié)核治療，之后根據(jù)患者結(jié)核病控制情況及風(fēng)濕病科醫(yī)師的評(píng)估意見(jiàn)，慎重選擇生物制劑治療方案；對(duì)于緊急需要生物制劑治療風(fēng)濕性疾病的患者，在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后，可在標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療同時(shí)開(kāi)始生物制劑治療[22]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述，風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的問(wèn)題亟需關(guān)注。對(duì)于符合篩查條件的風(fēng)濕性疾病患者應(yīng)盡早進(jìn)行LTBI檢測(cè)，并及時(shí)診斷、預(yù)防性治療及規(guī)范管理，可以明顯降低其發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核病時(shí)，其發(fā)病隱匿、診斷困難、治療棘手、藥物不良反應(yīng)多、藥物選擇和治療方案有其特殊性。因此，結(jié)核病和風(fēng)濕性疾病領(lǐng)域臨床工作者應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，提高診療意識(shí)，以降低風(fēng)濕性疾病患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核病的危險(xiǎn)因素評(píng)估、篩查方法應(yīng)用、預(yù)防性抗結(jié)核治療指征、活動(dòng)性結(jié)核病的個(gè)體化診療及管理等還缺乏更高級(jí)別的文獻(xiàn)證據(jù)。因此，需要在未來(lái)的臨床研究中加強(qiáng)并重視多學(xué)科協(xié)作，廣泛開(kāi)展臨床隊(duì)列研究尤其是前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以獲取更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更科學(xué)規(guī)范地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)鄧國(guó)防和王慶文：起草文章、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱