王玉香 陳秋奇 余鑫鑫 詹森林 張培澤 鄧國(guó)防

近幾年，在全球范圍內(nèi)，結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)相關(guān)的研究取得了積極進(jìn)展，結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家越來(lái)越重視與LTBI相關(guān)的研究[1]。2021年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)全球結(jié)核病報(bào)告指出，降低LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的主要衛(wèi)生干預(yù)措施是預(yù)防性抗結(jié)核治療[2]；并建議HIV攜帶者、細(xì)菌學(xué)確診肺結(jié)核患者的家庭接觸者和高風(fēng)險(xiǎn)人群(如接受透析、使用腫瘤壞死因子拮抗劑和矽肺患者等)均應(yīng)接受LTBI篩查并對(duì)感染者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療[2]。

目前，使用最廣泛的LTBI治療方案是6～9H方案[異煙肼(H)，1次/d，6～9個(gè)月]，其他方案如3HR[異煙肼聯(lián)合利福平(R)；1次/d，共3個(gè)月)或4R(利福平；1次/d，共4個(gè)月)也被推薦和使用。但近年的研究發(fā)現(xiàn)，3HP方案[異煙肼聯(lián)合利福噴丁(P)；各0.9 g，1次/周，共12次]預(yù)防性治療的有效性與9H方案效果相當(dāng)且具有更高的完成率[3-4]。故各國(guó)指南推薦，對(duì)于無(wú)藥物不耐受或有藥物相互作用的患者，與較長(zhǎng)療程6～9H方案相比，應(yīng)首選短療程的含利福霉素為主的治療方案[5-6]。截至2021年6月，36個(gè)國(guó)家報(bào)告了使用含利福噴丁的短程方案，較2020年增加了7個(gè)國(guó)家[2]。但3HP方案在中國(guó)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究和文獻(xiàn)均較少。為此，筆者擬前瞻性分析應(yīng)用含3HP方案治療風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者的安全性和完成率，為臨床應(yīng)用提供參考和借鑒。

對(duì)象和方法

一、 研究對(duì)象

采用前瞻性研究方法，參照入組標(biāo)準(zhǔn)納入2019年6—12月深圳市第三人民醫(yī)院結(jié)核科門診收治的風(fēng)濕免疫性疾病合并LTBI患者，給予3HP方案預(yù)防性治療LTBI，觀察用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，記錄完成率，并隨訪2年觀察活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病情況。本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審科研字[2019-015-02]號(hào))，且所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡范圍為18～65歲；(2)自愿接受3HP治療；(3)同意簽署知情同意書；(4)臨床確診的風(fēng)濕免疫性疾病合并LTBI(使用IGRA方法確診)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性結(jié)核病患者；(2)與耐多藥結(jié)核病密切接觸的LTBI者；(3)合并嚴(yán)重腎功能損傷(血清肌酐超過正常上限的1.5倍)或肝功能損傷[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平超過正常上限的2.5倍]的患者；(4)HIV抗體陽(yáng)性或AIDS患者；(5)有嚴(yán)重心血管疾病，如心力衰竭、心律失?；蛐募」Ｋ篮鬆顟B(tài)；(6)有精神障礙或精神評(píng)估不合格者。

二、 研究方法

記錄患者的性別、年齡、基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病及用藥情況；觀察并記錄患者在治療第1、2、3個(gè)月末用藥反應(yīng)和治療完成情況；在患者停藥后的第6、12、24個(gè)月末進(jìn)行隨訪，并記錄期間進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病情況。其中，用藥期間不良事件依據(jù)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)其進(jìn)行評(píng)級(jí)，以評(píng)價(jià)3HP方案的安全性。其中，1級(jí)：輕微癥狀，不需要停藥或干預(yù)，患者可耐受或自行緩解；2級(jí)：需要停藥或用藥干預(yù)，可以恢復(fù)正常；3級(jí)：必須停藥并干預(yù)，不能完全恢復(fù)正常；4級(jí)：危及患者生命；5級(jí)：導(dǎo)致患者死亡。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。人口學(xué)特征和不良事件記錄等采用描述性分析；計(jì)數(shù)資料使用“例(率/構(gòu)成比，%)”描述。

結(jié) 果

一、患者一般資料

共計(jì)納入38例患者，其中，男性18例(47.4%)，女性20例(52.6%)；年齡范圍為21～65歲，平均年齡為(40.2±1.9)歲；強(qiáng)直性脊柱炎20例(52.6%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎14例(36.9%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例(10.5%)。均使用風(fēng)濕免疫性疾病基礎(chǔ)用藥，在此基礎(chǔ)上有6例(15.8%)加用中成藥、17例(44.7%)加用生物制劑、10例(26.3%)加用潑尼松片(1～2片/次，1次/d)，19例(50.0%)曾使用止痛藥物、12例(31.6%)使用除糖皮質(zhì)激素外的免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、柳氮磺嘧啶和羥氯喹)。

二、3HP方案治療情況、完成率和活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率

1．不良反應(yīng)發(fā)生情況：38例患者治療過程中不良事件發(fā)生率為15.8%(6例)。其中，服藥第1～2周內(nèi)出現(xiàn)失眠、頭暈、皮疹的患者各1例，出現(xiàn)消化道反應(yīng)者2例，均自行緩解，不良反應(yīng)分級(jí)均為1級(jí)；用藥1個(gè)月后出現(xiàn)藥物性肝損傷患者1例，伴有惡心嘔吐、ALT和AST升高(分別為110 U/L和75 U/L)，該患者既往無(wú)基礎(chǔ)肝病，予以停用3HP方案，改為9H方案行預(yù)防性抗結(jié)核治療，不良反應(yīng)分級(jí)為2級(jí)。

2.完成率：除藥物性肝損傷患者外，37例(97.4%)患者均完成了3HP方案治療。

3.活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)生情況：隨訪2年，完成3HP方案治療的患者均未進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病。

討 論

一、LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療的現(xiàn)狀

當(dāng)前，為了降低結(jié)核病發(fā)病率，WHO對(duì)LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療越來(lái)越重視，然而其治療完成率為24%～98%不等，主要原因與患者顧忌藥物不良反應(yīng)、治療時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等多種因素有關(guān)[7]。經(jīng)典的治療LTBI方案是6～9H方案，其安全性及有效性高，但完成率僅為50%左右；而現(xiàn)有的4R、3HR、3HP(3HP和1HP)方案可將使用時(shí)間縮短至3～4個(gè)月，極大地提高了完成率，目前報(bào)道的完成率為80%左右[8]，而且含利福霉素治療方案的預(yù)防性治療在減少活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率方面的效能與6H方案效能相當(dāng)，因此，含利福霉素方案在結(jié)核病低流行國(guó)家逐漸得到推廣應(yīng)用，尤其是3HP方案在很多國(guó)家的指南中均被推薦使用，比如韓國(guó)[9]、歐洲[10]，但目前在中國(guó)仍鮮有應(yīng)用3HP方案治療LTBI的研究報(bào)道。

有研究發(fā)現(xiàn)，21.8%的風(fēng)濕性疾病患者外周血γ-干擾素釋放試驗(yàn)呈陽(yáng)性，表明風(fēng)濕性疾病患者合并LTBI的比例偏高[11]。隨著越來(lái)越多的風(fēng)濕性疾病患者使用免疫抑制劑和生物制劑，合并活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[12]；其中，抗腫瘤壞死因子的治療導(dǎo)致LTBI的再激活和播散已有相關(guān)報(bào)道[13]。這使得生物制劑使用前進(jìn)行結(jié)核病篩查及預(yù)防性治療越來(lái)越受到重視[14]。國(guó)外的研究表明，雖然針對(duì)LTBI患者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療并不能完全消除激活潛伏的結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)接受生物制劑治療的LTBI患者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療能夠減少活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生[15]。因此，針對(duì)合并LTBI的風(fēng)濕性疾病患者，預(yù)防性抗結(jié)核治療是有效且具有良好的耐受性[16-17]。

二、3HP方案在風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者中的應(yīng)用探索

既往的研究認(rèn)為，6H方案治療LTBI具有降低活動(dòng)性結(jié)核病和不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)[18]，但該方案的主要問題是完成率低。日本的研究表明，6H方案的治療完成率僅為66%，低于含利福平方案(86%)，但醫(yī)療費(fèi)用相當(dāng)[19]；還有研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施6H方案時(shí)，有25%的患者不能堅(jiān)持到5個(gè)月，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)也增多[20]，藥物性肝損傷的發(fā)生率可達(dá)6.6%[21]，而因?yàn)楦喂δ軗p傷導(dǎo)致異煙肼反復(fù)停藥后再使用，又進(jìn)一步延長(zhǎng)了治療時(shí)間[22]。因此，相對(duì)于6～9H方案，在療效相當(dāng)?shù)那闆r下使用含利福霉素的方案具有更好的依從性[23]。尤其是對(duì)于風(fēng)濕性疾病患者，往往需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，用藥不良反應(yīng)多，故認(rèn)為在考慮風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者用藥安全的情況下，更應(yīng)推薦使用短程方案進(jìn)行治療以減少長(zhǎng)時(shí)間用藥帶來(lái)的危害[24]。近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)推薦使用3HP方案治療LTBI者，該方案不僅在減少活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率和保證安全性方面與其他方案相當(dāng)，其總體完成率也更高[25-26]。

本研究患者除1例因肝功能損傷停用3HP方案外，其他患者均完成治療療程，完成率高達(dá)97.4%，這種高完成率與國(guó)外報(bào)道基本一致，該報(bào)道將3HP方案應(yīng)用于11例器官移植患者中，完成率達(dá)到了100%[27]。同樣，該方案在HIV感染者中的使用也是安全有效的[28]，即使在老年人群和腎功能衰竭患者中，其完成率也可以達(dá)到70%和82%，較9H方案的完成率(61%)顯著升高[29-32]。Yang等[33]在中國(guó)兒童中使用3HP治療LTBI者，也報(bào)道了100%的完成率。這種高完成率可能與3HP方案服藥方便有關(guān)，相較于其他方案的多次用藥，3HP方案每周1次共12次的服藥方式可能更容易讓患者接受，依從性較高。

本研究使用3HP方案用于風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%，且等級(jí)均為輕度。但既往有研究發(fā)現(xiàn)，因發(fā)生藥物不良反應(yīng)而停用3HP方案治療的患者達(dá)9%[34]。特別對(duì)于老年患者，3HP方案發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)總體為11.2%[30]，且年齡≥80歲的患者治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)最高[35]。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，血液透析合并LTBI患者使用3HP方案的不良事件發(fā)生率高達(dá)69.2%[36]。分析不同研究不良反應(yīng)發(fā)生率的差異，我們發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能與患者的年齡和基礎(chǔ)疾病相關(guān)，年齡大和基礎(chǔ)疾病較重的患者更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，本組研究患者平均年齡為39.2歲，屬于中青年且無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，總體耐受性相對(duì)良好，但15.8%的不良反應(yīng)發(fā)生率仍然提示我們?cè)谟盟庍^程中仍需密切觀察患者用藥反應(yīng)，盡量保證用藥安全。

既往研究表明，風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)相比普通人群明顯升高；而且，LTBI者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病主要發(fā)生于感染的2年內(nèi)，預(yù)防性治療能夠減少活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率[16]。本組患者完成3HP方案后隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者，與上述研究一致，提示3HP方案可能具有減少LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的作用。

三、本研究存在的不足

本研究存在以下局限性：一是本研究屬于單中心小樣本前瞻性研究，目前納入的患者數(shù)較少，僅有初期研究數(shù)據(jù)，尚不能對(duì)3HP方案在減少活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率方面的作用形成最終結(jié)論，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步評(píng)價(jià)。二是未能對(duì)不同基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病、不同免疫抑制劑使用患者進(jìn)行分層分析，不能評(píng)價(jià)合并癥對(duì)預(yù)防性抗結(jié)核治療的影響。

綜上，本研究開展了國(guó)內(nèi)首個(gè)應(yīng)用3HP方案預(yù)防性治療風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者的前瞻性研究，初期結(jié)果顯示該方案具有完成率高、不良反應(yīng)少、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)。這一探索為3HP方案在風(fēng)濕性疾病合并LTBI患者中的應(yīng)用提供了臨床參考，但該方案的遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)王玉香：撰寫初稿并負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；陳秋奇、余鑫鑫和詹森林：負(fù)責(zé)隨訪和數(shù)據(jù)整理；張培澤和鄧國(guó)防：負(fù)責(zé)臨床病例管理