朱予津 高維 胡紅

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，目前全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率都在持續(xù)升高。2018年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)約有1億患者[1]。COPD患者表現(xiàn)為持續(xù)、進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限，同時(shí)有害顆?；驓怏w導(dǎo)致患者氣道及肺部慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)而加速肺功能的降低和肺損傷。慢阻肺的局部炎癥可演變?yōu)槿硌装Y，導(dǎo)致患者夜間發(fā)病率和死亡率上升[2]。

全球慢性阻塞性肺疾病倡議組織(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出，支氣管舒張劑是穩(wěn)定期COPD治療的一線(xiàn)用藥，常見(jiàn)支氣管舒張劑主要包括β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物。抗膽堿能藥物的治療效果，長(zhǎng)效制劑優(yōu)于短效制劑、吸入制劑優(yōu)于口服給藥。以噻托溴銨粉吸入劑為例，其起效慢但作用時(shí)間超過(guò)24小時(shí)，能降低患者急性加重及相關(guān)住院率、改善癥狀及健康狀況[3]。

抗膽堿能藥物作用機(jī)制主要是與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)氣道平滑肌細(xì)胞膜上M3受體，M3受體主要分布于大氣道的氣管平滑肌和腺體，抗膽堿能藥物可抵消乙酰膽堿引起的氣道收縮從而間接舒張氣道，同時(shí)可減少腺體的分泌。人在夜間副交感神經(jīng)興奮性升高，其神經(jīng)節(jié)釋放的乙酰膽堿，激活氣道平滑肌M3受體引起收縮氣道及腺體分泌增加[4-5]。近年，很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了抗膽堿能藥物能夠改善COPD患者的睡眠質(zhì)量，本文從三個(gè)方面對(duì)此進(jìn)行綜述。

COPD患者睡眠障礙的臨床特點(diǎn)

一、睡眠障礙是COPD患者最常見(jiàn)癥狀之一

睡眠質(zhì)量是COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，睡眠障礙提示慢阻肺患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良[6]。一項(xiàng)來(lái)自5個(gè)歐洲國(guó)家的真實(shí)世界研究顯示，約78%的COPD患者存在睡眠障礙，主要包括入睡及維持睡眠困難、頻繁覺(jué)醒和晨起疲憊感[7]。

二、COPD患者睡眠障礙受多種因素的影響

COPD患者睡眠障礙是失眠、低氧血癥、高碳酸血癥、炎癥、慢阻肺藥物、尼古丁使用等一種或多種生理因素導(dǎo)致結(jié)果，合并癥和原發(fā)性睡眠障礙也可導(dǎo)致COPD患者睡眠中斷[8-9]。一項(xiàng)多中心回顧性觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素的使用、喘息、CAT及mMRC呼吸困難評(píng)分與睡眠質(zhì)量差呈正相關(guān)，CAT評(píng)分是睡眠質(zhì)量差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.09，95 % CI, 1.04～1.14，P<0.001)。而且，睡眠質(zhì)量差的COPD患者咳痰更顯著[10]。慢阻肺-阻塞性呼吸睡眠暫停重疊綜合征(Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Obstructive Sleep Apnea，COPD-OSA)是COPD常見(jiàn)的一種合并癥，其在COPD患者中患病率為2.9%～65.9%[11]，其發(fā)病與COPD表型有關(guān)，肺氣腫型及低BMI患者OSA比例低，而慢性支氣管炎型及較高BMI患者OSA比例高[12]，夜間氧合和睡眠質(zhì)量更差，與心血管疾病增加、生活質(zhì)量下降、COPD頻繁加重以及醫(yī)療費(fèi)用增加有關(guān)[9]，早期識(shí)別和干預(yù)可減少COPD急性加重患者再入院率和急診就診率[13]。

三、COPD患者的睡眠障礙與夜間呼吸癥狀有關(guān)

COPD患者中，失眠的比例較正常人顯著升高[14]，夜間呼吸癥狀與睡眠欠佳相關(guān)，39.1%夜間睡眠障礙患者有咳嗽、咳痰或打鼾等一種呼吸道癥狀，52.8%的人具有兩種以上癥狀[8]；隨著病情進(jìn)展，COPD患者晨起和夜間癥狀更顯著，夜間癥狀可預(yù)測(cè)COPD患者更高的死亡率和急性加重率，且與晨起癥狀有一定相關(guān)性[15]。COPD患者夜間以咳嗽咳痰、喘息、呼吸困難為主。夜間呼吸困難的患病率隨COPD嚴(yán)重程度而增加，并與白天呼吸癥狀和心臟病合并癥相關(guān)[16]。夜間呼吸困難是COPD患者預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。

四、COPD患者普遍存在夜間低氧血癥

低氧血癥可能是引起夜間呼吸困難和睡眠障礙的原因之一，即使白天氧飽和度在90%～95%的COPD患者，也有約70%的患者存在夜間低氧血癥[17]。夜間低氧血癥定義為夜間血氧飽和度<90 %的時(shí)間≥總睡眠時(shí)間的30% 或≥2小時(shí)，夜間平均血氧飽和度<90 %。其危險(xiǎn)因素為：覺(jué)醒時(shí)SaO2≤93 %、FEV1<80%、肥胖、“紫腫型”等[18]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，16%～77%的COPD住院患者存在夜間減氧飽和度[19]。COPD患者夜間低氧可引起一系列并發(fā)癥。如肺動(dòng)脈高壓、紅細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性炎癥、骨骼肌功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等[20]。

總之，睡眠障礙在COPD患者中常見(jiàn)，是他們生活質(zhì)量的獨(dú)立影響因素；COPD患者睡眠障礙主要受夜間呼吸困難等癥狀和低氧血癥的影響；長(zhǎng)期夜間低氧血癥可引起肺動(dòng)脈高壓等一系列并發(fā)癥因；COPD-OSA夜間氧合更差，應(yīng)注意篩查和及早干預(yù)。

COPD患者睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

COPD患者睡眠障礙分為睡眠質(zhì)量下降和睡眠相關(guān)呼吸障礙。睡眠質(zhì)量下降主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠效率下降、覺(jué)醒頻次增加等，COPD患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難、藥物、合并癥等，均可影像睡眠質(zhì)量，本節(jié)主要討論睡眠相關(guān)呼吸障礙的發(fā)生機(jī)制，睡眠相關(guān)呼吸障礙主要包括OSA、睡眠相關(guān)低通氣、睡眠相關(guān)低氧血癥。

一、OSA

OSA是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)的睡眠呼吸疾病。COPD-OSA患者在阻塞性呼吸事件發(fā)生后，往往不能恢復(fù)到正常的氧合基線(xiàn)水平，這類(lèi)患者較單純 OSA 或COPD有更嚴(yán)重的與睡眠有關(guān)的低氧血癥，更易出現(xiàn)白天高碳酸血癥，更容易引起肺動(dòng)脈高壓以及發(fā)展成慢性肺源性心臟病。

二、睡眠相關(guān)低通氣

睡眠相關(guān)低通氣是指多種原因?qū)е滤逷aO2降低 PaCO2增高的疾病，正常人在睡眠期間可能出現(xiàn)低通氣，特別是 REM期，由于氣流阻塞、呼吸肌功能異常、對(duì)缺氧和高碳酸血癥的通氣反應(yīng)降低等因素，使慢阻肺患者睡眠期間中通氣下降更突出。正常人分鐘通氣在 NREM 睡眠期間下降約 16%，在 REM 睡眠期間下降 32%。睡眠時(shí)，PaO2可以減少 3～10 mmHg，PaCO2可以升高2～8 mmHg。在正常人中氧飽和度只會(huì)略有下降，然而，COPD患者日間血樣飽和度常在93%以下，參照氧合血紅蛋白解離曲線(xiàn)的陡峭部分(描述了PaO2和氧飽和度之間的關(guān)系)，輕微的氧分壓下降最終導(dǎo)致明顯的氧飽和度下降，因此日間血氧飽和度是預(yù)測(cè)夜間低氧血癥的重要因素之一[6]。由于臨床中持續(xù)監(jiān)測(cè)全夜睡眠期間的 PaCO2的數(shù)據(jù)有限，這部分機(jī)制仍在探索中。

三、睡眠相關(guān)低氧血癥

睡眠相關(guān)低氧血癥指由全身或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的睡眠低氧，臨床上表現(xiàn)為無(wú)睡眠相關(guān)低通氣的SaO2下降，有以下機(jī)制：其一為體位因素，夜間患者多采用臥位，臥位時(shí)上氣道狹窄、小氣道閉塞及肺過(guò)度充氣均可加重；研究發(fā)現(xiàn)，存在臥位呼氣流量受限(Expiratory Flow Limitation，EFL)的COPD患者，夜間呼吸困難較無(wú)EFL者更顯著，通過(guò)強(qiáng)制振蕩技術(shù)(Forced Oscillation Technique，F(xiàn)OT)和呼氣負(fù)壓(Negative Expiratory Pressure，NEP)方法篩查COPD患者是否存在EFL，可反映出姿勢(shì)性動(dòng)態(tài)肺過(guò)度充氣情況[21]；其二為夜間神經(jīng)調(diào)控因素①睡眠時(shí)呼吸驅(qū)動(dòng)力下降、夜間迷走神經(jīng)興奮、氣道阻力增加及氣道分泌黏液增加，導(dǎo)致COPD患者睡眠時(shí)潮氣量、每分通氣量下降和功能殘氣量(Functional residual capacity , FRC)下降、肺過(guò)度充氣、橫膈變平、呼吸輔助肌的緊張度和活力下降、V/Q失調(diào)加重[15]；②有學(xué)者認(rèn)為，COPD患者呼吸困難，可由吸氣神經(jīng)驅(qū)動(dòng)(Inspiratory Neural Drive，IND)的增加與呼吸系統(tǒng)機(jī)械反應(yīng)不足的失衡引起，這種現(xiàn)象稱(chēng)為神經(jīng)機(jī)械分離[22]；研究發(fā)現(xiàn)COPD患者夜間呼吸力學(xué)惡化，肺過(guò)度充氣，加劇神經(jīng)機(jī)械分離。夜間總氣道阻力、肺過(guò)度充氣、IND、食道和橫膈肌壓力波動(dòng)均明顯增加[23]；③夜間大腦對(duì)低氧和高碳酸血癥的調(diào)節(jié)減弱，夜間主要由化學(xué)感受器和呼吸中樞參與呼吸調(diào)控，通過(guò)PaO2、PaCO2和 pH 水平間接影響呼吸節(jié)律的效能差[8]。以上因素均可導(dǎo)致患者夜間低氧血癥的發(fā)生。

綜上，COPD患者睡眠障礙有多種因素參與，其中低氧血癥的發(fā)生機(jī)制包含迷走神經(jīng)張力升高、氣道分泌物增多、氣道阻力增加等，而抗膽堿能藥物能夠減慢心室率、舒張氣道、減少肺過(guò)度充氣、改善呼吸肌疲勞、降低呼吸肌做功失代償時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重的微覺(jué)醒和低氧血癥，從而對(duì)夜間氧合帶來(lái)積極幫助、改善其睡眠質(zhì)量。

抗膽堿能藥物改善COPD患者睡眠質(zhì)量的證據(jù)

COPD患者睡眠障礙的評(píng)估：含主觀(guān)評(píng)估和客觀(guān)評(píng)估。主觀(guān)評(píng)估包含非特異性評(píng)分量表(PSQI、ESS、STOP-Bang、SRSS等)和特異性評(píng)分量表(CASIS等)；客觀(guān)評(píng)估包含夜間血氧和二氧化碳、多導(dǎo)睡眠圖(判定睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn))、肺功能指標(biāo)(動(dòng)態(tài)吸氣量IC等)、呼吸系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。

一、抗膽堿能藥物作為藥物治療的基石可改善COPD患者夜間氧合、降低心率、改善肺功能。研究證實(shí)，重度COPD患者吸入抗膽堿能藥物噻托溴銨(思力華?吸樂(lè)?18ug/日)4周后，REM和總睡眠時(shí)間內(nèi)SaO2%較安慰劑組均有明顯改善[24]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，噻托溴銨(思力華?吸樂(lè)?)治療4周顯著改善患者夜間最低SpO2%和SpO2%變化趨勢(shì)，降低心率。該研究納入僅夜間低氧的中-重度穩(wěn)定期COPD患者37例，評(píng)估每晚睡前單獨(dú)應(yīng)用噻托溴銨、福莫特羅對(duì)患者夜間氧合和肺功能的改善，并以安慰劑作為基礎(chǔ)對(duì)照，兩組患者每晚用藥后1h肺功能(FEV1和IC)均明顯改善；研究證實(shí)，應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑，福莫特羅1h后患者最低SpO2%明顯下降，夜間心率增高，但抗膽堿能藥物噻托溴銨持續(xù)改善夜間SpO2%，患者最低SpO2%變化與FEV1和IC的改善呈正相關(guān)，而與心率變化呈負(fù)相關(guān)[25]。

二、抗膽堿能藥物顯著減少COPD患者夜醒次數(shù)及全天急救藥使用次數(shù)。一項(xiàng)對(duì)照、多中心、雙盲、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)分別納入中重度穩(wěn)定期COPD患者噻托溴銨(思力華?吸樂(lè)? 18ug/日)組，550例和安慰劑組371例，隨訪(fǎng)13周。評(píng)估患者晨起和夜間肺功能、由癥狀引起的夜醒和急救藥的使用次數(shù)以及生活質(zhì)量。結(jié)論顯示，噻托溴銨顯著減少COPD患者周平均夜醒次數(shù)(0.356±0.006vs0.421±0.007,P<0.001)，早晨-夜間使用噻托溴銨較安慰劑組均明顯減少急救藥物使用頻次(2.6vs3.7/24h，P<0.001)，無(wú)論晨起或夜間的PEF噻托溴銨組較安慰劑組均有明顯改善[26]。一項(xiàng)前瞻性研究納入了200位40歲以上輕-中度COPD患者(GOLD I～I(xiàn)I級(jí))，結(jié)論顯示抗膽堿能藥物噻托溴銨粉吸入劑(思力華-吸樂(lè))與噻托溴銨軟霧劑(思力華-能倍樂(lè))均可改善患者最低睡眠血氧飽和度和動(dòng)脈血氧飽和度<90%的睡眠時(shí)間。思力華-吸樂(lè)，可改善患者睡眠質(zhì)量，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間20分鐘，同時(shí)延長(zhǎng)REM期并減少了覺(jué)醒次數(shù)；思力華-能倍樂(lè)與基線(xiàn)對(duì)比，全面提高睡眠質(zhì)量，睡眠延長(zhǎng)54分鐘，思力華-能倍樂(lè)在改善患者動(dòng)脈血氧飽和度<90%的睡眠時(shí)間方面優(yōu)于思力華-吸樂(lè)[27]。

三、短效抗膽堿能藥物及其復(fù)方制劑可改善COPD患者睡眠。短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨可顯著改善COPD患者夜間氧合、延長(zhǎng)REM睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)為期4周的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究納入了中-重度COPD患者。分別檢測(cè)了不同受試者的夜間SaO2、多導(dǎo)睡眠圖、主觀(guān)睡眠質(zhì)量評(píng)分(VAS)和肺功能，結(jié)果顯示異丙托溴銨可顯著改善COPD患者夜間氧合、睡眠前肺功能指標(biāo)(FVC和呼氣中期流速)、延長(zhǎng)REM睡眠時(shí)間、改善睡眠質(zhì)量，而且患者夜間氧合越嚴(yán)重，治療后血氧分壓改善越明顯[28]。阿地溴銨改善COPD患者夜間氧飽和度的減低，延長(zhǎng)REM睡眠時(shí)間[29]；茚達(dá)特羅/格隆溴銨改善中重度COPD患者睡眠質(zhì)量，但未改善夜間氧合[30]；阿地溴銨/福莫特羅可持續(xù)改善夜間動(dòng)態(tài)呼吸力學(xué)(呼吸肌負(fù)荷和呼吸做功)及吸氣神經(jīng)驅(qū)動(dòng)(IND)，盡管晨起深吸氣量(IC)谷值沒(méi)變，但給藥后10～12小時(shí)IC曲線(xiàn)下面積值(AUC)有明顯改善[31]。

綜上所述，睡眠障礙是COPD患者常見(jiàn)癥狀，影響患者生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。COPD患者受體位和晝夜神經(jīng)調(diào)控的影響，夜間氣道阻力增高、迷走神經(jīng)張力升高、氣道分泌物增多等?？鼓憠A能藥物可抑制夜間膽堿能張力，改善動(dòng)態(tài)肺過(guò)度充氣和肺泡通氣，從而改善患者夜間氧合和睡眠質(zhì)量。臨床工作中，醫(yī)師有必要提高對(duì)COPD患者睡眠質(zhì)量的關(guān)注，同時(shí)研究中應(yīng)關(guān)注患者年齡、臨床表型及其他潛在的混雜因素的分型，還要關(guān)注藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng)，為COPD患者睡眠質(zhì)量的改善作出努力。