陳澤洋，汪欣，王鵬遠(yuǎn)，陳國(guó)衛(wèi)，吳濤，劉濤

北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科 北京 100034

在美國(guó)，痔是第三常見(jiàn)的門(mén)診胃腸道診斷，每年有近400萬(wàn)門(mén)診和急診就診，常見(jiàn)癥狀表現(xiàn)為便血、肛門(mén)墜痛不適、肛周腫物等[1]。痔的發(fā)生被認(rèn)為是多種致病因素共同作用的結(jié)果，由于無(wú)法具體評(píng)估每種因素在痔發(fā)生過(guò)程中所起作用的比例大小，所以關(guān)于痔的發(fā)病機(jī)制存在多種觀(guān)點(diǎn)[2-3]。有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，痔是一種外周血管性疾病。直腸肛管血管叢（anorectal vascular plexus，AVP）即直腸肛管移行區(qū)域的黏膜下血管叢，具有防止腸液溢出肛門(mén)的機(jī)械性自制作用，因痔患者的AVP通常位于病灶黏膜下，其又被稱(chēng)為“痔血管叢”或“直腸海綿體”，在內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為迂曲擴(kuò)張的血管團(tuán)[4-5]。

近年來(lái)相關(guān)研究通過(guò)臨床觀(guān)察、解剖學(xué)、免疫組化等方法發(fā)現(xiàn)痔患者AVP存在血流量增加，血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張，血管增生等現(xiàn)象，進(jìn)一步發(fā)展有可能導(dǎo)致AVP破裂、血栓形成，進(jìn)而引起便血、疼痛等癥狀[6-8]。近期，一項(xiàng)基于痔的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究共納入了218 920名痔患者及725 213名健康對(duì)照，該研究篩選出了5個(gè)最有可能發(fā)揮致病作用的候選基因（NEGR1、MRVI1、MYH11、ELN、CHRDL1），這些基因在AVP中廣泛表達(dá)[9]。這提示AVP在痔發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，但該過(guò)程中AVP的異常改變往往容易被忽視。本文就AVP血流改變，AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張，AVP血管增生的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為痔的預(yù)防及治療提供新的思路。

1 AVP血流改變的相關(guān)研究

AVP與痔的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，AVP血流改變主要包括AVP血液流量增多、AVP血液返流和動(dòng)靜脈畸形。

1.1 AVP血液流量增多

Aigner等[4]采用經(jīng)會(huì)陰彩色多普勒超聲結(jié)合波譜分析對(duì)38名痔患者和20名健康志愿者進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)痔患者AVP內(nèi)血液流速【（10.7±1.5）cm/svs.（6.8±1.3）cm/s，P=0.026】及其加速度【（94±11）msvs.（51±4）ms，P=0.001】大于健康志愿者。直腸上動(dòng)脈終末支是痔的主要供血血管，對(duì)AVP的血液供應(yīng)至關(guān)重要[10]。研究發(fā)現(xiàn)直腸上動(dòng)脈終末支內(nèi)血流量的增多可能導(dǎo)致痔的發(fā)生，三羥基丙烯明膠微球栓塞直腸上動(dòng)脈對(duì)有癥狀痔患者的治療有效率達(dá)93%[11]。

1.2 AVP血液返流

一項(xiàng)橫斷面研究共納入5 617名痔患者，其中有51.2%的患者合并慢性下肢靜脈功能不全，且痔的嚴(yán)重程度越高，下肢靜脈慢性疾病的發(fā)生率也越高[12]。慢性下肢靜脈功能不全是一類(lèi)由于瓣膜功能障礙導(dǎo)致血液返流、淤積所引起的下肢靜脈系統(tǒng)持續(xù)性高壓為特征的臨床常見(jiàn)疾病[13]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)痔病灶內(nèi)迂曲靜脈直徑超過(guò)1 mm時(shí)，痔出血的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加[14-15]。髂內(nèi)靜脈返流與痔的發(fā)生密切相關(guān)。約三分之一同時(shí)合并髂內(nèi)靜脈返流及下肢或外陰?kù)o脈曲張的女性患者存在有癥狀痔，并且通過(guò)盆腔超聲可觀(guān)察到髂內(nèi)靜脈血流返流入AVP，采用針對(duì)盆腔靜脈功能不全的治療方法，如盆腔靜脈栓塞和泡沫硬化療法，對(duì)痔的治療效果良好[16-17]。

1.3 動(dòng)靜脈畸形

部分痔患者AVP會(huì)出現(xiàn)異常的動(dòng)靜脈吻合支，即出現(xiàn)動(dòng)靜脈畸形（arteriovenous malformation，AVM），主要表現(xiàn)為黏膜或黏膜下小血管異常。Cuoco等[18]發(fā)現(xiàn)痔和顱內(nèi)AVM具有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，具有共同的致病分子，例如 ENG[19]、VEGF[14]和 MMP-9[20]。AVM 可導(dǎo)致血液流量增多及流速增大，血流對(duì)血管側(cè)壁的壓力增加，進(jìn)而易引發(fā)出血和組織水腫[13]。Komekami等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，AVM會(huì)引起內(nèi)痔持續(xù)性出血，行AVM栓塞術(shù)后，內(nèi)痔出血停止，血紅蛋白水平恢復(fù)到正常范圍，痔核也會(huì)隨之萎縮，無(wú)需治療。

2 AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張的相關(guān)研究

在病理學(xué)方面，痔患者AVP形態(tài)發(fā)生明顯改變，主要表現(xiàn)為血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張[3]。

2.1 AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常

Taweevisit等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與直腸肛管組織相比，痔組織AVP血管腔內(nèi)肥大細(xì)胞的數(shù)目顯著增多，肥大細(xì)胞釋放組胺和白三烯等炎性物質(zhì)，使血管壁通透性增加，而胰蛋白酶和糜蛋白酶的釋放則破壞血管壁，導(dǎo)致AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂。正常AVP血管壁中膜有平滑肌細(xì)胞組成的增厚括約肌樣結(jié)構(gòu)，而痔組織AVP血管壁中膜缺乏類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為大量擴(kuò)張的薄壁血管，幾乎不能產(chǎn)生括約肌樣收縮，導(dǎo)致AVP內(nèi)血液流量增多及流速增大和靜脈回流障礙，加速痔的進(jìn)展[4,23]。肌纖維畸形血管（myofibrotic malformation vessels，MMVs）是AVP中管腔迂曲增大、肌纖維發(fā)育不良及纖維組織異常沉積的血管，可從內(nèi)痔黏膜下層向黏膜固有層內(nèi)生長(zhǎng)，導(dǎo)致內(nèi)痔黏膜肌層變薄、缺損及纖維化[3]。

2.2 AVP血管擴(kuò)張

AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常會(huì)引起血管壁張力失調(diào)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張及血液流量增多、流速增大。一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種能引起血管擴(kuò)張的氣體信號(hào)分子，過(guò)量的NO會(huì)增加毛細(xì)血管壁的通透性，導(dǎo)致組織水腫[24]。研究顯示，一氧化氮合酶（nitric ox?ide synthases，NOS）在痔組織中的表達(dá)水平高于直腸肛管組織，因此，長(zhǎng)期暴露于高濃度的NO環(huán)境可能是導(dǎo)致AVP血管擴(kuò)張及引起痔出血和水腫的原因[6]。Gokce等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，與直腸肛管組織相比，痔組織內(nèi)NO濃度升高和NOS活性增加，而NOS的內(nèi)源性抑制劑非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，AD?MA）含量降低。內(nèi)源性NO與ADMA在痔組織內(nèi)的表達(dá)失調(diào)與痔的發(fā)生密切相關(guān)，而ADMA作為一種有效的NOS抑制劑能夠抑制血管擴(kuò)張，提示其可能在改善出血、水腫癥狀方面具有潛在作用。內(nèi)皮素B（ETB）受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，是一種由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的活性多肽，主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞。Lohsiriwat等[26]通過(guò)免疫組化及蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ETB在痔患者AVP中的分布更密集、表達(dá)量更高，且角蝰毒素作為ETB的選擇性激動(dòng)劑，能拮抗痔血管擴(kuò)張，緩解痔組織充血水腫，有望成為藥物治療的選擇之一。

3 AVP血管增生的相關(guān)研究

AVP血管增生對(duì)痔的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。內(nèi)皮素是分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種蛋白抗原，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖密切相關(guān)，可作為血管生成的特異性生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)痔組織內(nèi)的微血管密度顯著高于直腸肛管組織，且內(nèi)皮素在AVP中分布廣泛[19]。表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制異?？纱偈笰VP血管增生、組織水腫加重，從而加速痔的進(jìn)展。Song等[27]收集了48位Ⅱ度及以上痔患者痔切除術(shù)后的組織標(biāo)本進(jìn)行了miRNA的深度測(cè)序，與直腸肛管組織的測(cè)序結(jié)果進(jìn)行了差異性表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)痔組織中有9種miRNA的表達(dá)出現(xiàn)了顯著上調(diào)，16種miRNA的表達(dá)顯著下調(diào)，進(jìn)而引起相關(guān)基因表達(dá)異常及信號(hào)傳導(dǎo)通路失衡。Liu等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，痔組織中過(guò)表達(dá)miR-4729可通過(guò)沉默METTL14，降低TIE1 mRNA的整體甲基化水平和TIE1 mRNA 3’-UTR特異性位點(diǎn)的甲基化水平，影響TIE1 mRNA的穩(wěn)定性，下調(diào)TIE1/VEGFA信號(hào)分子環(huán)的表達(dá)水平，削弱血管生成能力，說(shuō)明miR-4729在AVP內(nèi)皮細(xì)胞中的下調(diào)可能是血管增生的主要原因之一。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性miR-412-5p在痔組織中表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致靶基因Xpo1高表達(dá)，p53蛋白移位出核，使得p66SHC及p16無(wú)法被激活，最終削弱了血管內(nèi)皮細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)功能，從而加速了AVP內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，導(dǎo)致血管增生。Li等[3]對(duì)281例Ⅰ～Ⅳ度內(nèi)痔患者的痔切除組織標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MMVs與AVP異常增生相關(guān)，可作為痔臨床分度的一個(gè)指標(biāo)。

4 小結(jié)與展望

重視痔發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能出現(xiàn)的AVP異常改變（AVP血流改變，AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張，AVP血管增生），有助于我們從多方面、多角度認(rèn)識(shí)痔，并為痔的治療和預(yù)防提供新的思路。

AVP血液流量增多、AVP血液返流和動(dòng)靜脈畸形與痔的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。痔的外周血管性疾病理論為痔血管腔內(nèi)介入治療提供理論基礎(chǔ)，盆腔靜脈栓塞治療在改善AVP靜脈返流及AVM可能導(dǎo)致的血液流量增多上發(fā)揮了一定的作用。隨著人們對(duì)痔發(fā)病機(jī)制的不斷探索及血管腔內(nèi)介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，痔的微創(chuàng)無(wú)痛治療有望成為可能。

明確AVP血管壁結(jié)構(gòu)異常及血管擴(kuò)張的具體機(jī)制對(duì)于痔治療相關(guān)靶點(diǎn)的識(shí)別及藥物的研發(fā)具有重要意義。然而，目前我國(guó)用于治療痔的藥物的研發(fā)還面臨著一些困難：一方面，隨著中西醫(yī)結(jié)合治療模式的發(fā)展，中成藥的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但是中成藥的成分相對(duì)復(fù)雜，藥物作用靶點(diǎn)和藥理機(jī)制往往難以明確；另一方面，對(duì)痔相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究的重視程度不足，與心腦血管疾病相比尚存在較大的差距。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)痔患者罹患冠心病等心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[9,30-31]。痔患者AVP異常是否與血管系統(tǒng)的其他病變相似還有待進(jìn)一步研究，但現(xiàn)有對(duì)其他血管疾病的高質(zhì)量研究的思路和方法值得借鑒，并可應(yīng)用于研究痔患者AVP的結(jié)構(gòu)、功能相關(guān)異常改變和具體機(jī)制。

目前，關(guān)于痔的研究多數(shù)為臨床研究，缺乏全面系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究來(lái)探究AVP血管增生的表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制。在未來(lái)，積極留取正常的直腸肛管組織及不同分度痔患者的手術(shù)標(biāo)本，對(duì)標(biāo)本內(nèi)的miRNA及相關(guān)蛋白進(jìn)行差異性表達(dá)分析，并結(jié)合生物信息學(xué)的方法探討相關(guān)分子間的相互作用關(guān)系及生物學(xué)表型，可為研發(fā)針對(duì)痔發(fā)生過(guò)程中關(guān)鍵分子的靶向藥物提供理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。