耿之橋

(徐州市銅山區(qū)人民醫(yī)院病理科 江蘇 徐州 221006)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor ,GIST)是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，是指通過(guò)免疫組化能檢測(cè)到c-kit蛋白(CD117)陽(yáng)性，向卡哈爾細(xì)胞(cajal cell)分化，在臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為上表現(xiàn)從良性到惡性的系列性病變，存在頻發(fā)c-kit基因突變或PDGFRA基因突變[1]。在很長(zhǎng)的一段時(shí)間被病理科醫(yī)生診斷為消化道的平滑肌起源的腫瘤(瘤/肉瘤/母細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤(良/惡性)。隨著免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，胃腸間質(zhì)瘤被得以正確的診斷。結(jié)合近期文獻(xiàn)資料及我院在平時(shí)外檢中遇到的胃腸道間質(zhì)瘤24例，綜合其臨床特征，仔細(xì)觀察組織結(jié)構(gòu)圖像，細(xì)致分析免疫組化結(jié)果，提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2007年-2020年間在我院診治的GIST患者24例，其病歷和病理相關(guān)資料完整，男性患者10例，女性患者14例，平均年齡63.4歲，腫瘤位于胃壁14例，小腸壁9例，腹膜1例，發(fā)生在胃的GIST以上腹痛為主要癥狀，如鈍痛、脹痛，部分病例無(wú)典型的癥狀，僅表現(xiàn)為上腹部不適伴脹滿、厭食、反酸等癥狀，服用抗酸藥物很難緩解；發(fā)生在小腸的患者可觸及腹部包塊伴隱痛，甚至出現(xiàn)腸梗阻的癥狀，本組病例就有3例因腸梗阻急診手術(shù)；另有部分病人癥狀不明顯，或是在偶然的觸診及胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%的中性福爾馬林固定，常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋、切片、HE染色，光鏡觀察組織形態(tài)及細(xì)胞形態(tài)。采用CD117、DOG1、CD34、vimientin、SMA、desmin進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，S-P法，所用試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 腫瘤直徑1.5-17cm，平均直徑7.7cm，位于粘膜下層8例，位于肌壁間16例，其中10例患者腫瘤表面被覆粘膜潰瘍，有竇道形成，界線較清楚，外生性生長(zhǎng)，突入腔內(nèi)或突出于漿膜面，切面實(shí)性，部分腫瘤可見(jiàn)有囊性變，實(shí)性區(qū)灰紅灰白色，質(zhì)地從細(xì)膩魚(yú)肉狀到質(zhì)韌，囊性變區(qū)域可見(jiàn)出血壞死。

2.2 鏡檢 腫瘤細(xì)胞主要由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞組成，多形性腫瘤細(xì)胞比較少見(jiàn)。本組病例以梭形細(xì)胞型為主(18例，占75%)，其次為混合細(xì)胞型(4例，占16%)，上皮樣細(xì)胞型最少(2例，占9%)。梭形細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞呈細(xì)長(zhǎng)形、條索狀排列，細(xì)胞間欠密集，有膠原纖維或間質(zhì)纖維化，部分病例梭形細(xì)胞呈明顯胖梭形密集排列、柵欄狀，核兩端可見(jiàn)空泡，少許梭形細(xì)胞可呈旋渦狀、車福狀排列；上皮細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)豐富淡染或嗜酸性顆粒狀，細(xì)胞界線清楚，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻，有小核仁， 細(xì)胞大小較一致；混合細(xì)胞型可以是兩種細(xì)胞成份的混合，也可以是在不同的腫瘤中存在兩種成份，所占比例不定。核分裂象根據(jù)腫瘤危險(xiǎn)呈度不同可見(jiàn)不同程度的核分裂象，并可見(jiàn)出血、壞死及瘤巨細(xì)胞。

2.3 免疫組化 腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)的表達(dá)CD117(24例)、DOG1(22例)、CD34(22例)，vimientin均(+)，S-100蛋白(+)1例，SMA(+)4例，desmin(+)2例。

3 討論

結(jié)合GIST組織結(jié)構(gòu)改變、免疫組化結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)資料，下面就胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征展開(kāi)討論。

3.1 組織起源 GIST是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，1983年Mazur與clark首次提出間質(zhì)瘤的概念[2],盡管也有學(xué)者提出胃腸道自主神經(jīng)腫瘤(GANT)的診斷及病理學(xué)特征，但是GIST一直處于主流地位，并得到了病理同行的認(rèn)可和廣泛的應(yīng)用。

3.2 病理學(xué)特征 GIST在組織學(xué)上分為三個(gè)亞型，即梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。⑴梭形細(xì)胞型：腫瘤細(xì)胞呈細(xì)長(zhǎng)型、條索狀或胖梭形，彌漫分布或呈柵欄狀交錯(cuò)排列，細(xì)胞排列疏密不均，瘤細(xì)胞兩端可見(jiàn)空泡，胞質(zhì)淡伊紅色，界線不清，胞核染色質(zhì)均勻，核分裂像多少不等，核仁不清，間質(zhì)可出現(xiàn)膠原化，并可見(jiàn)數(shù)量豐富的薄壁血管，少數(shù)腫瘤細(xì)胞可呈車福狀、旋渦狀排列[3]；⑵上皮樣細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，細(xì)胞界線清楚，胞質(zhì)嗜酸性，豐富、淡染、顆粒狀，核圓形或卵圓形，有小核仁，染色均勻，核分裂象不等，間質(zhì)成份少；⑶混合細(xì)胞型：梭形細(xì)胞型和上皮樣細(xì)胞型混合，兼具有兩種細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)，所占比例不定；⑷腫塊可出血壞死，壞死可以是凝固性壞死也可以是液化性壞死，一般腫瘤較大或核分裂像較多的多出現(xiàn)凝固性壞死。

3.3 免疫組化表型和遺傳學(xué)特征 GIST表達(dá)KIT基因產(chǎn)物(CD117)是其非常重要的特征，文獻(xiàn)報(bào)道，94%-98%GIST患者CD117陽(yáng)性[4]，其它抗體如DOG1陽(yáng)性率為94%-96%[5]，與CD117具有高度的一致性[6]，CD34在GIST中的表達(dá)陽(yáng)性率為50-85%，多表達(dá)于胃的梭形細(xì)胞型GIST，在小腸的GIST中多不表達(dá)，在實(shí)際工作中可以聯(lián)合使用CD117、DOG1、CD34以提高GIST診斷的準(zhǔn)確率。

3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷 組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是診斷GIST的重要前提，CD117、DOG1陽(yáng)性表達(dá)和c-kit或PDGFRa基因突變是診斷GIST的重要依據(jù)，根據(jù)CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)推薦：⑴CD117、DOG1均(+)，符合GIST組織形態(tài)特點(diǎn)，可診斷為GIST；⑵CD117和DOG1只有其中一個(gè)為陽(yáng)性，組織結(jié)構(gòu)圖像符合GIST，排除其它腫瘤，可診斷為GIST，必要時(shí)進(jìn)行c-kit或PDGFRa基因突變檢測(cè)，如無(wú)基因突變，需慎重做出胃腸間質(zhì)瘤診斷，建議經(jīng)多方會(huì)診做出最終診斷；⑶CD117和DOG1均為(-)，表現(xiàn)為典型的胃腸間質(zhì)瘤圖像，需進(jìn)行c-kit基因和/或PDGFRa基因的檢測(cè)，如有基因突變，可診斷為胃腸間質(zhì)瘤，如無(wú)基因突變，在排除其它相似腫瘤如神經(jīng)鞘瘤、平滑肌瘤，結(jié)合腫瘤的鏡下結(jié)構(gòu)特征及發(fā)病部位，慎重作出野生型胃腸間質(zhì)瘤的診斷[7]。

鑒別診斷：①胃腸道神經(jīng)鞘瘤：主要發(fā)生于老年人，基本位于粘膜肌層，表面被覆完整的包膜，呈卵圓形，偶爾為叢狀多結(jié)節(jié)樣，組織結(jié)構(gòu)上由梭形細(xì)胞構(gòu)成，排列呈束狀或漩渦狀，柵欄狀結(jié)構(gòu)不明顯，部分瘤細(xì)胞核染色深，可見(jiàn)核分裂(<4個(gè)/10HPF)，腫瘤細(xì)胞間見(jiàn)散在淋巴細(xì)胞，S-100陽(yáng)性，DOG1、CD117、CD34、肌蛋白及結(jié)蛋白均陰性；②胃腸道平滑肌瘤：少見(jiàn)，有少量溫和的梭形細(xì)胞構(gòu)成，可見(jiàn)不典型核，核分裂像少見(jiàn)，胞質(zhì)嗜酸性呈絲狀、纖維狀，結(jié)蛋白、平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性，CD117、DOG1、CD34均(-)；③炎性纖維性息肉：纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞核梭形、纖細(xì)，間質(zhì)疏松水腫，小血管增生，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞細(xì)胞等炎細(xì)胞不同程度的浸潤(rùn)，CD117、DOG1均(-), ③腹腔炎性肌纖維母細(xì)胞瘤：表現(xiàn)為界線清楚的結(jié)節(jié)狀腫塊，常無(wú)包膜，切面分葉狀、多結(jié)節(jié)狀，部分腫瘤呈編織狀或粘液樣外觀，組織學(xué)主要由增生的纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞組成，細(xì)胞梭形，胞漿淡嗜酸性，缺乏核異型性，可見(jiàn)核仁，細(xì)胞間炎細(xì)胞浸潤(rùn)，多見(jiàn)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，波形蛋白、結(jié)蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性， DOG1、CD117和CD34均(-)；⑤孤立性纖維性腫瘤：腫瘤由梭形細(xì)胞與不同比例的膠原纖維組織，富于細(xì)胞區(qū)，瘤細(xì)胞多呈胖梭形組成，核大，染色質(zhì)呈點(diǎn)彩狀均勻或邊集核膜，vimentin陽(yáng)性，CD34大多數(shù)或全部陽(yáng)性，但CD117和DOG1均陰性。

3.5 預(yù)后及侵襲危險(xiǎn)度評(píng)估 對(duì)于局限性GIST危險(xiǎn)度的評(píng)估，包括原發(fā)腫瘤的大小、核分裂象、原發(fā)部位以及是否發(fā)生破裂等。以前采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署(NIH)的危險(xiǎn)度分級(jí)，其核心指標(biāo)是腫瘤最大徑的大小和核分裂數(shù)(5/50HPF)，把GIST的臨床侵襲風(fēng)險(xiǎn)程度分為四級(jí)，很低、低、中等和高度危險(xiǎn)。極低：腫瘤大小<2cm，核分裂象≤5/50HPF,腫瘤原發(fā)任何部位。低：腫瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象≤5/50HPF，腫瘤原發(fā)任何部位。中度：①腫瘤大小≤2cm，核分裂象>5/50HPF，非胃原發(fā)，②腫瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象>5/50HPF，原發(fā)于胃，③腫瘤大小>5cm且≤10cm，核分裂象≤5/50HPF，原發(fā)于胃。高度：①任何腫瘤大小，任何核分裂象，腫瘤破裂，②腫瘤大小>10cm，任何核分裂象，任何部位，③任何腫瘤大小，核分裂象>10/50HPF，任何部位，④腫瘤大小>5cm，核分裂象>5/50HPF，任何部位，⑤腫瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象>5/50HPF，非胃原發(fā)，⑥腫瘤大小>5cm且≤10cm，核分裂象≤5/50HPF，非胃原發(fā)。根據(jù)目前我國(guó)的實(shí)際情況，CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)建議以此指標(biāo)為主要參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估。

3.6 治療與預(yù)后 隨著早期對(duì)腫瘤的完整切除及靶向藥物的出現(xiàn)，GIST患者的生存質(zhì)量和生存率得到了明顯的改善和提高，能手術(shù)切除的患者首選手術(shù)切除，對(duì)于腫瘤較大、侵犯周圍組織或臟器，在不影響患者生存質(zhì)量的前提下要連同周圍組織和器官一并切除，要保持腫瘤的完整性及切除邊緣的干凈，避免術(shù)中腫瘤破裂出血或播散，一般情況下無(wú)需清掃淋巴結(jié)，除非發(fā)現(xiàn)有明確的轉(zhuǎn)移。對(duì)于腫瘤過(guò)大或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，主張使用靶向藥物甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)，Gleevec)治療。

對(duì)GIST的診斷不能單憑組織結(jié)構(gòu)圖像，應(yīng)結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，有條件的單位應(yīng)檢測(cè)c-kit基因和/或PDGFRa基因有無(wú)突變，最終作出GIST的診斷，同時(shí)要正確作出GIST預(yù)后危險(xiǎn)度的評(píng)估，以此更好的指導(dǎo)臨床治療。