羅潤(rùn) 楊婧 冷嬌

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650000

中國(guó)是肝病高發(fā)國(guó)家，一旦出現(xiàn)肝衰竭，死亡率極高，由于肝臟具有合成、解毒、代謝等復(fù)雜功能，內(nèi)科治療尚無(wú)有效手段，肝移植是治療中晚期肝衰竭患者的有效手段，但由于移植普遍存在的來(lái)源與經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，使得僅有不到1%的患者有機(jī)會(huì)接受肝移植治療[1，2]。在此基礎(chǔ)上，可暫時(shí)替代衰竭肝臟部分功能，為肝細(xì)胞再生、肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植的人工肝支持系統(tǒng)顯得尤為重要[2，3]。

1 非生物型人工肝支持系統(tǒng)

非生物型人工肝（Non-bioartificial liver,NBAL）是將患者血液引至不含活性細(xì)胞的血液凈化設(shè)備內(nèi)，在設(shè)備內(nèi)通過(guò)彌散、吸附、對(duì)流、濾過(guò)等原理清除有害代謝產(chǎn)物,凈化后的血液再回輸至患者體內(nèi)，以代替肝臟的部分解毒、代謝及合成功能的一種治療方法。非生物型人工肝主要有李氏非生物型人工肝、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、單程白蛋白透析（Single-pass albumin dialysis，SPAD）和Prometheus 系統(tǒng)等。目前我國(guó)應(yīng)用較多的為李氏非生物型人工肝系統(tǒng)及其組合式人工肝模式，而MARS、Prometheus系統(tǒng)、SPAD 等則在國(guó)外應(yīng)用較多[3]。目前各國(guó)對(duì)非生物型人工肝的療效仍有較大爭(zhēng)議，在臨床試驗(yàn)之外，NBAL 歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)不推薦使用[4，5]。而我國(guó)指南則認(rèn)為非生物型人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一[2，3]。

2 非生物型人工肝支持系統(tǒng)的應(yīng)用

2.1 血漿置換/選擇性血漿置換/高容量血漿置換血漿置換(Plasma exchange，PE)是國(guó)內(nèi)臨床最常應(yīng)用的NBAL 治療模式,在國(guó)外也有廣泛開(kāi)展。血漿置換首先通過(guò)大孔徑（Φ=0.30）的中空纖維膜對(duì)血漿進(jìn)行分離，再將分離后含有毒素的血漿成分丟棄，補(bǔ)充等量的新鮮冰凍血漿或血漿類似物。其優(yōu)點(diǎn)是可清除肝衰竭毒素和某些致病因子，補(bǔ)充某些必需物質(zhì)，針對(duì)性地糾正肝衰竭導(dǎo)致的代謝紊亂。PE 的主要缺點(diǎn)為需要大量血漿，有相關(guān)血源性感染、過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[3]。選擇性血漿置換是利用蛋白篩選系數(shù)為0.87 的血漿分離器分離血漿后再進(jìn)行置換，保留了某些大分子物質(zhì)如凝血因子、白蛋白等，在不影響治療效果的基礎(chǔ)上每次治療可節(jié)省大約 20%的血漿[3]。HVPE 是被定義為每次治療將8～12L 或相當(dāng)于理想體重15%的自體血漿與外源性血漿進(jìn)行置換,該模式有效保證了一次治療可充分清除患者體內(nèi)毒素及部分致病因子，但血漿用量明顯增加[6，7]。

國(guó)內(nèi)外較多的研究均表明血漿置換能改善肝衰竭患者的生存率。亞太肝臟研究協(xié)會(huì)于2019年指出血漿置換是慢加急性肝衰竭（ACLF）肝移植或肝臟再生患者有效的橋接療法[8]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南不建議使用人工肝臟支持療法治療 ACLF，但強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究的重要性，因?yàn)樵谔囟ǖ膩喗M中，PE 似乎有益[5]。一項(xiàng)納入1 670例ACLF 患者的Meta分析顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組，PE 組3 個(gè)月的總體生存率顯著改善，而MARS，Prometheus、ELAD 和BioLogic-DT 組未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。多項(xiàng)病例報(bào)告PE[10]或HVPE[11]聯(lián)合青霉胺成功治療威爾遜病導(dǎo)致的急性肝衰竭（ALF），部分患者完全恢復(fù)，無(wú)需肝移植，但由于威爾遜病并不常見(jiàn)，尚未找到相關(guān)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究。某些ALF 病例中使用高容量血漿置換的證據(jù)水平很高，對(duì)ACLF 進(jìn)行高容量血漿置換治療可提高患者30 天和90 天的無(wú)移植生存率[12]。一項(xiàng)多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦表明HVPE 可提高ALF 患者的無(wú)移植生存率[6]。但目前關(guān)于高容量血漿置換治療肝衰竭的對(duì)照組多為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組，而關(guān)于血漿置換與高容量血漿置換療效對(duì)比的研究相對(duì)較少，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定血漿置換的最佳持續(xù)時(shí)間和最佳容量。

2.2 血漿(血液)灌流/特異性膽紅素吸附/雙重血漿分子吸附系統(tǒng)這4 種血液凈化方式的本質(zhì)均是利用吸附這一原理，將患者血液引出體外后，流經(jīng)填充好吸附劑的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、樹(shù)脂等吸附介質(zhì)的吸附性能清除肝衰竭相關(guān)的毒素或病理產(chǎn)物，其缺點(diǎn)為對(duì)水、電解質(zhì)及酸堿平衡無(wú)調(diào)節(jié)作用，其最明顯的優(yōu)勢(shì)是不需要外源性血漿，無(wú)相關(guān)血源性感染的風(fēng)險(xiǎn)。血液灌流因其吸附可激活血小板，引起低血壓、血小板減少等不良反應(yīng)，目前已不推薦在肝衰竭中使用[3]。血漿灌流與特異性膽紅素吸附由于其清除毒素作用有限，目前較少單獨(dú)運(yùn)用于肝衰竭患者的治療。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(Double plasma molecular absorb system，DPMAS)在血漿膽紅素吸附治療的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)可以吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑，因此DPMAS 不僅能夠吸附膽紅素，還能夠清除炎癥介質(zhì)，但有白蛋白丟失及PT 延長(zhǎng)的不良反應(yīng)。Yan 等[13]的研究表明雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療肝衰竭有效。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PE 與DPMAS 對(duì)肝衰竭患者短期存活率的影響相似[14，15]。賀杰[16]的研究結(jié)果顯示DPMAS、PE 治療兒童急性肝衰竭的12 周生存率無(wú)明顯差異，且DPMAS 組治療后TBiL、IL-6、TNF-α下降程度優(yōu)于PE 組，主要缺點(diǎn)與成人相似，仍然是白蛋白降低與PT 延長(zhǎng)。目前大部分研究表明，PE聯(lián)合DPMAS 治療可改善肝病患者的短期有效性，節(jié)省血漿用量[17～19]。Yao 等[20]的研究顯示與單用PE 相比，DPMAS 聯(lián)合PE 可有效改善ACLF 患者的TBIL，并提高HBV-ACLF 中晚期患者的28 天生存率，且節(jié)省了約一半的血漿用量。DPMAS 在我國(guó)使用廣泛，治療肝衰竭確有一定療效，但在國(guó)外尚無(wú)DPMAS 治療肝衰竭的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在血漿缺乏時(shí)，是人工肝治療的重要模式。

2.3 血液濾過(guò)(HF)/血液透析(HD)/血漿透析濾過(guò)(PDF)HF、HD 運(yùn)用彌散、對(duì)流的原理清除患者體內(nèi)毒素，補(bǔ)充部分必需物質(zhì)如電解質(zhì)、葡萄糖等。由于間歇血液透析治療肝衰竭患者時(shí)，其不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者在透析期間死亡，因此目前肝腎綜合征患者需要透析支持時(shí)，推薦使用連續(xù)性血液透析[2]。血漿透析濾過(guò)(Plasma diafiltration，PDF)是將PE、濾過(guò)、透析三種技術(shù)整合的一種治療方法，其主要優(yōu)勢(shì)為可維持水電解質(zhì)的平衡及血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，已有的研究中關(guān)于PDF 療效的文章多為小樣本量研究或與其它方案的聯(lián)合治療，高質(zhì)量RCT 較少。在一項(xiàng)納入516 名肝衰竭患者的前瞻性研究中，將患者隨機(jī)分為PE 組、PDF 組、PE 聯(lián)合特異性膽紅素吸附組和PDF 聯(lián)合特異性膽紅素吸附組，不同組別的患者接受相應(yīng)的人工肝治療，其結(jié)果表明，在清除毒素和改善肝功能方面，聯(lián)合組優(yōu)于單一組，在副作用方面，PDF 聯(lián)合特異性膽紅素吸附組引起的副作用更小[21]。目前，HF、HD 在肝衰竭患者中較少單獨(dú)使用，而用于各種肝衰竭伴急性腎損傷，包括肝腎綜合征、肝性腦病、水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡紊亂等。PDF 治療肝衰竭的療效仍需要更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.4 MARSMARS 是歐美國(guó)家最常使用的NBAL模式，由于技術(shù)限制、費(fèi)用昂貴等問(wèn)題在國(guó)內(nèi)并未普遍開(kāi)展。MARS 的原理為將患者血液引出體外，通過(guò)一個(gè)被白蛋白包被的高通量透析濾過(guò)器，血液中的有害物質(zhì)被轉(zhuǎn)移到透析液中，含有有害物質(zhì)的透析液分別通過(guò)低通量透析濾過(guò)器、陰離子交換樹(shù)脂、中性樹(shù)脂，有害物質(zhì)被清除后的透析液再次回到高通量透析濾過(guò)器中與血液進(jìn)行交換[3，22，23]。MARS的主要副作用是血小板減少癥，對(duì)于彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)或早期DIC 患者應(yīng)禁用[22]。MARS 主要優(yōu)勢(shì)在于可同時(shí)清除患者的白蛋白結(jié)合毒素與水溶性物質(zhì)，并糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡，且不需要外源性血漿。MARS 對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善是毋庸置疑的，但對(duì)生存率的改善仍有爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為MARS 可改善患者短期生存率，然而，也有不少研究顯示MARS 不能改善患者生存率。Kanjo 等[24]納入479 例患者的一項(xiàng)關(guān)于比較標(biāo)準(zhǔn)藥物療法與MARS、HVPE、PE、體外肝臟輔助裝置(ELAD)和HP 的治療效果，結(jié)果顯示MARS 是降低住院死亡率的最佳選擇，然而，考慮到住院死亡率和肝性腦病，在急性肝衰竭的治療中未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。Gerth 等[25]研究發(fā)現(xiàn)盡管MARS 可改善患者肝性腦病病情，且MARS 確實(shí)有效降低了短期死亡率，但這種效果是暫時(shí)的，并且在停止治療后會(huì)惡化，ACLF 分級(jí)較低的患者也不能從標(biāo)準(zhǔn)治療中加入MARS 治療而改善療效。Ba?ares 等[26]的研究提示當(dāng)不考慮治療強(qiáng)度時(shí)，接受或不接受MARS 治療的患者生存率相似，然而，按治療強(qiáng)度重新分類表明，高治療強(qiáng)度組（接受MARS 治療次數(shù)大于4 次）的30 天生存率高于低強(qiáng)度治療組（接受MARS 治療次數(shù)小于4 次）。對(duì)于MARS 治療肝衰竭的療效與實(shí)踐需要進(jìn)行更多的高質(zhì)量隨機(jī)試驗(yàn)。與其他NBAL 相比，治療時(shí)間較長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、技術(shù)復(fù)雜以及需要特定機(jī)器是限制其在臨床大規(guī)模使用的重要因素。

2.5 Prometheus 系統(tǒng)該系統(tǒng)首次使用是在1999年，Prometheus 系統(tǒng)在回路開(kāi)始時(shí)使用了一個(gè)250kDa 的隔膜，這使得白蛋白大小的分子可以透過(guò)隔膜，而大分子物質(zhì)不能通過(guò)，產(chǎn)生含白蛋白的類血漿溶液，患者的含白蛋白血漿溶液連續(xù)通過(guò)含有活性炭和離子交換樹(shù)脂的兩個(gè)吸附器，除去了白蛋白結(jié)合的毒素后與未通過(guò)隔膜的血液成分匯合，通過(guò)一個(gè)高通量透析過(guò)濾器去除水溶性溶質(zhì)后回輸給患者[23，27]。與MARS 相比，Prometheus需要將患者自身含白蛋白的血漿溶液通過(guò)吸附器進(jìn)行吸附，而不是外源性白蛋白透析液，這在理論上可能導(dǎo)致患者的白蛋白水平下降，然而在臨床實(shí)踐中這種情況還未得到充分的探索。近年關(guān)于Prometheus 系統(tǒng)的研究較少，最新的研究是關(guān)于Prometheus 系統(tǒng)在心臟手術(shù)后ALF 的療效，其結(jié)果表明，Prometheus 系統(tǒng)并未影響術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué)及氧合指數(shù)，甚至對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定有正性作用，血清白蛋白亦無(wú)明顯改變，雖然凝血因子有部分減少，但并無(wú)明顯出血，血清膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素治療后明顯下降，該研究選擇血清膽堿酯酶作為肝臟合成功能的標(biāo)志，經(jīng)過(guò)Prometheus 治療后，其濃度增加了3%[27]。Tandon 等[22]對(duì)10 篇關(guān)于Prometheus療效的研究做分析發(fā)現(xiàn)10 篇都報(bào)道了膽紅素水平降低，只有6 篇報(bào)道了血氨降低，7 篇報(bào)道了使用Prometheus 后肌酐降低，肌酐從（34.43±12.26）μmol/L 下降到（22.84± 8.05）μmol/L。近年的研究表明Prometheus 系統(tǒng)在清除膽汁酸、膽紅素、氨、肌酐和炎癥因子方面優(yōu)于MARS，但其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、白蛋白、凝血方面的影響仍需進(jìn)一步研究。

2.6 SPAD在SPAD 模式中，患者的血液流經(jīng)一個(gè)回路，該回路包含一個(gè)高通量中空多硫精血液透析過(guò)濾器，與MARS 系統(tǒng)中使用的過(guò)濾器相同，在透析器中有與患者血液流向相反的人白蛋白溶液，可帶走患者血液中的蛋白結(jié)合毒素，白蛋白溶液在通過(guò)過(guò)濾器后被移除，不需去除有毒物質(zhì)后再次利用，與MARS 相比，這是SPAD 的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槟I臟替代治療機(jī)可適用于SPAD，并且使用了稀釋度更高的白蛋白。與MARS 相比，SPAD 治療易于被接受，每個(gè)治療周期可節(jié)約1 500 歐元[22，23，28]。關(guān)于SPAD 療效的研究較少，檢索發(fā)現(xiàn)的文章多為小樣本量研究，樣本量較多的研究為Piechota 等[29]對(duì)101 例患者進(jìn)行的回顧性研究，該研究比較了標(biāo)準(zhǔn)藥物治療與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療聯(lián)合人工肝治療對(duì)終末期肝病患者的療效，其中，人工肝臟輔助治療超過(guò)90%為SPAD，該數(shù)據(jù)表明，加用人工肝臟輔助治療，膽紅素和血氨下降明顯，患者重癥監(jiān)護(hù)室死亡率和30 天死亡率明顯較低，但兩組的3 個(gè)月死亡率沒(méi)有差異。Sponholz 等[30]在比較MARS 與SPAD 療效的前瞻性研究中，比較了SPAD 或MARS單次治療前及治療后半小時(shí)內(nèi)的血液樣本，結(jié)果顯示SPAD、MARS 均可顯著降低患者血膽紅素，且兩者間無(wú)顯著性差異。MARS 在降低膽汁酸濃度、肌肝、尿素和提高白蛋白結(jié)合水平方面具有優(yōu)勢(shì)，但MRAS 治療過(guò)程中鉀、鈣顯著降低，血小板下降明顯，而SPAD 治療過(guò)程中未觀察到此現(xiàn)象。SPAD清除肌酐和尿素、提高白蛋白結(jié)合能力不如MARS，但其經(jīng)濟(jì)成本低，對(duì)電解質(zhì)的影響較小，不會(huì)引起血小板明顯減少，但最佳白蛋白透析液濃度、透析液流速和治療方案尚未完全確定。

3 小結(jié)

非生物型人工肝是治療肝衰竭的有效手段，但能否提高患者3 個(gè)月存活率仍存在較大爭(zhēng)議。目前常用的NBAL 模式中，血漿置換在國(guó)內(nèi)外均被廣泛使用，認(rèn)可度較高。國(guó)內(nèi)常用的模式如DPMAS、血漿灌流、膽紅素吸附、HD 等，都是將吸附與血液透析分開(kāi)使用，不能同時(shí)清除白蛋白結(jié)合毒素與水溶性物質(zhì)，而國(guó)外常用的MARS、SPAD、Prometheus模式均將吸附、HD 同時(shí)運(yùn)用，既可清除白蛋白結(jié)合毒素，又可清除水溶性物質(zhì)，對(duì)糾正代謝紊亂及酸堿失衡也有一定作用。目前，由于東西方對(duì)肝衰竭分類、NBAL 模式及療效認(rèn)可存在較大差異，國(guó)際共識(shí)的達(dá)成或許能推動(dòng)肝衰竭治療的進(jìn)一步發(fā)展。