宋月 張海濤 任立紅

尿素循環(huán)障礙(urea cycle disorders，UCDs)是一種較少見的遺傳代謝病，可在任何年齡發(fā)病，活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率為1∶50 000到1∶35 000[1]。UCDs是由于參與尿素循環(huán)酶及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體結(jié)構(gòu)或功能缺陷造成先天性氨解毒作用和精氨酸合成缺陷的疾病，使代謝產(chǎn)物氨在大腦和其他組織中聚集，從而引發(fā)一系列臨床癥狀。UCDs易誤診，預(yù)后相對較差。本文對小兒尿素循環(huán)障礙疾病相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，為尿素循環(huán)障礙疾病的臨床診斷、治療提供一定幫助。

一、氨的代謝和UCDs概述

氨是體內(nèi)正常代謝的毒性產(chǎn)物，人體氨的來源廣泛，但正常情況下人體能有效地清除代謝所產(chǎn)生的氨，使人體內(nèi)氨的濃度處于低水平。尿素循環(huán)是人體氨解毒的最重要途徑，主要通過6種酶(N-乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰基磷酸合成酶1、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶、精氨琥珀酸合酶、精氨琥珀酸裂解酶和精氨酸酶 1)及2種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體—天冬氨酸/谷氨酸載體(citrin)及鳥氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ornithine transporter，ORNT1)的協(xié)同作用催化有毒的氨與天冬氨酸鹽、碳酸氫鹽等反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為無毒的尿素排出體外。其中任何一種酶或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷均會導(dǎo)致該循環(huán)無法正常進(jìn)行，使代謝產(chǎn)物氨聚集于體內(nèi)，導(dǎo)致血氨升高，從而引發(fā)UCDs一系列臨床癥狀[2]。

二、UCDs分型、發(fā)病率與臨床表現(xiàn)

1. UCDs分型：因病變的酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體不同，UCDs可分為多種亞型[3]:N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥(N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGS-D)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency，CPS1-D)、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithine transcarbamylase deficiency，OTC-D)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥(argininosuccinate synthetase deficiency，ASS-D)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinate lyase deficiency，ASL-D)、精氨酸酶1缺乏癥(arginase 1 deficiency，ARG1-D)，以及citrin缺陷病(citrin or aspartate/glutamate carrier deficiency ，C-D)和線粒體鳥氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1缺陷導(dǎo)致的高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥(hyperomithinemia hyperammonemia homocitrullinuria，HHH) 綜合征。根據(jù)酶缺乏所參與尿素循環(huán)的位置又可分為[4]近端尿素循環(huán)障礙(NAGS-D、CPS1-D、OTC-D)和遠(yuǎn)端尿素循環(huán)障礙(ASS-D、ASL-D、ARG1-D)。近端尿素循環(huán)的酶完全缺陷時(shí)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，多在新生兒階段即表現(xiàn)為新生兒高血氨腦病(hyperammonemic encephalopathy，HE)，若治療不及時(shí)，可導(dǎo)致死亡，死亡率19%～60%或神經(jīng)系統(tǒng)障礙[1]。近年，碳酸酐酶缺乏被認(rèn)為是嬰兒期和兒童期早期高血氨腦病的病因，生化檢測顯示與NAGS-D和CPS1-D有重疊，但也與羧基依賴的代謝紊亂相關(guān)[5]。OTC-D是最常見的UCDs，其發(fā)病率在活產(chǎn)兒中從1∶14 000到1∶77 000不等，最近估計(jì)為1∶56 500[4]。除OTC-D為X連鎖顯性遺傳外，其他亞型均為常染色體隱性遺傳[6]。OTC-D致病基因?yàn)镺TC基因，位于染色體 Xp21.1，迄今已報(bào)道超過240余種突變[7-8]。OTC基因突變導(dǎo)致OTC功能障礙，尿素循環(huán)過程受阻，血漿瓜氨酸、精氨酸水平降低，谷氨酰胺、丙氨酸水平升高，尿乳清酸和嘧啶排泄增加，血氨升高[6]。 最嚴(yán)重的類型發(fā)生在男性純合子中，OTC活性嚴(yán)重降低，往往在確診前死亡[7]。而女性患者為OTC基因雜合突變，臨床表型復(fù)雜，可在不同年齡發(fā)病或終身不發(fā)病，常因高蛋白飲食、感染、疲勞、藥物、分娩等誘發(fā)急性發(fā)作，發(fā)病前多正常，很難早期診斷[9]。

根據(jù)起病時(shí)間可分為兩型[9]：新生兒型(onset in the first 28 days,EO)和遲發(fā)型(late onset,LO)。根據(jù)酶的缺陷程度又可分為完全性酶缺陷和部分性酶缺陷。EO男孩患者多為完全性酶缺陷，此類患兒在出生后的最初幾天通常會發(fā)生嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，迅速發(fā)展為致命性腦病、呼吸衰竭，甚至死亡，盡管積極治療，長期預(yù)后仍很差[8]。LO患者多為部分性酶缺陷，臨床表現(xiàn)為一系列特征：行為異常、蛋白質(zhì)耐受不良、學(xué)習(xí)障礙、周期性嘔吐、中風(fēng)樣癥狀和昏迷，患者智商一般，但可能表現(xiàn)出與腦白質(zhì)功能障礙相關(guān)的非語言學(xué)習(xí)障礙，且高氨血癥危象往往是由環(huán)境壓力引起的，如：蛋白質(zhì)攝入量增加或感染、外傷、禁食、手術(shù)等分解代謝增加時(shí)可能引發(fā)高氨血癥間歇發(fā)作，由于急性高氨血癥的臨床表現(xiàn)并不具有特異性，因此在急診室和重癥監(jiān)護(hù)病房易誤診[10]。

2. 發(fā)病率:估計(jì)UCDs的累積發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中為1∶44 000[11]～1∶8 000[6]，2017年一項(xiàng)德國、奧地利和瑞士的跨國研究估計(jì)16歲以下患者UCDs的累積發(fā)病率約為1∶52 000，范圍從1∶63 000(瑞士)到1∶35 000(奧地利)不等[12]。OTC-D、ASS-D和ASL-D是最常見的類型，約占UCDs的90%[13]。由于漏診及誤診，UCDs真實(shí)發(fā)生率可能更高，如 EO患者有時(shí)被誤診為新生兒感染，而LO患者可能由于其肝臟、胃腸、神經(jīng)和精神疾病表現(xiàn)形式而被漏診[14]。

3. 臨床表現(xiàn):UCDs的臨床癥狀從輕到重變化不一。輕癥患者間歇期肝功、血氨可正常，重癥患者則可發(fā)生急性肝衰竭、肝性腦病，引起腦疝、多臟器衰竭，而少數(shù)患者表型正常[7]。無論酶缺乏程度如何，所有的UCDs患者都有高氨血癥的風(fēng)險(xiǎn)，急性高氨血癥可表現(xiàn)為：嗜睡、癲癇、嘔吐、急性腦病和精神癥狀(如：幻覺、偏執(zhí)和狂躁)，而慢性高氨血癥可表現(xiàn)為發(fā)育不良、神志不清、嗜睡、頭暈、厭惡蛋白質(zhì)、嘔吐和精神癥狀(如多動癥、情緒變化、行為異常和攻擊性行為)[2]。

臨床表現(xiàn)與酶缺陷程度和血氨水平存在一定相關(guān)性[15]，但通常患者會形成對高氨水平的耐受性，因此即使血氨水平達(dá)200 μg/dL，也可以是完全無癥狀的。另外有很多因素(如感染、發(fā)熱、禁食、手術(shù))可以破壞代謝平衡，血氨水平不超過200～400 μg/dL時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在一定程度上是可逆的，但是也不能排除較低的血氨不會造成輕度神經(jīng)系統(tǒng)損傷[9,16]。

此外，UCDs與一系列肝臟疾病相關(guān)[6]，從肝硬化到終末期肝病、肝衰、肝細(xì)胞癌、凝血功能障礙、暴發(fā)性肝炎或新生兒膽汁淤積均可發(fā)生，急性肝衰可繼發(fā)于高氨失代償，但也可發(fā)生在氨水平正常的情況下，在非病毒性急性肝炎篩查中應(yīng)考慮UCDs。在所有的UCDs中都有關(guān)于肝脂肪變性的報(bào)道，某些類型UCDs更容易引起特定的肝臟疾病，例如OTC-D會引起急性肝衰竭。因此，在UCDs患者中，對肝功能的仔細(xì)隨訪顯得至關(guān)重要。

三、診斷

由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，所以詢問病史、生長發(fā)育史、家族史非常重要，結(jié)合體格檢查，可以找出隱藏在其中的特點(diǎn)。血氨測定是發(fā)現(xiàn)UCDs的關(guān)鍵手段，對于原因不明的精神癥狀、急慢性腦病、癲癇患者應(yīng)把血氨測定作為常規(guī)篩查項(xiàng)目，對血氨升高者進(jìn)一步監(jiān)測尿乳清酸、血氨基酸、乳酸等，以及相關(guān)的血、尿篩查。

在肝功能正常的高氨血癥患者中，UCDs的診斷應(yīng)是排除其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性血氨增高，如：藥物(丙戊酸鈉和化療藥物)、門靜脈高壓、感染等[17]。每種疾病都具有獨(dú)特的生化特征[18]，在ASS-D中，瓜氨酸顯著升高，而精氨酸在ARG1-D中顯著升高，精氨酸和瓜氨酸以及氨和谷氨酰胺反映了患者神經(jīng)精神預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，谷氨酰胺和氨與認(rèn)知結(jié)果有關(guān)，谷氨酰胺升高可能是突發(fā)高氨血癥的先兆。尿有機(jī)酸、血氨基酸分析是篩查及診斷本病的主要生化分析技術(shù)，但在疾病穩(wěn)定期可能出現(xiàn)假陰性，導(dǎo)致漏診，OTC基因突變分析是相對較可靠的確診方法[19]。然而，由于X連鎖遺傳模式，在懷疑OTC缺乏的患者中，約10%～15%的患者通過傳統(tǒng)的基因檢測無法識別致病變異。

非靶向代謝組學(xué)分析成為UCDs篩選和管理的重要工具[20]。非靶向代謝組學(xué)分析有助于同時(shí)檢測和定量血漿、尿和腦脊液中可能存在的數(shù)千種代謝物，在精氨酸酶缺乏時(shí)升高，從精氨酸中提取多種胍類化合物。非靶向代謝組學(xué)分析本身并不是定量的，但它提供了一個(gè)整體和綜合的視角，可用于UCDs和其他遺傳代謝病的篩選和管理。

此外，有研究表明頭MR成像異常的程度與血漿氨水平相關(guān)[7]，大腦某些區(qū)域的選擇性病變突出了這些區(qū)域?qū)毙愿甙毖Y和大腦谷氨酸增加表現(xiàn)出更大脆弱性，早期可能沒有明顯的MR異常，且早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委熆梢阅孓D(zhuǎn)這些變化，而遲發(fā)性O(shè)TC-D患者在病程中較晚出現(xiàn)廣泛的梗死樣改變。

四、治療

UCDs的診斷和管理指南已經(jīng)發(fā)布[3]。UCDs治療關(guān)鍵在于降低血氨濃度，減少氨生成，增加氨的排泄，縮短意識障礙時(shí)間。UCDs的維持治療以低蛋白飲食為基礎(chǔ)，補(bǔ)充必需氨基酸、瓜氨酸和/或精氨酸、維生素和礦物質(zhì)，其次用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如：苯甲酸鈉、苯基丁酸鈉、甘油苯基丁酸酯和氨基甲酸酯(用于NAGS-D和部分反應(yīng)性CPS1-D)等。治療期間盡量避免應(yīng)激反應(yīng)和感染。急性高氨血癥昏迷者，通過血液透析或血漿置換和靜注降血氨藥物，以盡快清除過多的血氨[2,8]。指南指出當(dāng)血氨含量超過400 μmol/L或500 μmol/L時(shí)，建議開始透析[2,21]。而有學(xué)者觀察到較低的氨水平開始透析，患者會有更好的預(yù)后，他們認(rèn)為在重度新生兒高氨血癥中，目前有效清除氨的透析方法無法改善預(yù)后，因此盡早開始包括透析在內(nèi)的所有可用治療方案對改善預(yù)后至關(guān)重要[ 22]。

UCDs患者有很高的死亡率或不可逆神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)，盡管有足夠的飲食和醫(yī)療治療，仍可能發(fā)生腦損傷。原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)是一種治療方法，可以預(yù)防復(fù)發(fā)性高氨血癥失代償，提高生活質(zhì)量。嚴(yán)重UCD和血液中最大氨濃度(MAC)≥300 μM發(fā)作應(yīng)該進(jìn)行肝移植(LT)，如果UCD的發(fā)生在新生兒期開始,即使MAC<300 μM發(fā)病患者也應(yīng)接受LT保護(hù)大腦[23]。但肝移植往往需要患兒達(dá)到一定要求[3]，最近的專家協(xié)商一致會議準(zhǔn)則建議OLT采用3～12個(gè)月之間，體重超過5公斤，在出現(xiàn)不可逆腦損傷之前。當(dāng)務(wù)之急是早識別、早診斷、早治療，為此目的，一些UCDs(如：ASS-D和ASL-D)已被納入一些國家的新生兒篩查(newborn screening prpgram,NBS)計(jì)劃中[13]。

LT術(shù)后后續(xù)問題需要醫(yī)生密切關(guān)注，部分疾病得以治愈，但部分會繼續(xù)累及新的移植肝，或者新肝的排斥問題有待繼續(xù)治療，二次肝移植的可能性一直存在，且由于受者年齡較輕，手術(shù)過程的侵入性，以及缺乏合適的肝供體，LT通常被作為最后的治療手段。近年，肝細(xì)胞治療(liver cell therapy，LCT)被認(rèn)為是OLT之前的一種替代和(或)橋接治療[24]。研究表明LCT具有良好的安全性，超過一半的兒童在接受細(xì)胞輸注后代謝穩(wěn)定，可以安全地過渡到肝移植。注入5%的受體肝細(xì)胞總數(shù)只能部分治愈酶缺乏癥，但在幾個(gè)月后增加應(yīng)用的細(xì)胞劑量和/或重復(fù)注射是否安全還未知。因此，除了常規(guī)治療和肝移植外，LCT可作為UCDs治療的第三種選擇。

EO型尿素循環(huán)障礙患者，尤其男性患兒，在出生后的最初幾天通常會發(fā)生嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，甚至死亡，盡管有最佳的藥物和飲食治療，長期預(yù)后仍然很差。一項(xiàng)研究通過產(chǎn)前靜脈注射氨和精氨酸給分娩時(shí)攜帶OTCD基因的母親，試圖改善嚴(yán)重OTC-D男性患者的預(yù)后，并取得了理想的結(jié)果[8]。目前基因治療尚處于動物研究階段[25]。

五、預(yù)后

UCDs的預(yù)后與發(fā)病類型、臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17]。完全性酶缺陷者，新生兒早期即發(fā)病，預(yù)后差，死亡率極高。部分性酶缺陷患兒由于酶的缺陷不同、發(fā)病的早晚、診治的及時(shí)與否、療效等諸多方面的因素，預(yù)后差異很大。有研究表明近端UCDs患者的預(yù)后較差，可能是由于其氨的觸發(fā)量較高，導(dǎo)致其表型更為嚴(yán)重[22]。最嚴(yán)重的表現(xiàn)為新生兒高氨血癥腦病合并昏迷，死亡率高，即使幸存也可能遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和智力殘疾[1]。

根據(jù)高氨血癥發(fā)作的年齡、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，對大腦的影響可能是暫時(shí)的，也可能是永久性的；可能是輕微的，也可能是致死性的。UCDs患者的預(yù)后依賴于發(fā)病時(shí)血液中最大氨濃度以及高氨血癥持續(xù)時(shí)間，血氨濃度越高，腦損傷越大，MAC≥360 μM是神經(jīng)發(fā)育不良的一個(gè)標(biāo)志[23]。歐洲中毒型代謝性疾病 ( intoxication type metabolic diseases,IMD)協(xié)會通過對病例進(jìn)行的廣泛分析表明，早期高氨血癥會對大腦運(yùn)動和記憶功能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害[17]。雖然氨水平仍然是預(yù)測預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，但其他生物標(biāo)志物作為神經(jīng)心理功能的相關(guān)物可能同樣有價(jià)值[18]。

總體而言，EO患者，尤其是男患者，重癥患者數(shù)量更多，血漿氨濃度峰值更高，死亡率更高，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后差[12]。雖然OTC-D，尤其是女性遲發(fā)性O(shè)TC-D，在UCDs患者中具有良好的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，但不一定是一種長期預(yù)后良好的輕度疾病[23]。有研究顯示，新生兒篩查對患者的神經(jīng)系統(tǒng)長期預(yù)后有改善的趨勢[17]，需要更系統(tǒng)的工作和長期的觀察研究來闡明NBS計(jì)劃是否能降低UCD患者的死亡率，并改善其長期的神經(jīng)和智力預(yù)后。

六、總結(jié)

尿素循環(huán)障礙引發(fā)高氨血癥，反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重高氨血癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和不同程度的肝臟損傷，若不能及時(shí)診斷和治療，將會導(dǎo)致患兒致殘甚至死亡。發(fā)病越早病死率越高。因此，對于UCDs應(yīng)早識別、早診斷、早治療，初期的治療，比如：低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行肝臟移植手術(shù)也是治療UCDs 的有效方法。但是肝臟移植的時(shí)機(jī)仍無統(tǒng)一定論，因此所有的病人都需要畸形評估風(fēng)險(xiǎn)和利益的選擇。正在研究改進(jìn)中的肝細(xì)胞治療、產(chǎn)前干預(yù)前景可觀，基因治療也將拭目以待。