鄧智軒， 陽寧

(南華大學衡陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南省衡陽市 421001)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是最常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和術后復發(fā)率。炎癥細胞分泌的一系列炎癥介質如白細胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)通過引起氧化應激損傷和腫瘤微環(huán)境的改變，對腫瘤的轉移和侵襲產生重要影響，這種影響通過中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index,SII)等血液炎癥反應標志物反映出來[2]。PLR、NLR等是多種腫瘤預后的獨立影響因素[3]。全身炎癥反應(systemic inflammatory response,SIR)與腫瘤密切相關，本文就炎癥反應相關標志物與BC預后的關系做一綜述。

1 NLR與膀胱癌

NLR是反映患者機體免疫炎癥反應的重要指標，比單獨的中性粒細胞數或淋巴細胞數更能反映機體炎癥反應與抗炎反應之間的平衡狀態(tài)[4]。大多數腫瘤患者在疾病后期都會出現白細胞數量的改變，一般表現為中性粒細胞的增加和淋巴細胞的減少。中性粒細胞可以募集CD8+T細胞并通過誘導細胞因子如TNF-α或IL-12的產生來促進抗腫瘤反應，從而改變腫瘤微環(huán)境[5]。淋巴細胞則通常通過誘導細胞毒性細胞死亡和產生抑制癌細胞的細胞因子來發(fā)揮抑癌作用[6]。

1.1 NLR與非肌層浸潤型膀胱癌

高翔等[7]回顧了行經尿道膀胱腫瘤電切術(trans urethral resection of bladder tumor，TURBT)的247例非肌層浸潤型膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)病例，發(fā)現不同NLR組患者的腫瘤分期和組織學分級間存在差異(P<0.05)，高NLR組患者的無復發(fā)生存期(relapse free survival,RFS)較低NLR組明顯縮短，且NLR是NMIBC患者RFS的獨立危險因素。VINCENZO等[8]發(fā)現，NLR≥3與更高的疾病復發(fā)率相關(P<0.01)，但未發(fā)現其與疾病進展相關，表明NLR可預測NMIBC患者的疾病復發(fā)，但不能預測疾病進展。Mihai等[9]發(fā)現高NLR組的RFS和無進展生存期(progression-free survival,PFS)較差，接受TURBT治療的NMIBC患者的疾病復發(fā)和進展的風險與外周血NLR水平有關，并且在接受卡介苗治療的患者中，NLR是疾病復發(fā)和進展的獨立影響因子。

1.2 NLR與肌層浸潤型膀胱癌

Kawahara等[10]回顧了接受根治性膀胱切除術(radical cystectomy,RC)的74例患者資料，發(fā)現高NLR患者具有更高的癌癥特異性死亡率風險，NLR與總生存期(overall survival,OS)密切相關。近年來，國內外學者就這一問題提出了不同的觀點，國內Zhang[11]的一項回顧性研究認為術前外周血NLR不是影響肌層浸潤型膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)患者預后的獨立危險因素。國外Ojerholm[12]發(fā)現，NLR不能預測OS，不能預測新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)對OS的益處，而更大的年齡和未接受NAC治療與OS惡化相關，表明NLR不是MIBC中OS的預測生物標志物。產生不同結論的原因可能有：①相關回顧性研究缺乏標準化的納入標準、治療方案和隨訪計劃，并且區(qū)分高NLR和低NLR組的截斷值并不一致。②這項前瞻性研究未能檢測到NLR與MIBC的聯系，二級生物標記物分析可能會受到影響。因此NLR是否為MIBC預后的獨立影響因素仍存在爭議，需要更多關于NLR對于MIBC預后影響的隨機對照試驗來驗證。

綜上所述，NLR可作為評判BC患者預后的一項重要參考指標，NLR值更高的MIBC和NMIBC患者術后的腫瘤分期和病理分級都更高，在NMIBC中，NLR值較高的BC患者預后較差，然而在MIBC中，沒有足夠的證據來證明這個結論。

2 PLR和SII與膀胱癌

在腫瘤疾病進展的過程中，免疫系統(tǒng)不僅可以通過影響腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤的發(fā)生，還能直接殺死癌細胞從而抑制腫瘤發(fā)展。淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分，參與腫瘤的微環(huán)境形成，并在腫瘤免疫監(jiān)視中起到重要作用[13]。血小板由骨髓中的巨核細胞分化而來，活化的血小板參與腫瘤血管穩(wěn)態(tài)和腫瘤微環(huán)境的調節(jié)，對腫瘤轉移侵襲有一定的影響[14]。PLR和SII對腫瘤患者預后影響的具體機制在很大程度上仍是未知的，可能與血小板分泌血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等介質改變腫瘤微環(huán)境，從而促進腫瘤細胞的生長有關。

2.1 PLR與膀胱癌

Atik等[15]研究發(fā)現，老年男性BC患者術前NLR和PLR升高與腫瘤的固有層侵犯有關。管慶軍等[16]指出術前外周血參數PLR對NMIBC患者TURBT術后的預后有一定提示意義，高PLR相對低PLR患者有更高的復發(fā)風險。而對于MIBC，Wang等[17]發(fā)現PLR作為RC術后患者的預后因素優(yōu)于NLR；且PLR為腫瘤特異性生存率(cancer specific survival,CSS)和OS的獨立影響因素。Wang等[18]發(fā)現，PLR升高與OS顯著相關，而與CSS和RFS無關，此外，高PLR與年齡≥65歲相關，而與不同腫瘤大小、腫瘤分級、腫瘤分期、遠處轉移和性別等無關。

2.2 SII與膀胱癌

曹志文等[19]發(fā)現，SII預測NMIBC患者腫瘤復發(fā)指標的準確度高于PLR和NLR。Zhang等[20]發(fā)現，高SII與BC患者預后不良有關，并比PLR、NLR更能預測預后。最近的一項薈萃分析指出，SII指數上升與OS、PFS和CSS顯著相關，且BC患者的SII值高于臨界值[21]。SII可作為BC的一個預后指標，可以對BC患者的治療方案和隨訪策略的選擇提供幫助。

PLR和SII可能是判斷BC預后的一種簡便而可靠的外周血生物標志物，其對BC患者預后的預測能力可能要強于其他炎癥反應標志物，高PLR和高SII患者比低PLR和低SII患者的預后更差。

3 預后營養(yǎng)指數與膀胱癌

預后營養(yǎng)指數(prognostic nutritional index,PNI)是反映腫瘤患者的炎癥反應和營養(yǎng)情況的重要指標。白蛋白能夠有效反映營養(yǎng)狀況，是患者炎癥和營養(yǎng)情況的指示器。淋巴細胞則通過激活宿主免疫反應可以起到幫助清除腫瘤細胞或阻止其發(fā)展的作用。PNI在許多腫瘤中都是一個獨立的預后影響因素[22]。金冰齋等[23]研究發(fā)現，高PNI組患者的年齡、性別、吸煙史、組織學分級和病理分期與低PNI組差異有統(tǒng)計學意義，高PNI組患者RFS大于低PNI組，且NLR是影響NMIBC患者預后的獨立危險因素。Karsiyakali[24]的回顧性分析發(fā)現，不同分期腫瘤中的血清白蛋白水平和PNI值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Qi等[25]的Mata分析結果表明，治療前相對較低的PNI水平與OS降低有關，也與RFS/PFS/無病生存期降低相關，同樣與降低的腫瘤特異性生存率/疾病特異性生存率相關，這提示PNI可能是BC的獨立預后因素。

綜上所述，PNI與BC存在一定關聯，低PNI組患者的腫瘤分期比高PNI組患者更高，低PNI組患者的預后比高PNI組患者的預后更差。

4 白蛋白/球蛋白比值與膀胱癌

血清白蛋白和球蛋白都是與炎癥相關的標志物，白蛋白/球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)是免疫增殖性疾病的臨床指標。研究發(fā)現，術前AGR是NMIBC患者術后復發(fā)及進展的獨立預測指標[20]。Quhal等[26]發(fā)現，低AGR值與NMIBC進展為MIBC的風險增加相關，添加AGR能提高臨床病理特征基礎模型的辨別能力，但術前低AGR與疾病復發(fā)風險無顯著相關性(P<0.05)，且在接受BCG治療的中?；蚋呶MIBC患者中，低AGR無法預測疾病復發(fā)或進展。在MIBC中，Liu等[27]的研究認為，高AGR是接受RC的膀胱尿路上皮癌患者長期RFS和CSS的強有力的獨立預測因子；在白蛋白水平正常的患者中，球蛋白較高但AGR較低的患者生存率相對較差。

AGR對MIBC的患者預后存在一定影響，低AGR的MIBC患者預后相對較差，但該指標在NMIBC中的作用似乎有限，需要通過更多的臨床研究來探明。

在BC現有的預后預測模型中，用來預測疾病預后的主要因素仍然是腫瘤數目、腫瘤直徑、腫瘤分級、腫瘤分期等病理指標。這些預測模型在臨床分期確定的情況下預測的準確率相對較低。因此有必要在治療前使用其他生物標志物來幫助預測患者的預后，并進行風險分層。SIR相關的血液標志物可能是一類潛在的有效指標。NLR、PLR、SII、PNI、AGR這些炎癥反應標志物在BC患者的治療和風險評估中具有一定作用。然而，這些指標缺乏足夠的特異性，且各項研究的臨界值并不統(tǒng)一。因此有必要制定統(tǒng)一的分類標準，并就這些指標在臨床環(huán)境的使用中達成共識，以便更好地為BC預后預測模型的建立提供幫助。