康 凌

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)屬于獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，是一類免疫介導(dǎo)的，主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病[1-3]。多數(shù)呈進(jìn)行性或復(fù)發(fā)與緩解的病程，單時(shí)相NMO稱為Devic病，80%～90%的NMO呈復(fù)發(fā)型。NMO的發(fā)病機(jī)制中位于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突的水通道蛋白4(AQP4)發(fā)揮著重要作用。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)[4]，指潛在發(fā)病機(jī)制與NMO相近，但受累部位局限，不完全符合NMO診斷的一組疾病。NMOSD包含了傳統(tǒng)的NMO，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室AQP4-IgG情況， 制定不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]?，F(xiàn)就我院4例NMOSD病人的臨床資料進(jìn)行回顧分析。

1 病例資料

病例[1] 病人，31歲，女，因突發(fā)“左眼視物不清3 d”入院，病初表現(xiàn)為左眼視物遮擋感，之后出現(xiàn)明顯視力下降，裸眼視力降至0.2。發(fā)病前2年曾患“脊髓炎”，MRI提示脊髓長節(jié)段病變。入院查體：顱神經(jīng)征無異常，四肢肌力5級(jí)，肌張力適中，Babinski征(-)，深感覺、淺感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無異常。輔助檢查：視覺誘發(fā)電位P100潛伏期延長，聽誘發(fā)電位無異常，腦脊液生化常規(guī)無異常。診斷為NMOSD。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，同時(shí)予以營養(yǎng)神經(jīng)及加巴噴丁治療，后改為小劑量激素維持治療，并口服硫唑嘌呤50 mg，每日3次。出院后隨訪1年，左側(cè)視力好轉(zhuǎn)，視力為0.8。

病例[2] 病人，23歲，女。因“惡心、嘔吐15 d，眩暈10 d，言語含糊、飲水嗆咳1 d”入院。2年前因視力下降診斷為“視神經(jīng)炎”，半年前曾出現(xiàn)下肢無力，考慮“脊髓炎”。查體：左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌受限，雙軟腭上抬好，四肢肌力正常，肌張力高，雙側(cè)腱反射(+++)，雙側(cè)Babinski征(+)，左側(cè)鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)均差。MRI提示：延髓-C4脊髓內(nèi)病灶；視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)P100潛伏期延長；腦脊液檢查未見異常。診斷為NMOSD。給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，同時(shí)予以營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，3個(gè)月后恢復(fù)良好。出院后嗎替麥考酚酯維持治療，隨訪3年，目前無復(fù)發(fā)。

病例[3] 病人，40歲，女。因“惡心、嘔吐、呃逆1周，四肢無力2 d”入院。病人以惡心、嘔吐、呃逆起病，就診于消化科，之后進(jìn)展性四肢無力、大小便障礙。查體：顱神經(jīng)征無異常，四肢肌力1級(jí)或2級(jí)，肌張力低，腱反射(++)，雙側(cè)Babinski征(+-)。顱腦、脊髓MRI提示：延髓最后區(qū)病灶，C2至T8長節(jié)段脊髓內(nèi)病灶。行腰椎穿刺術(shù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20×106/L，淋巴細(xì)胞為40%，腦脊液蛋白為870 mg/L；轉(zhuǎn)染細(xì)胞法血及腦脊液抗體：血清AQP4抗體為1∶32，髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體(-)，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體(-)；腦脊液：AQP4抗體為1∶10，MBP抗體(-)，MOG抗體(-)。視覺誘發(fā)電位未見異常。診斷為NMOSD。給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，同時(shí)給予營養(yǎng)神經(jīng)治療，共治療4周，嘔吐、呃逆完全緩解，上肢肌力4-級(jí)，下肢肌力3級(jí)，腱反射(++)，雙側(cè)Babinski征(+)。1年后復(fù)診，病人可獨(dú)立行走。出院后嗎替麥考酚酯維持治療，隨訪1年，目前無復(fù)發(fā)。

病例[4] 病人，68歲，男。因“右上肢無力2 d”入院。病人17年病史，共住院8次。51歲首次發(fā)病，進(jìn)展性四肢無力，遺留痛性痙攣、左側(cè)肢體活動(dòng)差。第2次發(fā)病間隔7年。臨床表現(xiàn)：①視物不清、視力下降，雙眼先后視物不清、視力下降2次，右眼視物不清伴肢體無力、行走不穩(wěn)1次。②肢體無力、行走不穩(wěn)，肢體無力4次，雙下肢無力、僵硬2次，右上肢無力1次，雙下肢無力伴行走不穩(wěn)1次。③視物不清伴行走不穩(wěn)2次，右眼視物不清伴行走不穩(wěn)1次，雙眼視物不清、肢體無力1次。④頭暈、呃逆不適1次。查體：神清語利，高級(jí)智能活動(dòng)正常；瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，余顱神經(jīng)征(-)，雙上肢近端肌力4級(jí)，左上肢前臂及左手大魚際肌、骨間肌肌肉萎縮；雙下肢肌力3級(jí)，肌張力適中，膝腱反射(+++)，雙側(cè)Babinski征(+)。右側(cè)指鼻試驗(yàn)：欠穩(wěn)準(zhǔn)。顱腦MRI未見顱內(nèi)病灶。顱腦MRI+磁共振血管造影(MRA)+頸椎MRI+增強(qiáng)MRI提示：顱腦MRA未見異常；脊髓C2～C7見縱行條狀長T1長T2信號(hào)影，病灶增強(qiáng)有強(qiáng)化；T1～T4、T5～T10脊髓異常信號(hào)影。肌電圖：周圍神經(jīng)脫髓鞘改變。視覺誘發(fā)電位：P100波幅降低及潛伏期延長。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查：視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。腦脊液常規(guī)：細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×106/L。葡萄糖、氯化物無異常；腦脊液蛋白為580 mg/L；轉(zhuǎn)染細(xì)胞法血清抗體：血清AQP4抗體為1∶320，MBP抗體(-)，MOG抗體(-)；腦脊液抗體：AQP4抗體、MBP抗體、MOG抗體均為(-)?？紤]診斷NMOSD。急性期給予注射甲潑尼龍治療，營養(yǎng)神經(jīng)藥物及康復(fù)等治療。病人癥狀好轉(zhuǎn)出院。免疫治療：硫唑嘌呤50 mg，每日3次，之后改用利妥昔單抗規(guī)范治療，目前病人病情穩(wěn)定。

2 討 論

本研究中1例為經(jīng)典NMO反復(fù)視神經(jīng)、脊髓受累表現(xiàn)；1例為腦干綜合征表現(xiàn)；1例開始表現(xiàn)極后區(qū)綜合征，之后長節(jié)段脊髓損害表現(xiàn)；1例為十幾年反復(fù)復(fù)發(fā)加重的AQP4抗體陽性的NMOSD。4例中2例行血及腦脊液MBP抗體、AQP4抗體、MOG抗體檢查，2例血清AQP4抗體(+)，1例同時(shí)伴腦脊液AQP4抗體(+)。

NMOSD主要是體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，為高致殘性、高復(fù)發(fā)性疾病。不同于傳統(tǒng)的NMO，病變不僅局限于視神經(jīng)及脊髓，同時(shí)分布于延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第3及第4腦室周圍、腦室旁、胼胝體等AQP4高表達(dá)部位。最具特征性的疾病為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征。

2.1 NMOSD發(fā)病及流行病學(xué) NMOSD女性高發(fā)，女男比例為近10∶1，NMOSD首次發(fā)病以青壯年居多，其病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確?？赡転锳QP4抗體與AQP4特異性結(jié)合后激活補(bǔ)體，發(fā)生一系列免疫反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突被降解，活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及氧自由基，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的灰白質(zhì)損傷。AQP4-IgG具有高度的特異性和敏感性。NMOSD常伴發(fā)一些自身免疫疾?。喝绨兹喜?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病、干燥綜合征等。90%以上的病人為多時(shí)相病程，多數(shù)病人遺留嚴(yán)重后遺癥，多為視力障礙、肢體活動(dòng)障礙，甚至大小便障礙[6-7]。

2.2 NMOSD臨床表現(xiàn)與MRI特征

2.2.1 NMO 病變局限于視神經(jīng)和脊髓，視神經(jīng)損害主要為視神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎，可累及視交叉，偶可累及視束。雙眼常同時(shí)或先后受累。脊髓病變累及范圍為多個(gè)脊髓節(jié)段。Devic病臨床表現(xiàn)為單時(shí)相病程快速進(jìn)展的嚴(yán)重視神經(jīng)和脊髓受累。

2.2.2 視神經(jīng)炎 每次視神經(jīng)炎發(fā)作為單眼受累，也可相繼雙眼或同時(shí)受累。視力下降嚴(yán)重時(shí)甚至失明，多伴有眼痛或眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，急性起病短時(shí)間內(nèi)視力下降或喪失。視野改變出現(xiàn)中心暗點(diǎn)、視野向心性縮小、偏盲或象限盲。早期眼底檢查出現(xiàn)視乳頭水腫，晚期視神經(jīng)萎縮。球后視神經(jīng)炎早期眼底正常，晚期視神經(jīng)萎縮。NMOSD病人在疾病的某一階段或整個(gè)病程中僅表現(xiàn)單一視神經(jīng)受累，之后病程中出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)。MRI表現(xiàn)為視神經(jīng)后段及視交叉受累，病變節(jié)段超過1/2視神經(jīng)長度。

2.2.3 急性脊髓炎 臨床表現(xiàn)為脊髓橫貫性損害，受累節(jié)段脊髓運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)功能嚴(yán)重受損，出現(xiàn)截癱、四肢癱及大小便障礙。高頸髓病變累及呼吸肌時(shí)，出現(xiàn)呼吸困難。常伴有Lhermitte征、神經(jīng)根痛或痛性痙攣等。脊髓病變非對稱受累，出現(xiàn)Brown-Sequard綜合征或脊髓中央綜合征。與視神經(jīng)炎相似，部分病人在疾病某一階段甚至整個(gè)病程中僅有脊髓受累表現(xiàn)。MRI表現(xiàn)為脊髓病變3個(gè)以上椎體節(jié)段受累，且多為橫貫性損害。少數(shù)病例縱貫脊髓全長，頸髓病變可向上與延髓最后區(qū)病變相連。個(gè)別病例脊髓受累少于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累，之后病程中累及其他部位。

2.2.4 延髓最后區(qū)綜合征 部分病人首次發(fā)病或病程某一階段突出臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等。MRI表現(xiàn)為對應(yīng)的延髓最后區(qū)受累。延髓病變與脊髓病變連續(xù)，有或無相應(yīng)部位損害的臨床癥狀。病例[3]起病初期表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頑固性呃逆不適癥狀，之后出現(xiàn)脊髓橫貫損害表現(xiàn)。臨床上應(yīng)注意加強(qiáng)識(shí)別與鑒別。

2.2.5 其他類型 除視神經(jīng)炎、脊髓炎、延髓最后區(qū)外，在疾病的某一階段可單獨(dú)或合并出現(xiàn)，同時(shí)有對應(yīng)的影像學(xué)特征。急性腦干綜合征臨床表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等腦干及第四腦室周邊癥狀及體征；MRI表現(xiàn)為腦干被蓋部、四腦室周邊彌漫性損害。急性間腦綜合征臨床表現(xiàn)為困倦、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等下丘腦損害癥狀及體征；MRI表現(xiàn)為丘腦、下丘腦、第3腦室周圍彌漫性損害。大腦綜合征臨床表現(xiàn)為表情淡漠、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知水平下降、頭痛等大腦半球或胼胝體損害癥狀及體征；MRI表現(xiàn)為幕上病變體積較大，彌漫云霧狀、邊界不清、無強(qiáng)化，出現(xiàn)散在點(diǎn)狀、潑墨狀病變，胼胝體病變彌散。部分病變可累及基底節(jié)、內(nèi)囊后肢、大腦腳，呈長T2、高Flair信號(hào)。需與急性播散性腦脊髓炎、炎性脫髓鞘假瘤、可逆性后部腦病綜合征相鑒別。

實(shí)際NMOSD臨床病例中，上述臨床表現(xiàn)可單獨(dú)出現(xiàn)，也可以不同形式組合或在疾病的不同階段不同類型表現(xiàn)的組合。免疫學(xué)檢查：AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)。

某些NMOSD病例：同時(shí)合并系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病。約50%的病人出現(xiàn)自身免疫抗體陽性：干燥綜合征A抗體(抗SSA)、干燥綜合征B抗體(抗SSB)、抗甲狀腺抗體及血清抗核抗體(ANAs)等。合并上述抗體陽性的病人傾向于支持NMOSD的診斷[8-10]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1.1 腦脊液 多數(shù)病人急性期腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)10×106/L～50×106/L，細(xì)胞分類以淋巴細(xì)胞為主，但較少超過500×106/L。腦脊液蛋白含量正常或增高，少數(shù)>1 g/L。寡克隆區(qū)帶陽性率<20%，這一特征區(qū)別于多發(fā)性硬化。

2.3.1.2 血清及腦脊液AQP4-IgG AQP4-IgG在NMOSD的診斷中具有高度特異性[11-16]。推薦的實(shí)驗(yàn)室方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)及流式細(xì)胞法，因其敏感性及特異性均較高，采用CBA法檢測AQP4-IgG，或兩種以上方法反復(fù)驗(yàn)證[17-18]。

2.3.1.3 NMOSD的異質(zhì)性 NMOSD是否有異質(zhì)性一直存在爭議：AQP4-IgG是NMOSD特異的自身抗體標(biāo)記物。AQP4-Ig陰性的NMOSD病人血清MOG抗體陽性較高，疾病特點(diǎn)：發(fā)病年齡年輕，以男性居多，臨床表現(xiàn)較輕，病灶以下胸髓更易受累，且復(fù)發(fā)比例較低[19-20]。MOG-IgG相關(guān)視神經(jīng)炎病人常以視力下降為首發(fā)癥狀，同時(shí)視乳頭水腫常見，治療后視力恢復(fù)通常較好。與MoG-IgG(-)病人相比，MOG-IgG(+)相關(guān)視神經(jīng)炎病人復(fù)發(fā)率更高。MOG-IgG相關(guān)視神經(jīng)炎病人類固醇療效較好。

2.4 NMOSD診斷及鑒別診斷 NMOSD診斷應(yīng)結(jié)合年齡、病史、臨床表現(xiàn)，MRI影像特征在該類疾病診斷中提供了重要依據(jù)，結(jié)合電生理檢查可見亞臨床病灶。

2.4.1 NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Wingerchuk等[2]制定的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人具備視神經(jīng)炎、急性脊髓炎2個(gè)必要條件，影像學(xué)MRI及血清NMO-IgG陽性、影像不符合多發(fā)性硬化；3個(gè)條件需滿足2個(gè)即可明確診斷NMO。2015年制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：著重強(qiáng)調(diào)AQP4-IgG的診斷特異性，強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致，分為AQP4-IgG(-)組與AQP4-IgG(+)組，對AQP4-IgG(-)病人診斷規(guī)定了嚴(yán)格的MRI附加條件。對于AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)，診斷條件不能滿足情況，建議臨床、影像及免疫標(biāo)記物隨訪追蹤。

2.4.2 NMOSD的鑒別診斷 NMOSD與多發(fā)性硬化(包括脫髓鞘假瘤)均屬于脫髓鞘疾病，兩者是獨(dú)立的疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像特征、血清NMO-IgG及相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)可鑒別。急性播散性腦脊髓炎多發(fā)生于某些感染或疫苗接種后，病情嚴(yán)重，常伴有頭痛、發(fā)熱、意識(shí)障礙等，腦及脊髓彌漫性損害，多數(shù)為單向病程，腦脊液及NMO-IgG、影像特征可協(xié)助鑒別。視神經(jīng)炎、脊髓炎、其他自身免疫病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞氏病、干燥綜合征、血管炎)等脊髓表現(xiàn)應(yīng)與脊髓血管病、脊髓畸形、亞急性壞死性脊髓病鑒別，與感染性疾病(包括艾滋病、梅毒、布魯氏菌病、結(jié)核)等進(jìn)行鑒別。

2.5 治療 在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，免疫抑制治療NMOSD為研究熱點(diǎn)，治療原則包括急性期治療、序貫治療(免疫抑制治療)、康復(fù)及對癥治療。

2.5.1 急性期治療 目的在于控制及減輕癥狀，縮短病程，改善殘疾和防治并發(fā)癥。糖皮質(zhì)激素、血漿置換及靜脈注射大劑量免疫球蛋白[21-23]已得到循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。區(qū)別于多發(fā)性硬化，NMOSD的糖皮質(zhì)激素使用原則為大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。機(jī)制是延長激素用藥時(shí)間對預(yù)防NMOSD的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定的作用[20]。用藥期間注意監(jiān)測及預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良作用。

2.5.2 序貫治療(免疫抑制治療) 目的是預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)，從而減少神經(jīng)功能障礙。推薦一線藥物[24]包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等；二線藥物[24]包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌。其次定期靜脈注射免疫球蛋白可用于NMOSD預(yù)防治療，更適用兒童及妊娠期病人。B細(xì)胞消減治療的運(yùn)用對NMOSD病人具有明顯的療效[25-27]。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體， B細(xì)胞消減治療可減少NMOSD復(fù)發(fā)并減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。本研究4例NMOSD病人根據(jù)病情、治療依從性、對免疫治療接受及經(jīng)濟(jì)條件，選擇不同的免疫抑制劑治療，總體療效較好。

2.5.3 其他治療 包括貫穿始終的康復(fù)及對癥治療。NMOSD病人殘疾率較高，康復(fù)治療是十分重要的。NMOSD具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率，致殘危害高于多發(fā)性硬化。通過臨床病例及文獻(xiàn)總結(jié)，了解發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，免疫相關(guān)的AQP4-IgG或MOG抗體，以期早期識(shí)別，精準(zhǔn)免疫治療，達(dá)到減少致殘、減輕復(fù)發(fā)的目的。