孫剛，朱曉辰，顧軍，畢新嶺

［作者單位］ 200433 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種具有遺傳傾向的、免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚的紅斑鱗屑性損害［1］。銀屑病的發(fā)病機制目前尚不清楚，近年來銀屑病的遺傳和免疫學(xué)機制研究取得了重大進展，針對相關(guān)細胞因子的靶向生物制劑在銀屑病治療中取得了顯著療效［2］，但仍存在維持治療中療效下降等問題。在臨床中發(fā)現(xiàn)銀屑病伴發(fā)血液病的患者經(jīng)過不同形式的造血干細胞移植改善了銀屑病的癥狀。現(xiàn)將相關(guān)文獻進行綜述，有利于探索銀屑病的發(fā)病機制及治療。

1 銀屑病與白血病

越來越多的證據(jù)顯示銀屑病不僅是一種單純的皮膚病，還是一種慢性系統(tǒng)性疾病。銀屑病患者可伴發(fā)多種共病，包括代謝綜合征、心血管疾病、炎癥性腸病、抑郁癥、實體和淋巴造血系統(tǒng)腫瘤等，共病的存在對銀屑病患者的治療和預(yù)后有重要影響［3］，一項基于韓國人群的研究數(shù)據(jù)表明銀屑病患者患白血病的風(fēng)險高于普通人群［4］。

1.1 銀屑病伴發(fā)白血病的種類 白血病通常累及患者的骨髓及髓外器官，引發(fā)貧血、出血、發(fā)熱等臨床癥狀。根據(jù)病情緩急及受累細胞的不同，白血病一般分為急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性粒細胞白血病與慢性淋巴細胞白血病等。銀屑病合并白血病多見于急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和慢性粒細胞白血病。其中銀屑病伴發(fā)急性髓細胞白血病的情況多于伴發(fā)急性淋巴細胞白血病，其中以急性髓細胞白血病M3 型（acute myeloid leukemia M3，AML?M3）最為常見［5-7］。田雨露等［5］報道了39 例銀屑病伴發(fā)白血病患者，包括急性淋巴細胞白血病3 人，急性髓系細胞白血病36 人，其中AML?M3 型為23 人。Kaffenberger等［6］總結(jié)了19 例行造血干細胞移植的銀屑病患者，其中銀屑病伴發(fā)白血病患者10 例，包含AML 4 例、慢性粒細胞白血病5 例及漿細胞白血病1 例。Wang 等［7］報道的100 例銀屑病伴發(fā)白血病患者中，急性淋巴細胞白血病患者4 例，AML 患者96 例，其中AML?M3 型53 例。

1.2 銀屑病伴發(fā)白血病的機制 銀屑病患者伴發(fā)白血病風(fēng)險升高的機制尚不明確，可能與銀屑病本身或者全身系統(tǒng)用藥有關(guān)。從20 世紀70 年代中期到80 年代，我國部分銀屑病患者的治療采用乙亞胺及其衍生物乙雙嗎啉，此類藥物可作用于S 期細胞，抑制DNA 的生物合成。在隨后的幾年里，一些使用此類藥物的患者發(fā)生白血病。由乙雙嗎啉/乙亞胺引起的白血病最常見的類型為AML，其中AML?M3 型占53.85%，AML?M2 型占25.64%［8］。乙雙嗎啉/乙亞胺具有很強的誘發(fā)突變能力，可促進染色體畸變和斷裂，進而誘發(fā)白血病。但是多數(shù)銀屑病患者沒有服用乙雙嗎啉/乙亞胺等致突變藥物的明確病史，長期的隨訪過程中仍出現(xiàn)了白血?。?］。有研究認為這與銀屑病患者自身的染色體不穩(wěn)定性相關(guān)，基因不穩(wěn)定性與凋亡障礙進一步加重了DNA 修復(fù)能力缺陷，最終誘發(fā)白血?。?0］。近年有研究提出白血病干細胞是引起白血病的根本原因，這些細胞不遵循正常的分化程序，它們在原始狀態(tài)下被阻滯，但具有很高的增殖潛能，可以在正常狀態(tài)、白血病前期和白血病狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。由于對銀屑病的一些系統(tǒng)性治療激活了白血病干細胞，導(dǎo)致白血病的發(fā)生［11］。

2 銀屑病與造血干細胞移植

與其他白血病患者相似，造血干細胞移植是一些合并銀屑病的白血病患者重要治療手段，輸注凈化后的造血干細胞不含有白血病細胞，患者的白血病細胞經(jīng)過預(yù)處理清除，隨后造血功能重建達到了白血病治療目的。目前認為T 細胞介導(dǎo)的免疫異常在銀屑病的發(fā)病機制中具有重要意義，T 細胞來源于骨髓的多能干細胞，如淋巴干細胞，遷移至胸腺分化成熟并獲得免疫活性。大量臨床報道證實經(jīng)過造血干細胞移植、免疫重建可以改變銀屑病患者的病情。

2.1 造血干細胞移植 造血干細胞起源于胚胎干細胞，具有高度的自我更新和自我增殖能力，能夠多方向分化為包括淋巴細胞在內(nèi)的各系祖細胞。造血干細胞移植通常分為骨髓造血干細胞移植、外周血造血干細胞移植及臍帶血造血干細胞移植。骨髓移植可分為同種異體骨髓移植與自體骨髓移植，與同種異體骨髓移植相比，自體骨髓移植并發(fā)癥較少，不會發(fā)生移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），但是疾病復(fù)發(fā)率較高。

2.2 銀屑病與同種異體骨髓移植 文獻顯示血液病患者行同種異體骨髓移植后其銀屑病病情多數(shù)緩解，如1 例12 歲男性患者，因再生障礙性貧血接受骨髓移植，其尋常型銀屑病病變完全消退，最后1 次隨訪未發(fā)現(xiàn)銀屑病復(fù)發(fā)跡象［12］。分析同種異體骨髓移植術(shù)后銀屑病緩解的機制發(fā)現(xiàn)，患者在移植前進行預(yù)處理時，常規(guī)應(yīng)用大劑量的細胞毒性藥物，有效清除了患者自身的病態(tài)骨髓細胞，同時摧毀其自身免疫系統(tǒng)，在輸注無銀屑病的正常供體造血干細胞后患者造血及免疫重建，銀屑病也相應(yīng)得到緩解［13］。另外有學(xué)者認為GVHD在免疫相關(guān)疾病的長期緩解中也扮演了一定角色［14-15］，由于慢性GVHD 需要持續(xù)地進行免疫抑制治療，使患者的免疫系統(tǒng)處于長期抑制狀態(tài)，導(dǎo)致銀屑病等炎癥性疾病不易復(fù)發(fā)。同時，異體骨髓移植后的移植物抗自身免疫效應(yīng)對患者自身免疫也起到了抑制作用［16］。行同種異體骨髓移植而銀屑病復(fù)發(fā)可能性與患者自身基因易感性及免疫抑制缺乏相關(guān)，Snowden 等［14］報道了1 例異體骨髓移植后銀屑病復(fù)發(fā)患者，在有效地清髓及免疫重建后未出現(xiàn)急、慢性GVHD，銀屑病復(fù)發(fā)可能與免疫抑制狀態(tài)不足相關(guān)。

2.3 銀屑病與自體骨髓移植 患者行自體骨髓移植后其銀屑病情況同異體骨髓移植有一定差異，回顧一系列銀屑病伴發(fā)惡性血液疾病并進行自體骨髓移植的相關(guān)文獻［17-20］，結(jié)果顯示進行自體移植患者的銀屑病也可獲得改善，但是其復(fù)發(fā)率高于進行異體移植患者的復(fù)發(fā)率［6,17］。自體移植患者出現(xiàn)銀屑病緩解可能與移植前進行大劑量化療以及移植后免疫重建緩慢相關(guān)［19］。也可能是由于移植后機體建立了能夠耐受自身抗原的全新T 細胞池進而減弱或消除免疫反應(yīng)［21］。而在高劑量化療下仍有自體T 細胞反應(yīng)持續(xù)性存在或者在基因未改變的情況下暴露于相同生活環(huán)境中，在某一觸發(fā)因素的作用下，銀屑病可能復(fù)發(fā)［19］。Hou 等［22］文章中提到銀屑病與干細胞相關(guān)，患者自體移植時有可能將具有分化潛能且與銀屑病相關(guān)的干細胞再次注入體內(nèi)，再無免疫抑制及自身免疫重建后銀屑病發(fā)生。

2.4 患者接受造血干細胞移植后新發(fā)銀屑病 同造血干細胞移植后銀屑病緩解相反，一些沒有銀屑病的白血病患者在接受骨髓移植后新發(fā)銀屑病，包括供體是健康者和供體是銀屑病患者的情況。上述情況并不多見，George 等［23］描述了1 例9 歲AML 男性患者，接受了一位女性供者（無銀屑病）的骨髓移植，移植后第45 天患者面部、軀干及四肢出現(xiàn)紅斑及膿皰，皮膚活檢提示為膿皰性銀屑病。Li 等［24］報道了1 例35 歲男性患者，診斷為AML?M2/ETO 后行異體骨髓移植，供者有超過10 年的銀屑病史，停止使用免疫抑制劑治療后，患者胸背部及四肢出現(xiàn)皮損，根據(jù)臨床癥狀及病理診斷為尋常型銀屑病。白血病患者接受健康供者骨髓移植后新發(fā)銀屑病可能與移植前預(yù)處理相關(guān)，大劑量化療損傷角質(zhì)形成細胞，暴露或修飾自身抗原而引發(fā)自身免疫過程，從而誘發(fā)異常免疫導(dǎo)致銀屑病。如果骨髓移植或外周造血干細胞移植的供體是銀屑病患者，其骨髓或外周血中銀屑病相關(guān)的干細胞在移植過程中輸注到受者體內(nèi)，直接導(dǎo)致受體新發(fā)銀屑病。其他因素也可能扮演重要角色，包括免疫細胞失衡、感染、移植期間的生理和心理壓力以及環(huán)境因素等也可誘發(fā)銀屑?。?3］。上述現(xiàn)象提示在造血干細胞移植時除了配型滿足治療白血病的需要外，同時盡量選擇健康沒有免疫相關(guān)疾病背景的供體。

3 結(jié)語

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，頑固、易復(fù)發(fā)給患者身心造成極大的傷害，目前新型生物制劑提高了銀屑病的治療效果，但價格相對昂貴，且繼發(fā)失效等現(xiàn)狀仍不能滿足患者的需求。當銀屑病患者伴發(fā)白血病時，造血干細胞移植，特別是異體造血干細胞移植多數(shù)能夠直接或間接地緩解銀屑病患者的病情，自體移植銀屑病復(fù)發(fā)率相對較高。另外白血病患者是否伴發(fā)銀屑病也決定其預(yù)后，合并銀屑病的急髓、急淋患者長期生存率低，在完全緩解后建議盡早行異基因造血干細胞移植［5］。但異體移植患者可能會出現(xiàn)較強的排斥反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況綜合考慮出最優(yōu)方案。