鐘廷沖

靈山縣人民醫(yī)院 廣西 欽州 535400

【前言】

帕金森病最早由英國醫(yī)生Iames Parkinson于1817年首次提出，屬于臨床上較為常見的一種神經(jīng)變性病，好發(fā)于中老年人群，臨床表現(xiàn)出肌強直、動作遲緩、震顫、睡眠行為異常、認知功能減退等癥狀[1]。截止目前為止，帕金森疾病全球范圍內(nèi)影響人數(shù)已達數(shù)百萬人，患病率隨年齡增大而增加，肖娟等[2]學(xué)者調(diào)查統(tǒng)計，預(yù)計2030年全球帕金森患病人數(shù)可能翻一番。認知功能障礙作為帕金森?。≒D）中典型的非運動癥狀之一，這種認知下降是完全不符合年齡階段，但并不影響患者的基本功能活動，臨床上依據(jù)患者認知障礙的嚴重程度將其分為帕金森病輕度認知障礙（PD-MCI）與帕金森病癡呆（PDD），在對PD患者進行隨訪期間，約16-62%的PD-MCI患者逐漸發(fā)展為PDD，5年隨訪中PD-MCI發(fā)展為PDD的幾率約39%-50%，故可將PD-MCI作為誘發(fā)PDD的獨立危險因素，一旦PD患者認知功能障礙發(fā)展至PDD時，已對患者社會功能及生活質(zhì)量造成嚴重影響，因此，盡早診斷PD－MCI并采取有效干預(yù)十分必要，有助于發(fā)現(xiàn)認知受損進展的潛在機制，幫助醫(yī)護人員識別新的治療靶點，延緩甚至阻止PDD發(fā)生發(fā)展，對于提高PD患者預(yù)后也具有至關(guān)重要的臨床意義[3]。

1、PD－MCI概念

當PD由正常認知向PDD過渡時，即為PD-MCI，該種患者隨時間進展可向PD無認知障礙或PDD轉(zhuǎn)化，被認為是PD認知障礙的臨床前期階段，可由PD患者主觀感覺到認知功能降低或陪護者報告或臨床醫(yī)師觀察發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)神經(jīng)心理測試證實存在。但PD-MCI嚴重程度尚未達到PDD標準，不會對患者獨立日常生活能力造成嚴重影響。

2、PD-MCI病理特征及發(fā)病機制

目前，醫(yī)學(xué)界尚未完全明確PD-MCI發(fā)病機制，越來越多的學(xué)者經(jīng)研究指出不同神經(jīng)遞質(zhì)改變可能是導(dǎo)致PD患者認知功能障礙的主要機制。據(jù)尸檢病理研究提示，PD認知障礙者皮層同時多種復(fù)合型病理改變，例如存在α-突觸核蛋白廣泛沉積、阿爾茨海默病樣、皮層下微血管病變等，其阿爾茨海默病理特征為β-淀粉樣蛋白沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)。程家琴等[4]人研究指出，＞1/3的PD患者皮質(zhì)上沉積β淀粉樣蛋白，但其可能只是一個中間過程或結(jié)局，還需開展更多的分子研究。劉征等[5]學(xué)者調(diào)查顯示，約60%的PDD患者存在路易小體與β淀粉樣蛋白斑塊，其認知功能惡化更快，生存期更短，僅有3%的患者同時存在三種病理改變。神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙、腦白質(zhì)損害在PD-MCI發(fā)病機制中也具有重要作用。其中后部皮層相關(guān)認知障礙可能與皮層、基底核乙酰膽堿能受損相關(guān)，例如視空間功能障礙、言語流暢性等；中腦-皮層通路多巴胺受損可能與執(zhí)行功能障礙相關(guān)；警覺性、認知靈活性下降可能與藍斑去甲腎上腺素受損。彭芹等[6]學(xué)者研究中指出，當機體處于紋狀體多巴胺去神經(jīng)支配及島葉D2受體缺失情況下，誘發(fā)PD-MCI可能性較大。另一研究文獻中指出，早期PD患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺能不足主要與執(zhí)行功能受損相關(guān)，而不受記憶力或視空間能力影響。PD患者視空間能力損傷多是由于空間轉(zhuǎn)換程序異常所致，而上述程序則由輔助運動區(qū)、頂葉皮質(zhì)多巴胺通路、聯(lián)系基底節(jié)等所介導(dǎo)。

3、臨床表現(xiàn)

3.1 PD-MCI亞型

PD-MCI臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，涉及多項認知域損害，按照受損認知領(lǐng)域不同將PD-MCI劃分為2種亞型：（1）單域PD-MCI，是指單一認知域兩項測驗異常，其他正常；（2）多域PD-MCI，≥2個受損認知領(lǐng)域中至少有一項測驗異常。PD-MCI存在異質(zhì)性，主要為額葉皮質(zhì)下注意力-執(zhí)行區(qū)域受損，也可能存在視空間能力及記憶力受損?？傮w來說，PD-MCI患者中最為普遍的亞型為非遺忘性單域受損。

3.2 PD-MCI運動癥狀特點

PD患者中最為重要且典型的癥狀即運動癥狀，明確PD-MCI運動癥狀有助于早期識別及檢測PD-MCI病情發(fā)展。但當前國內(nèi)外與PD-MCI、PD-MCI與PD運動癥狀相關(guān)性的研究內(nèi)容較為匱乏，醫(yī)學(xué)界也尚未形成統(tǒng)一意見。國外有學(xué)者研究指出，帕金森病首發(fā)運動癥狀與其認知功能之間具有一定相關(guān)性，首發(fā)癥狀為姿勢步態(tài)異常者的認知功能評分顯著低于首發(fā)癥狀為震顫者，但也有研究指出[7]，PD-MCI患者姿勢穩(wěn)定性評分均高于PD正常認知功能者（P＜0.05）。故可認為主要癥狀為姿勢穩(wěn)定性的可能與PD認知功能異常發(fā)生具有一定關(guān)系。

4、治療進展

4.1 藥理學(xué)治療

目前，臨床上尚未研制出徹底根治PD-MCI的特效藥物，膽堿酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑是臨床上常用的藥物，膽堿能的退化可導(dǎo)致患者步態(tài)、認知或精神異常。多奈哌齊作為膽堿酶抑制劑的代表藥物，可顯著改善患者認知障礙，減輕精神癥狀，且藥物耐受性良好。顧超等[8]學(xué)者給予83例PD-MCI患者多奈哌齊藥物治療，口服，每天1次，每次5mg，結(jié)果顯示，患者治療有效率高達93.98%（78/83）。李瑞琳等[9]學(xué)者研究中也主張治療PD-MCI時應(yīng)盡早給予抗膽堿酷酶抑制劑，例如多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀等藥物，減少或者直接停用抗膽堿能藥物。美金剛作為一種興奮性氨基酸受體拮抗劑，在改善PD患者認知障礙及神經(jīng)精神癥狀、運動功能方面也發(fā)揮了不小的作用。據(jù)韋君麗等人研究表明[10]，司來吉蘭作為一種典型的B型單胺氧化酶抑制劑，能夠有效改善PD-MCI患者執(zhí)行力，幫助其集中注意力，提高了患者對于自我精神與認知的管理能力。此外，利凡斯的明可能在治療PD患者認知功能異常方面發(fā)揮特別作用。在新型藥物試驗測試中，尼洛替尼雖取得了成功，但仍處第一動物模型階段。普拉西單抗正在被用于第一臨床試驗中[11]。通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膽堿酯酶抑制劑或美金剛胺能夠改善PD-MCI患者認知與運動功能。此外，腸道微生物菌群作為PD患者一項重要的致病因素，也可能為PD-MCI藥物治療提供一個新的研究思路與方向。

4.2 非藥理學(xué)治療

（1）運動干預(yù)

越來越多的實踐研究證明，加強體育鍛煉對于PD-MCI患者具有積極意義，其作為一種經(jīng)濟有效、風險低、安全性高的干預(yù)方案，患者及其家屬均易于接受。朱斌等[12]文獻中指出，人一生中患有PD-MCI的風險與其所開展的體育活動之間成負相關(guān)。根據(jù)徐劍霞等人[13]研究，在醫(yī)師指導(dǎo)下，選擇適宜、科學(xué)的體育鍛煉有利于調(diào)節(jié)患者神經(jīng)生理學(xué)過程，減緩PD-MCI癥狀，特別是中度認知障礙與軀體障礙患者。體育鍛煉也可減輕多巴胺能神經(jīng)元損傷，緩解細胞炎癥，降低氧化應(yīng)激程度，在非藥物干預(yù)中占據(jù)重要地位。即使機體處于病理條件下，規(guī)律性運動也可通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）積極地誘導(dǎo)炎癥變化，發(fā)揮緩和炎癥反應(yīng)、減輕機體損傷的作用。對體育鍛煉的適應(yīng)干預(yù)過程進行分析：增加胰島素/胰島素樣生長因子敏感性，提高酮利用率；隨生物能學(xué)不斷改善，成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達水平不斷增加；神經(jīng)可塑性持續(xù)性增強。董珍等[14]人選取了75例PD-MCI患者作為研究對象，指導(dǎo)其開展有氧運動、伸展訓(xùn)練與平衡訓(xùn)練，結(jié)果顯示，與干預(yù)前相比，患者運動功能明顯增強（P＜0.05），此外，其學(xué)習精神運動的能力也不斷改善。據(jù)帕金森標記物研究顯示，在美國心臟協(xié)會建議指導(dǎo)下，383例PD-MCI患者每周進行中等強度（150分鐘）或劇烈運動（75分鐘），可有效改善其整體認知功能，提高其持續(xù)注意力以及精神靈活性[15]。

（2）認知訓(xùn)練和經(jīng)顱電刺激

經(jīng)過諸位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，認知訓(xùn)練以及經(jīng)顱直流電刺激在PD-MCI補充治療策略中發(fā)揮了潛在作用[16]。陳宇昆等[17]學(xué)者對PD-MCI患者開展了重復(fù)陽極經(jīng)顱直流電刺激，發(fā)現(xiàn)患者抑郁、焦慮情緒評分明顯降低（P＜0.05），運動能力與認知功能明顯提高（P＜0.05），特別是整體認知以及語言流利性方面獲得了極大幅度地提升，在持續(xù)隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)患者康復(fù)效果穩(wěn)定。此外，在對患者前額葉內(nèi)側(cè)皮層開展經(jīng)顱直流電刺激干預(yù)時，患者心理認知能力增強，也代表了該種刺激技術(shù)能夠提升PD-MCI患者社會認知能力。韓小改文獻[18]中指導(dǎo)64例PD-MCI患者使用計算機開展認知訓(xùn)練，每周4天，每天持續(xù)30分鐘，共4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者認知障礙獲得明顯改善。

5、小結(jié)

PD-MCI在發(fā)病早期或開始多巴胺治療前就可出現(xiàn)，患者認知傷害涉及領(lǐng)域或是認知功能下降程度均存在異質(zhì)性，不會對患者正常生活功能造成嚴重負面影響，但患者工具應(yīng)用能力有所降低，且PD-MCI病情增加進展為PDD的概率較高，嚴重影響預(yù)后及生活質(zhì)量，但患者恢復(fù)為正常認知水平的概率仍然存在。因此，早期發(fā)現(xiàn)、診斷并積極地治療干預(yù)PDMCI、延緩病情轉(zhuǎn)化對于減輕疾病損傷、改善患者預(yù)后尤為重要[19]。但截止目前為止，臨床上關(guān)于PD-MCI的治療仍無統(tǒng)一指南，當前研究存在一定局限性，真正可減緩或終止PD患者認知功能減退的治療方法較為少，為此，后期需研究人員大量開展實驗研究，進行更加深入的研究和探討，進一步探索研究阻止或延緩PD-MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的藥物，以期獲得改善PD-MCI患者認知功能的有效途徑。