溫雯，朱曉東，熊磊，張軍平，張瑜華，李平

1.江西省藥品認(rèn)證審評(píng)中心（江西省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心），江西 南昌 330046；2.景德鎮(zhèn)市藥學(xué)會(huì)，江西 景德鎮(zhèn)333000

新修訂的《藥品管理法》自2019 年12 月1 日起施行［1］，最大亮點(diǎn)之一是增加藥品上市持有人制度，取消五年一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證，把藥品監(jiān)督“四個(gè)最嚴(yán)”監(jiān)管措施落實(shí)在具體法律條款中。同時(shí)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及時(shí)組織力量，修訂了新的《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》,作為配套性法律法規(guī)文件，自2020 年7 月1 日起施行。從技術(shù)層面、法規(guī)層面，以上兩個(gè)辦法的出臺(tái)對(duì)藥品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)更具指導(dǎo)性。因此，藥品核查、檢查在“兩法”中也被賦予新的內(nèi)涵［2］，在醫(yī)藥行業(yè)引起強(qiáng)烈反響，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)及藥品監(jiān)督部門來說也是一個(gè)新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)和風(fēng)向標(biāo)。本文對(duì)新修訂的《藥品管理法》實(shí)施后相繼出臺(tái)的相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行梳理，針對(duì)藥品GMP 符合性檢查實(shí)施時(shí)遇到的一些問題進(jìn)行歸納總結(jié)，為檢查工作的開展提供相關(guān)的參考意見和建議。

1 藥品GMP 符合性檢查相關(guān)內(nèi)容

1.1 定義

藥品GMP 符合性檢查是指藥品監(jiān)管部門依據(jù)藥品監(jiān)管法律法規(guī)及有關(guān)規(guī)定，對(duì)藥品上市許可持有人，藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間、生產(chǎn)線）和藥品品種實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范情況開展的監(jiān)督檢查活動(dòng)［3］。它是國(guó)際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的一種科學(xué)管理手段。

1.2 法律依據(jù)

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條規(guī)定原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查［4］。

《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十七條，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條規(guī)定創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等申請(qǐng)上市時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行上市前GMP 檢查，仿制藥則基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行GMP 檢查。上市前GMP檢查與注冊(cè)核查可在同一生產(chǎn)周期內(nèi)同步實(shí)施［5］。

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十五條，《藥品檢查管理辦法》第四十條規(guī)定了對(duì)上市后藥品的符合性檢查。

2020 年3 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的公告（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2020 年第47 號(hào)）第三條規(guī)定委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線沒有經(jīng)過GMP符合性檢查，所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)行GMP 符合性檢查；第五條規(guī)定2020 年7 月1 日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未進(jìn)行GMP 符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定進(jìn)行GMP 符合性檢查［6］。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的公告(2021 年 第8 號(hào))第八條規(guī)定，變更后的持有人應(yīng)當(dāng)具備符合GMP 要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，轉(zhuǎn)讓的藥品在通過GMP 符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售［7］。

1.3 檢查分類

結(jié)合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)［4］，并參考湖北和江西省藥品監(jiān)管局出臺(tái)的GMP 符合性檢查相關(guān)文件，檢查大致分為以下三大類。

1.3.1 上市前的GMP 符合性檢查（1）新核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)未通過GMP 符合性檢查的車間(生產(chǎn)線)。（2）申報(bào)注冊(cè)的創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等。（3）對(duì)于仿制藥等，基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行上市前GMP 符合性檢查。（4）委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線未經(jīng)過GMP 符合性檢查的。（5）2020 年7 月1 日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未經(jīng)過GMP 符合性檢查的。（6）原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)登記未取得A 狀態(tài)、未通過GMP 符合性檢查且擬出口歐盟的。

1.3.2 變更類的GMP 符合性檢查（1）申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人和轉(zhuǎn)讓的藥品。（2）藥品生產(chǎn)企業(yè)原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線的。

1.3.3 上市后的GMP 符合性檢查（1）長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)需恢復(fù)生產(chǎn)的。（2）監(jiān)督檢查綜合評(píng)定不符合GMP 被暫停生產(chǎn)或責(zé)令停產(chǎn)、需恢復(fù)生產(chǎn)的。（3）其他被暫停生產(chǎn)或責(zé)令停產(chǎn)、需恢復(fù)生產(chǎn)的。（4）根據(jù)藥品品種、劑型、管制類別等特點(diǎn)，結(jié)合國(guó)家藥品安全總體情況、藥品安全風(fēng)險(xiǎn)警示信息、重大藥品安全事件及其調(diào)查處理信息等，以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等情況，組織開展上市后的藥品GMP 符合性檢查。（5）按照風(fēng)險(xiǎn)原則制定藥品檢查計(jì)劃，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理，年度檢查計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)確定對(duì)一定比例的被檢查單位開展GMP 符合性檢查。

2 GMP 符合性檢查相關(guān)問題

2.1 GMP 符合性檢查常態(tài)化

在日常監(jiān)管工作中，常聽到“取消了GMP 認(rèn)證怎么還要進(jìn)行GMP 符合性檢查”的疑問，這是從業(yè)人員對(duì)新法規(guī)及政策的誤讀，在新法規(guī)將“符合國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求”列入了開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的必備條件,實(shí)際是提高了對(duì)藥企規(guī)范化生產(chǎn)的硬性要求。

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實(shí)施后，監(jiān)管部門對(duì)企業(yè)的GMP 檢查更加嚴(yán)格，并從原來的主動(dòng)申請(qǐng)5 年一次認(rèn)證轉(zhuǎn)變?yōu)槌B(tài)檢查。對(duì)企業(yè)持續(xù)符合GMP 規(guī)定提出了更高標(biāo)準(zhǔn)，也對(duì)藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作提出了更高要求，即監(jiān)管部門要切實(shí)加強(qiáng)藥品上市后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，通過上市前檢查、許可檢查、上市后檢查、行政處罰等措施，監(jiān)督企業(yè)將GMP 貫穿于藥品生產(chǎn)全過程。

2.2 藥品上市許可持有人GMP 符合性檢查關(guān)注要點(diǎn)

新修訂的《藥品管理法》正式實(shí)施后，上市許可持有人制度全面實(shí)行，上市許可持有人可委托有資格的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，打破了“研產(chǎn)銷”一體化的格局，從制度層面鼓勵(lì)支持創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新?，F(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）并沒有對(duì)無生產(chǎn)條件的藥品上市許可持有人的GMP符合性檢查明確檢查要求。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正加緊制定檢查要點(diǎn)，對(duì)持有人提出了五個(gè)基本要求：持有人總體要求，上市放行要求，委托生產(chǎn)管理要求，追溯管理要求，藥物警戒要求［9］。

在開展藥品上市許可持有人GMP 符合性檢查中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注四個(gè)方面主要問題：（1）關(guān)注持有人委托生產(chǎn)的主體責(zé)任。即持有人應(yīng)對(duì)受托方設(shè)施、設(shè)備及生產(chǎn)能力、質(zhì)量體系文件等進(jìn)行審核、對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)督。（2）關(guān)注質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的雙方責(zé)任。即持有人應(yīng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況進(jìn)行定期審核，確保每批藥品進(jìn)行檢驗(yàn)，明確藥品留樣和持續(xù)穩(wěn)定性考察的內(nèi)容，每年按照品種開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、記錄。（3）關(guān)注物料和產(chǎn)品放行的管理程序。持有人應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商管理制度，明確物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確物料采購(gòu)、驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)鹊呢?zé)任方，確保物料的質(zhì)量可控性和可追溯性。（4）關(guān)注藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理。持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，開展藥品安全性和有效性研究，建立藥品安全事件處置方案，并會(huì)同受托生產(chǎn)企業(yè)組織開展培訓(xùn)和必要的應(yīng)急演練，形成培訓(xùn)和演練記錄，建立年度報(bào)告制度［10］。

2.3 GMP 符合性檢查、許可檢查、注冊(cè)核查實(shí)施的幾種情形

為了進(jìn)一步優(yōu)化營(yíng)商環(huán)境，推進(jìn)雙“一號(hào)工程”落地落實(shí)，鼓勵(lì)企業(yè)申請(qǐng)的GMP 符合性檢查與許可檢查、注冊(cè)核查等事項(xiàng)合并實(shí)施，避免重復(fù)檢查。

目前，可合并實(shí)施的檢查有以下幾種：（1）原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線，已有品種的且具備動(dòng)態(tài)生產(chǎn)條件的，不涉及注冊(cè)變更的，鼓勵(lì)同步提交許可變更申請(qǐng)、GMP 符合性檢查申請(qǐng)，合并檢查，同步審批。（2）品種上市申請(qǐng)時(shí)，可先實(shí)施許可檢查（企業(yè)應(yīng)完成設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)驗(yàn)證等工作），后續(xù)品種上市的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與GMP 符合性檢查合并實(shí)施（包括原料藥和制劑），依據(jù)注冊(cè)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的或者核定的處方工藝開展GMP 符合性檢查，待取得藥品批準(zhǔn)證明文件且通過GMP 符合性檢查后可上市銷售。依據(jù)《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》第二十八條規(guī)定，如不需要啟動(dòng)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的，申請(qǐng)人則應(yīng)在工藝核準(zhǔn)后，提出GMP 符合性檢查。（3）涉及品種生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，應(yīng)當(dāng)通過許可檢查、生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案現(xiàn)場(chǎng)檢查和GMP 符合性檢查“三合一”路徑辦理。

2.4 GMP 符合性檢查恢復(fù)生產(chǎn)啟動(dòng)時(shí)間

藥品生產(chǎn)企業(yè)長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)應(yīng)啟動(dòng)GMP 符合性檢查，但對(duì)啟動(dòng)的時(shí)間各省規(guī)定不一，有的6 個(gè)月、有的12 個(gè)月。多長(zhǎng)時(shí)間需啟動(dòng)GMP 符合性檢查，建議分二種情形：一種是某些品種停產(chǎn)，公共系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。另一種是全廠停產(chǎn)，所有的公共系統(tǒng)如HVAC 及水系統(tǒng)全部停用。針對(duì)第一種情況建議停產(chǎn)1 年以上恢復(fù)生產(chǎn)的需開展GMP 符合性檢查，而針對(duì)全廠停產(chǎn)的6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)生產(chǎn)的只需提供公共系統(tǒng)驗(yàn)證及工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證報(bào)告即可，超過6 個(gè)月的恢復(fù)生產(chǎn)的才需開展GMP 符合性檢查。

3 小結(jié)

我國(guó)GMP 檢查的實(shí)施大致經(jīng)歷了從無到有的起步階段、從自愿到強(qiáng)制認(rèn)證的全面實(shí)施階段、從全面施行到與國(guó)際接軌的嶄新階段［11］，在保證藥品質(zhì)量方面發(fā)揮了巨大的作用，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP的實(shí)施起到了關(guān)鍵作用。GMP 認(rèn)證取消，GMP 符合性檢查的實(shí)施，目的是持續(xù)全面評(píng)估藥品上市許可持有人質(zhì)量保證體系的有效性和生產(chǎn)質(zhì)量管理的合規(guī)性。這就要求藥品上市許可持有人要加強(qiáng)對(duì)法律法規(guī)的學(xué)習(xí)，及時(shí)跟進(jìn)配套政策的研究和理解，在開展GMP 符合性檢查中掌握政策，將GMP 的要求貫徹到藥品研發(fā)、生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行等全過程中,持續(xù)提升產(chǎn)品質(zhì)量保證能力［12］。同時(shí)藥品上市許可持有人要熟悉GMP 符合性檢查的政策要求，有針對(duì)性地做好檢查準(zhǔn)備，節(jié)約檢查成本和時(shí)間。

隨著藥品管理的法律法規(guī)以及配套政策逐步完善，GMP 符合檢查的定位及實(shí)施會(huì)更加精準(zhǔn)，也將在藥品全生命周期的監(jiān)管工作中發(fā)揮更重要的作用。