田 霞，韓 崢，黃曉東

武漢市第三醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430060）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因尚不明確的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，具有反復(fù)發(fā)作和緩解的特征。包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD）兩個(gè)獨(dú)立類型，雖然在多數(shù)患者中兩者鑒別不難，但至少在10%的患者中，這兩者之間以及與其他多種疾病之間存在相同或相似癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)及組織病理特征，從而難以區(qū)分，存在一定的漏診和誤診率[1]。因此，IBD的準(zhǔn)確診斷和排除其他類似疾病對患者管理及預(yù)后至關(guān)重要。本文就可能影響IBD診斷的多種疾病特征進(jìn)行總結(jié)。

1 未定型炎癥性腸病

UC和結(jié)腸CD在臨床、內(nèi)鏡與組織學(xué)上均有明顯不同，但約5%～15%的IBD患者診斷為未定型炎癥性腸病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中 80% 的IBDU患者在8年內(nèi)確診為CD或UC[3]，且IBDU與IBD早期發(fā)病顯著相關(guān)，早期識別確診IBDU顯得尤為重要[4]。研究表明，接受過藥物治療的UC患者，組織學(xué)中斑片狀特點(diǎn)或直腸豁免不能作為CD的特征[5]。一項(xiàng)關(guān)于97例IBDU患者的前瞻性隨訪研究表明，49% IBDU患者ANCA和ASCA血清學(xué)標(biāo)志物為陰性，ASCA/ANCA 組合的敏感性和特異性分別為 67%與78%[6]。另外，新型血清學(xué)標(biāo)志物如新型抗聚糖抗體（抗碳水化合物抗體、抗甘露苷抗碳水化合物抗體、抗脂蛋白IgA、抗合成甘露糖苷抗體（AΣMA））和新型抗鞭毛蛋白（抗a4-Fla2、抗Fla-X）等可提高IBD分型診斷的能力。CT、MRI檢查對腸壁病變和腸外并發(fā)癥診斷有幫助，可用于UC和CD的早期診斷。隨著基因蛋白組學(xué)的發(fā)展，近期有研究證實(shí)UC和CD之間miRNA存在差異，其中一項(xiàng)研究通過預(yù)測模型驗(yàn)證其準(zhǔn)確度達(dá)75%，提示miRNAs可用于區(qū)分UC和CD的鑒別以及分級預(yù)測[7-8]。

2 感染性腸炎

2.1 細(xì)菌感染

空腸彎曲桿菌、大腸桿菌等細(xì)菌感染常有流行病學(xué)史，病程通常為10～21 d，具有一定自限性，內(nèi)鏡檢查可表現(xiàn)為口瘡和線性潰瘍，大小不一，分布不均勻，形態(tài)多變，可深層浸潤，雖缺乏IBD的組織學(xué)特征，但當(dāng)表現(xiàn)為隱窩膿腫和隱窩炎時(shí)，急性期難以與初發(fā)UC區(qū)分，主要為單核細(xì)胞浸潤時(shí)，難以與CD區(qū)分。且約半數(shù)糞便常規(guī)培養(yǎng)病原學(xué)陰性，因此，需結(jié)合血清學(xué)、PCR等基因診斷技術(shù)、組織學(xué)活檢、抗生素試驗(yàn)性治療以及動態(tài)隨訪觀察等予以鑒別[9]。

耶爾森菌感染包括小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和假結(jié)核耶爾森菌，是西方國家常見的病原體，主要影響闌尾和盲腸，引起腸系膜淋巴結(jié)腫大[10]。與CD的組織學(xué)重疊表現(xiàn)為隱窩炎、透壁性淋巴浸潤和淋巴增生，并伴有黏膜口瘡性潰瘍。一些慢性的組織學(xué)特征有助于CD的診斷，如隱窩變形、黏膜肌層增厚、黏膜下層肌化和神經(jīng)元增生等。血清學(xué)檢測和PCR可用于確認(rèn)或排除診斷[11]。

長期應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑可增加艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。艱難梭菌和IBD發(fā)作的臨床表現(xiàn)有相當(dāng)大的重疊，兩者可共存，當(dāng)IBD患者合并艱難梭菌感染時(shí)，使原發(fā)病有可能出現(xiàn)不同程度惡化，嚴(yán)重者可出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，預(yù)后更差。艱難梭菌可引起各種黏膜改變，組織學(xué)可見隱窩炎和隱窩膿腫，但無基底漿細(xì)胞增多癥。50%單純感染者內(nèi)鏡下可見假膜形成，典型活檢者具有“蘑菇狀”假膜，但在IBD合并感染者中較少見，有研究表明，假膜僅存在于高達(dá)13%具有潛在IBD的艱難梭菌感染中[14]?？赏ㄟ^PCR、細(xì)胞毒素中和試驗(yàn)（CTN）、酶聯(lián)免疫法（ELISA）、乳膠凝集法和糞便培養(yǎng)等鑒別。

2.2 腸結(jié)核

CD和腸結(jié)核（intestinal tuberculosis，ITB）好發(fā)部位及臨床表現(xiàn)相似，在鑒別上具有較大困難。有研究表明，便血、肛周病變、腸外表現(xiàn)、瘺管形成支持CD診斷，而肺部疾病和腹水支持ITB診斷[15]；ITB回盲瓣呈固定張口狀，CD則表現(xiàn)為回盲瓣狹窄、瓣上有糜爛、淺潰瘍[16]。組織學(xué)中干酪性壞死、融合性的大肉芽腫（直徑大于400 μm）是區(qū)分ITB和CD的最準(zhǔn)確特征，二者敏感性、特異性和曲線下面積分別為 21%、100%、0.99與38%、99%、0.94[17]?？顾釛U菌染色、抗酸桿菌培養(yǎng)、基因Gene-Xpert MTB/RIF檢測，可用于ITB的診斷，但敏感性極差[18]。影像學(xué)中多個(gè)節(jié)段（≥4個(gè)）受累、梳狀征、靶形征、跳躍病變、纖維脂肪增生在CD中更常見，而回盲部受累、淋巴結(jié)壞死、單節(jié)段受累在ITB中更常見[19]。血清學(xué)及免疫性檢查中IGRA 和Mantoux均可預(yù)測潛伏性ITB[20]。研究表明，外周血中Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平用于區(qū)分CD和 ITB的敏感性為75%，特異性為 90%[21]，可能成為新的診斷標(biāo)志物之一。若兩者鑒別仍有困難，可行診斷性抗結(jié)核治療8～12周，當(dāng)臨床、血液相關(guān)檢查指標(biāo)以及內(nèi)鏡表現(xiàn)改善，則支持ITB診斷。經(jīng)2～3個(gè)月抗結(jié)核治療無反應(yīng)或惡化的情況下，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡和（或）放射學(xué)評估，如存在活動性疾病，則應(yīng)考慮CD的診斷。

2.3 病毒感染

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染會導(dǎo)致無癥狀或單核細(xì)胞增多癥樣綜合征，并在包括腸道在內(nèi)的不同器官中以潛伏的形式終生持續(xù)存在，但在免疫功能低下者中，CMV可重新激活，其在CD中少見，而在UC中常見[22-23]。增加 IBD中CMV再激活風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生結(jié)腸炎的特征包括女性、全結(jié)腸炎、高齡和病程少于60個(gè)月[24]。使用硫唑嘌呤和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)劑治療等是公認(rèn)的觸發(fā)因素。在IBD治療效果不佳或病情突然加重時(shí)，需考慮有CMV感染可能。結(jié)腸CMV 感染可通過蘇木精和伊紅或免疫組織化學(xué)染色、血清學(xué)檢測、外周血或組織中CMV DNA的PCR以及CMV抗原血癥（pp65）診斷[25]。識別CMV包涵體（通常是嗜堿性核內(nèi)包涵體）或組織病理學(xué)上的CMV特異性免疫組織化學(xué)染色陽性是診斷CMV感染的金標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡下特征為腸黏膜呈片狀浸潤、糜爛滲出、彌漫性黏膜水腫、深大潰瘍等，結(jié)合臨床癥狀高度懷疑存在CMV感染時(shí)，尤其是難治性以及結(jié)腸組織中CMV高病毒載量的患者，應(yīng)行抗病毒治療[26-27]。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種普遍存在的皰疹病毒，感染B淋巴細(xì)胞，在宿主中可持續(xù)存在。免疫力低下者，如長期使用包括硫唑嘌呤和英夫利昔單抗等免疫抑制藥物患者，EBV可重新激活。當(dāng)IBD患者合并EBV感染，可使原發(fā)病病情加重、慢性遷延以及增加其難治性概率和復(fù)發(fā)率。EBV感染性腸炎和IBD在臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下特征等方面相似，鑒別困難[28]。但間隙性發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、C反應(yīng)蛋白升高、鐵蛋白水平極高等部分癥狀、體征和指標(biāo)是EBV感染的特征[29-30]。內(nèi)鏡下表現(xiàn)不典型，包括多灶性或孤立的、不規(guī)則的、多形的潰瘍和彌漫性炎癥，缺乏典型的鵝卵石樣外觀[30]。CT中存在節(jié)段性和不對稱性腸壁增厚，分層衰減有助于EBV診斷[31]。組織病理學(xué)可見透壁性炎癥伴廣泛的淋巴浸潤、裂隙性潰瘍和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，但缺乏肉芽腫和結(jié)締組織改變，如神經(jīng)肥大和黏膜肌層增厚[29]。通過結(jié)腸組織中的原位雜交，早期檢測血清中的EBV-DNA和EBV編碼的小核RNA（EBER），對EBV和IBD的鑒別診斷至關(guān)重要[30]。

2.4 其他病原體

腸阿米巴痢疾，病變主要侵犯右側(cè)結(jié)腸和盲腸，與CD相似。但也可累及左側(cè)結(jié)腸，與UC相似。結(jié)腸出血、燒瓶狀潰瘍、腸壁壞死和局灶性穿孔等非特異性組織病理學(xué)表現(xiàn)可能與阿米巴結(jié)腸炎有關(guān)。與IBD不同，阿米巴潰瘍附近黏膜正常，無肉芽腫可見。阿米巴糞便PCR的敏感性大于70%，特異性大于90%，糞便中抗原檢測的靈敏度為90%[32]，急性情況下，血清中的靈敏度為65%。70%～90%的人在急性感染后5～7 d內(nèi)可檢測到血清中的內(nèi)阿米巴抗體，但這無法區(qū)分急性感染和既往感染[33]。因?yàn)樽冃蜗x的可視化很少見，結(jié)腸活檢不被認(rèn)為是常規(guī)診斷方法，使用過碘酸希夫染色等特殊染色可提高診斷率。約95%的患者可檢測出血清抗阿米巴抗體。

性傳播疾病，如衣原體、淋病、單純皰疹病毒和梅毒，通常在男-男關(guān)系中出現(xiàn)直腸癥狀，包括肛門直腸疼痛和內(nèi)翻、發(fā)熱或腹股溝淋巴結(jié)腫大，需與CD鑒別。單純皰疹病毒可引起肛周小泡，進(jìn)而形成潰瘍。梅毒通常表現(xiàn)為單一的無痛性肛門潰瘍。二次梅毒可在最初潰瘍愈合后6～8周發(fā)生，其特征為黃斑丘疹，通常發(fā)生在手掌和腳底。濕疣在最初的下疳附近發(fā)展。性病淋巴肉芽腫由沙眼衣原體引起，其特征是接種部位的肛門潰瘍和伴有疼痛的腹股溝淋巴結(jié)腫大。HIV感染也可出現(xiàn)各種肛周癥狀，濕疣和廣泛的肛門潰瘍最為常見，但也可能出現(xiàn)如瘺管和膿腫等癥狀。病史和體格檢查對確定診斷至關(guān)重要，需要有內(nèi)鏡檢查、組織學(xué)、血清學(xué)、真菌培養(yǎng)和PCR檢測結(jié)果的支持[34]。

組織胞漿菌病引起的病變包括潰瘍或息肉樣腫塊，可發(fā)生在整個(gè)胃腸道，但最常見于回腸和結(jié)腸。在大多數(shù)病例中，結(jié)合血清學(xué)篩查、尿抗原測定和血液或組織活檢、真菌培養(yǎng)來診斷[35]。兩性霉素B或伊曲康唑是行之有效的治療方法。

3 非感染性結(jié)腸病

3.1 腸道淋巴瘤

胃腸道是惡性淋巴瘤結(jié)外病變的好發(fā)部位，原發(fā)胃腸道淋巴瘤約占所有結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的40%[36]；原發(fā)腸道惡性淋巴瘤（primary intestinal lymphoma，PIL）占原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的20%～30%，好發(fā)于中青年，男性更常見[37]，以B細(xì)胞來源為主，T細(xì)胞淋巴瘤不常見，好發(fā)于回腸末端，其次為空腸，而遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸、肛門病變受累更常見于HIV相關(guān)免疫缺陷者，需與CD鑒別[38]。消化道表現(xiàn)如腹痛、腹部腫塊PIL多見，而腹瀉、肛周病變CD多見。內(nèi)鏡下PIL多表現(xiàn)為局限性實(shí)體病變，可伴不規(guī)則潰瘍，或伴多發(fā)大小不一的息肉，而CD多部位病灶、縱行潰瘍多見。CT、MRI以及PET-CT可協(xié)助診斷及幫助疾病分期。有研究表明，腸腔中≤3個(gè)節(jié)段受累、腸壁圓形增厚、壁厚＞8 mm、動脈瘤擴(kuò)張、夾心征和腸套疊等小腸CT造影表現(xiàn)提示PIL可能，而腸腔狹窄、梳狀征CD多見。目前無血清學(xué)標(biāo)志物用于臨床診斷，但乳酸脫氫酶、β2微球蛋白（β2-MG）升高多見于PIL，有助于其與CD鑒別以及預(yù)后分析[39]。在組織學(xué)上，淋巴瘤的常見特征很明顯，通常是低級別或高級別B細(xì)胞來源，且EBV通常陽性[40]。診斷多依靠組織病理活檢及相關(guān)免疫組化，因部位特殊，多位于黏膜下層淋巴組織，位置深，活檢陽性率僅43%～58%，因此需多部位、深挖活檢提高診斷陽性率。隨著基因蛋白組學(xué)研究的發(fā)展，近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CD、ITB和PIL的血清蛋白質(zhì)組譜存在差異，如RAB32、NRP2、GOLM1、CLEC38等19種蛋白質(zhì)在PIL和CD中存在差異表達(dá)，鑒定蛋白質(zhì)可能有助于它們之間的臨床區(qū)分[41]。

3.2 血管病

缺血性結(jié)腸炎是由于結(jié)腸供血不足或回流受阻引起結(jié)腸壁缺氧損傷所致，好發(fā)于中老年人，但也可能發(fā)生于年輕人，誘因如口服避孕藥或耐力運(yùn)動（如跑馬拉松）等，患者多有高血壓病、動脈硬化等基礎(chǔ)病史，典型臨床癥狀為急性腹痛后便血，癥狀與體征不相符，病程短，診斷多無困難，但在修復(fù)期和慢性期，其組織學(xué)變化可能與CD相似。內(nèi)鏡下根據(jù)缺血過程的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，表現(xiàn)不一。急性期表現(xiàn)為黏膜和黏膜下出血、水腫；慢性期表現(xiàn)為假息肉、假膜、假瘤或腸腔狹窄、黏膜顆粒狀，隨著病程的進(jìn)展，分段分布變得明顯[42]。與IBD 相比，缺血性結(jié)腸炎組織病理學(xué)相對缺乏慢性炎癥細(xì)胞浸潤。

大血管炎包括大動脈炎和巨細(xì)胞動脈炎，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結(jié)節(jié)性多動脈炎主要累及中型血管。小血管炎包括免疫復(fù)合物性血管炎（如過敏性紫癜）和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎，如顯微鏡下多血管炎、韋格納肉芽腫病和嗜酸性粒細(xì)胞性多血管炎等，發(fā)病年齡小、多節(jié)段受累、黏膜潰瘍和腸外受累需與IBD鑒別[43]。根據(jù)器官損傷模式、受累血管大小、受累組織的活檢和血管成像結(jié)果進(jìn)行診斷，血管炎也可與IBD同時(shí)發(fā)生。

白塞病是一種原發(fā)性血管炎，可累及動脈側(cè)和靜脈側(cè)各種大小的血管，胃腸道可受累，回盲部受累多見，難與CD區(qū)分[44]。與CD不同的是，其在古絲綢之路附近地區(qū)的居民中最常見，與HLA-B51等位基因有關(guān)[45]。臨床特征有復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍、眼部表現(xiàn)（葡萄膜炎最常見）、皮膚損傷、神經(jīng)系統(tǒng)受累等，而腸管狹窄、瘺管、膿腫、肛周疾病少見；內(nèi)鏡下潰瘍多呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，潰瘍較深呈穿透性、周邊清楚、周邊隆起；組織病理學(xué)中可見血管炎，而肉芽腫極少見[46-47]。

3.3 藥物性損傷

已知與胃腸道副作用相關(guān)的藥物包括氯化鉀、磷酸鈉腸道制劑、化學(xué)治療劑如阿霉素、長春新堿、順鉑和5-氟尿嘧啶、麥角胺衍生物、巰基嘌呤、口服避孕藥、大麻、甲基多巴、青霉素、地高辛等，作用機(jī)制多樣；內(nèi)鏡下表現(xiàn)具有非特異性，如水腫、紅斑、糜爛，偶有潰瘍和狹窄；組織學(xué)表現(xiàn)多樣，如淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、缺血、假膜性結(jié)腸炎、嗜酸性結(jié)腸炎或IBD的特征[48]。

由非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）引起的上消化道損傷眾所周知。然而，下消化道損傷也很常見，盡管通常是亞臨床損傷，但其與IBD類似[49]。內(nèi)鏡下特征有紅斑、糜爛、出血和界限清楚的潰瘍，呈斑片狀分布，多見于回盲部。如有離散樣潰瘍，周圍黏膜正常，應(yīng)懷疑甾體抗炎藥或其他藥物引起[50]。極罕見的橫膈膜疾病，主要影響空回腸，很少累及近端結(jié)腸，高度提示NSAID所致[49]。

免疫抑制劑如伊匹單抗可用于晚期腫瘤的治療，免疫介導(dǎo)的不良事件包括類似IBD的小腸結(jié)腸炎[51]，可影響多達(dá)21%的患者，甚至可能導(dǎo)致穿孔或結(jié)腸切除，中位發(fā)病時(shí)間為給藥后的50 d，內(nèi)鏡下病變通常廣泛而嚴(yán)重，79%可出現(xiàn)潰瘍[52]，甚至一些藥物如利妥昔單抗可能導(dǎo)致已存在的IBD加重，甚至促進(jìn)新IBD發(fā)生。

內(nèi)鏡如被戊二醇污染會在0.1%～4.7%的病例中導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度的化學(xué)性結(jié)腸炎[51]，嚴(yán)重情況下，患者在結(jié)腸鏡檢查后48 h出現(xiàn)腹痛、血性腹瀉和直腸出血。再次內(nèi)鏡檢查顯示非特異性糜爛、黏膜潰瘍和類似IBD，甚至有缺血外觀的纖維蛋白出血性滲出物。癥狀出現(xiàn)與48 h內(nèi)的內(nèi)鏡檢查之間的時(shí)間關(guān)系是診斷的關(guān)鍵。組織學(xué)上，上皮糜爛與化膿性滲出物有關(guān)，但隱窩結(jié)構(gòu)保持不變。固有層含有外滲的紅細(xì)胞，伴有血管充血和泡沫狀巨噬細(xì)胞。這種急性化學(xué)性結(jié)腸炎具有自限性，支持治療可在5 d至7 d內(nèi)消退[53]。

3.4 放射性腸炎

常規(guī)腹盆腔放療后，2%～5%可出現(xiàn)慢性小腸損傷，而結(jié)直腸損傷高達(dá)30%，暴露后2周內(nèi)為急性腸損傷，暴露后6月至5年以上為慢性腸損傷，直腸和乙狀結(jié)腸受累最常見[54]。急性放射性損傷內(nèi)鏡表現(xiàn)為腸黏膜充血水腫、脆性增加、紅斑、潰瘍；慢性損傷可見黏膜萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張，而狹窄、穿孔、瘺管并不常見[55]。纖維化、間質(zhì)透明化、血管擴(kuò)張和血管肌內(nèi)膜增生等組織學(xué)特點(diǎn)有助其與IBD鑒別診斷，而輻射暴露史對診斷至關(guān)重要[56]。

3.5 其他

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎是一種醫(yī)源性炎癥性疾病，見于結(jié)腸段盲端，多發(fā)生于結(jié)腸切除術(shù)后一年，IBD、憩室病、結(jié)腸動力障礙或結(jié)腸癌等疾病均可見，腸道連續(xù)性恢復(fù)后可自行消退。內(nèi)鏡可表現(xiàn)為非特異性腸道炎性改變、紅斑、結(jié)節(jié)、炎性息肉、狹窄及口瘡樣潰瘍等，肉眼可見的結(jié)節(jié)對應(yīng)的組織學(xué)為突出的淋巴濾泡（無論有無生發(fā)中心）是其典型特征，但為非特異性[57-58]。

硬化膜炎有多種原因，比如腹部手術(shù)或創(chuàng)傷、自身免疫疾病、副腫瘤綜合征、缺血和感染等[59]，臨床可表現(xiàn)為腹痛、腹部腫塊、腸梗阻、缺血和腹瀉，與CD相似。腹部CT或MRI掃描可見脂肪壞死和腫瘤假包膜征，被認(rèn)為是其特異性表現(xiàn)。病理特征是腸系膜的纖維性收縮、脂肪壞死、慢性炎癥。大多預(yù)后良好，約20%可轉(zhuǎn)化成慢性病程[60]。

4 結(jié)語

目前IBD的鑒別診斷仍是一個(gè)難題，IBD與其類似疾病之間的鑒別需要進(jìn)行全面的臨床評估，包括詳細(xì)完整的病史，完善檢查如常規(guī)檢查、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)、微生物學(xué)、血清學(xué)、影像學(xué)、糞便和血清生物標(biāo)志物檢查以及隨訪觀察，從而提高診斷率，減少漏診率和誤診率，使IBD患者獲益。