吳 凡，方玉婷

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院 藥劑科，云南 昆明 650000；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 藥劑科，安徽 合肥 230031)

1 病例

患兒，男，4歲，1周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼瞼浮腫，后浮腫逐漸加重延及雙下肢及腹部入院。入院查體：患兒雙眼瞼明顯浮腫，雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：尿蛋白+++，白蛋白16.7 g/L，總膽固醇10.07 mmol/L，甘油三酯4.08 mmol/L，24 h尿蛋白定量 1966 mg/24 h，診斷為腎病綜合征。

入院后給予患兒小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液誘導(dǎo)緩解，4周后患兒查體腹膨，陰囊、眼瞼水腫加重，尿量少，尿常規(guī)提示尿蛋白+++，患兒仍存在低白蛋白血癥，改用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液沖擊治療3 d方案，患兒水腫體征仍未緩解，尿常規(guī)提示存在大量蛋白尿，診斷為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征，調(diào)整治療方案為小劑量醋酸潑尼松片聯(lián)合他克莫司膠囊。第1次監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為2.3 μg/L，較有效血藥濃度偏低，囑患者自備五脂膠囊與他克莫司同服。第2次監(jiān)測(cè)血藥濃度為16 μg/L，超過(guò)有效血藥濃度，患兒雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)但停用五脂膠囊。第3次監(jiān)測(cè)血藥濃度為8.2 μg/L，達(dá)到有效血藥濃度，患兒浮腫消退，尿量正常，尿蛋白顯著降低，血漿白蛋白較前明顯升高，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)且病情穩(wěn)定，予以出院。

2 討論

過(guò)去指南認(rèn)為環(huán)磷酰胺可有效治療包括糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征在內(nèi)的所有難治性腎病綜合征，但環(huán)磷酰胺副作用多，對(duì)兒童影響大，隨著新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，國(guó)際小兒腎臟病學(xué)會(huì)糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征最新指南提示[1]，患兒一旦確診為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征應(yīng)當(dāng)立即使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療，僅在無(wú)法獲得或負(fù)擔(dān)不起鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時(shí)考慮環(huán)磷酰胺治療方案。國(guó)內(nèi)最新版激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南[2]也推薦在缺乏腎臟病理檢查時(shí)采用小劑量潑尼松與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用作為糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征治療的首選藥物。他克莫司和環(huán)孢素是目前臨床最常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，口服他克莫司吸收度更高且藥效更強(qiáng)。對(duì)移植術(shù)后患者的回顧性研究也提示服用他克莫司安全性和療效更優(yōu)于環(huán)孢素[3]，但他克莫司存在治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多等特征，臨床應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量。

患兒第1次血藥濃度監(jiān)測(cè)提示他克莫司未達(dá)有效血藥濃度且治療效果不佳，造成血藥濃度不達(dá)標(biāo)的可能因素(1)年齡：年齡因素對(duì)他克莫司血藥濃度的影響顯著，學(xué)齡前期標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著低于學(xué)齡期，相同目標(biāo)血藥濃度水平時(shí)，兒童他克莫司用量通常為成人劑量的1.5～2倍，患兒年齡越小達(dá)到目標(biāo)血藥濃度所需的給藥劑量越大[4]；(2)水腫：他克莫司吸收部位主要位于胃腸道上部，與CYP3A4酶的活性密切相關(guān)，患兒胃腸道水腫嚴(yán)重，CYP3A4酶活性低，藥物游離在細(xì)胞外液中清除率增高，表現(xiàn)為水腫患者他克莫司血藥濃度偏低[5]。臨床應(yīng)用時(shí)需結(jié)合患兒年齡和水腫程度給予增加劑量處理。

患兒同服他克莫司和五酯膠囊后血藥濃度明顯升高，超過(guò)有效血藥濃度范圍，停服五酯膠囊后他克莫司血藥濃度下降達(dá)到有效血藥濃度，提示聯(lián)用五酯膠囊可升高他克莫司血藥濃度。五酯膠囊為含五味子中藥制劑，臨床多用于改善肝功能，近年來(lái)研究與臨床應(yīng)用證實(shí)含五味子制劑能夠較顯著的提高他克莫司的血藥濃度[6]，推測(cè)原因如下：(1)五味子活性成分五味子甲素競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A5酶結(jié)合位點(diǎn)，減少他克莫司的代謝；(2)五味子活性成分五味子乙素通過(guò)抑制腸道上皮細(xì)胞中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白，降低他克莫司代謝速率，提高他克莫司生物利用度和血藥濃度[7]。目前臨床已有病例通過(guò)合用他克莫司與五酯膠囊減少他克莫司使用量，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度的同時(shí)為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

總之，激素抵抗型腎病綜合征病程長(zhǎng)，病情復(fù)雜，治療過(guò)程中要根據(jù)患者的年齡、病理生理狀況、藥物聯(lián)用、相關(guān)基因多態(tài)性、患者經(jīng)濟(jì)情況等調(diào)整藥物治療方案。在選用他克莫司時(shí)應(yīng)關(guān)注多方面的影響因素，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥并定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免因血藥濃度未達(dá)有效血藥濃度或高于有效血藥濃度影響治療效果，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，使患者得到最優(yōu)的治療效果。