王璐 李耀東

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830054)

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement， TAVR)又稱經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation， TAVI)，是重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者外科手術(shù)高危風(fēng)險(xiǎn)或有禁忌證時(shí)的理想治療手段[1]。目前TAVR植入途徑主要包括三種：經(jīng)股動(dòng)脈(TF-TAVR)、經(jīng)心尖(TA-TAVR)和經(jīng)主動(dòng)脈(TAo-TAVR)。Tanawuttiwat等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，雖然外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)(房顫)率最高(60%)，但TAVR術(shù)后的房顫發(fā)生率仍不容小覷，根據(jù)植入途徑的不同，其房顫發(fā)病率分別為53%(TA-TAVR)、33%(TAo-TAVR)和14%(TF-TAVR)。同時(shí)既往研究[3-4]報(bào)道，接受TAVR治療的患者無論術(shù)前患有房顫或是術(shù)后新發(fā)房顫均會(huì)增加出血、卒中等風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)該類患者的抗凝治療不可忽視。目前臨床上常用的抗凝方案已從最初維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist， VKA)或聯(lián)用抗血小板治療，發(fā)展到近來使用新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants， NOACs)單獨(dú)治療或與抗血小板藥聯(lián)合治療，同時(shí)對(duì)于抗凝禁忌患者可用經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure， LAAC)預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生及降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但這些抗凝方案在TAVR伴有房顫患者中的應(yīng)用暫無定論，充分認(rèn)識(shí)國內(nèi)外TAVR合并房顫的抗凝方案研究進(jìn)展對(duì)于今后安全有效地行TAVR手術(shù)具有重要意義。

1 指南建議

2017年，美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)的指南[5]建議，TAVR后高出血風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc評(píng)分法：女性≥3分，男性≥2分)患者先使用雙聯(lián)抗血小板方案治療6個(gè)月，低出血風(fēng)險(xiǎn)者先口服抗凝藥物治療3個(gè)月，之后均終身使用單抗血小板方案。歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)的指南[6]建議，有抗凝指征的TAVR術(shù)后患者，高出血風(fēng)險(xiǎn)者單純終身口服抗凝藥物治療，低出血風(fēng)險(xiǎn)者先口服抗凝藥物聯(lián)合單抗血小板3個(gè)月，之后終身口服抗凝藥物治療；無抗凝指征者，高出血風(fēng)險(xiǎn)者終身使用單抗血小板方案，低出血風(fēng)險(xiǎn)者先使用雙聯(lián)抗血小板方案 3～6 個(gè)月，之后終身使用單抗血小板方案?！督?jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國專家共識(shí)(2020更新版)》[7]的抗凝策略沿用上述四個(gè)歐美指南的推薦，建議對(duì)于合并房顫的患者使用單一抗凝治療的方法，同時(shí)因?yàn)樽C據(jù)不足且存在爭(zhēng)議(有研究表明應(yīng)用NOACs在主要不良心血管事件發(fā)生率方面，不僅與華法林相比無差異，且高于抗血小板藥)，暫不推薦NOACs。

2 VKA與聯(lián)合抗血小板治療

使用VKA抗凝的同時(shí)是否需要聯(lián)合使用抗血小板藥，研究者之間相繼出現(xiàn)不同的觀點(diǎn)。Vavuranakis等[8]對(duì)連續(xù)接受TAVR治療的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，目的是記錄接受TAVR治療的房顫患者和非房顫患者的抗栓方法，并比較所用方案的有效性。該項(xiàng)研究共有80例患者參與，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在TAVR術(shù)后合并房顫的患者中，氯吡格雷加VKA治療3個(gè)月，然后長期使用阿司匹林加VKA治療的方案，在長期隨訪中足夠安全和有效。而Abdul-Jawad Altisent等[9]和Geis等[10]的研究表明在TAVR后進(jìn)行VKA抗凝治療的房顫患者中，聯(lián)用抗血小板藥不能降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的發(fā)生率，反而增加了大出血或危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)。因后兩篇文獻(xiàn)納入人數(shù)多且影響因子高，故可認(rèn)為在TAVR合并房顫的患者中，不加抗血小板藥的VKA抗凝治療是安全有效的。

3 NOACs與VKA

3.1 二者抗凝的安全性和有效性相似

非VKA口服抗凝藥物尚未系統(tǒng)地應(yīng)用于TAVR術(shù)后的房顫患者，Geis 等[11]對(duì)1 300 例 TAVR后合并房顫的患者進(jìn)行抗凝治療，其中 154 例使用單一NOACs抗凝治療，172 例使用單一華法林抗凝治療。結(jié)果顯示對(duì)于TAVR后合并抗凝指征的并發(fā)癥，尤其是房顫，進(jìn)行單純NOACs抗凝治療，其安全性和有效性將優(yōu)于單純抗血小板治療方案，但是單純NOACs治療與單純?nèi)A法林治療相比，其安全性和有效性并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Butt等[12]對(duì)接受TAVR治療的735例合并房顫并接受口服抗凝藥物治療的患者也進(jìn)行了類似的隨機(jī)對(duì)照研究且得出了相同的結(jié)論。2019年Ueyama等[13]對(duì)包括2 569例患者的5項(xiàng)研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示接受NOACs和VKA治療的患者在全因死亡率、大出血和/或危及生命的出血以及卒中方面無顯著差異。

3.2 NOACs的安全性和有效性較高

Seeger 等[14]對(duì) 272 例 TAVR術(shù)后合并房顫的患者進(jìn)行了研究，旨在比較阿哌沙班與 VKA 的有效性和安全性，結(jié)果表明與使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治療可明顯降低患者早期安全性終點(diǎn)的發(fā)生率(13.5% vs 30.5%，P<0.01)，并且術(shù)后 30 d隨訪(2.1% vs 5.3%，P=0.17)和 12 個(gè)月隨訪(1.2% vs 2.0%，P=0.73)的結(jié)果顯示卒中發(fā)生率均較低。van Mieghem等[15]，Mangner等[16]和Kawashima等[17]也以類似的研究方法得出此結(jié)論。Tarantini等[18]根據(jù)RE-ALIGN試驗(yàn)的結(jié)果同樣認(rèn)為達(dá)比加群在預(yù)防生物瓣膜患者心內(nèi)血栓形成方面并不次于華法林。由此可見，臨床上TAVR后合并房顫的患者服用 NOACs抗凝治療總體獲益，至少不遜于VKA。因此，盡管目前的指南中并未明確推薦，在接受TAVR治療的房顫患者中，NOACs治療可能有一席之地。

3.3 NOACs具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)

van Mieghem等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)，比較艾多沙班與VKA在TAVR成功后具有抗凝指征的房顫患者的療效。將納入的1 426例患者隨機(jī)分為兩組，其中女性占47.5%，患者的平均年齡為82.1歲，且TAVR前幾乎所有患者都有房顫。該研究結(jié)果顯示，艾多沙班組停藥率為30.2%，VKA組為40.5%。主要療效終點(diǎn)方面艾多沙班組不劣于VKA組(HR=1.05，95%CI0.85～1.31；非劣效P=0.01)。主要安全性終點(diǎn)方面艾多沙班組發(fā)生率為9.7/100人年，高于VKA組的發(fā)生率7.0/100人年(HR=1.40，95%CI1.03～1.91；非劣效P=0.93)，其原因主要是艾多沙班引起較多消化道出血。艾多沙班組和VKA組的各種原因或卒中引起的死亡率分別為10.0/100人年和11.7/100人年(HR=0.85，95%CI0.66～1.11)。故在成功接受TAVR后合并以房顫為主的患者中，艾多沙班不遜于VKA且可有效減少臨床不良事件，但艾多沙班的大出血發(fā)生率高于VKA。Jochheim等[20]和Carmeliet等[21]在研究中也觀察到了使用NOACs有較高的缺血事件發(fā)生率。

綜上，在NOACs和VKA的對(duì)比中，不同的研究者站在不同的角度面對(duì)不同的患者人群得到的結(jié)果并不一致，對(duì)于NOACs的優(yōu)劣各執(zhí)一詞，究其原因，可能有：(1)研究納入的患者樣本量較少；(2)隨機(jī)研究較少；(3)大部分為回顧性研究，前瞻性研究寥寥無幾；(4)不同的研究之間使用的NOACs具體藥物不同導(dǎo)致后期結(jié)果不同等。

4 LAAC

左心耳是房顫患者血栓形成的主要來源(約90%)，因此LAAC可從源頭上達(dá)到藥物抗凝治療的效果[22]。2019年阜外醫(yī)院報(bào)道了2例TAVR后房顫行LAAC的病例，這2例患者接受LAAC治療的時(shí)間分別為TAVR術(shù)后3和6個(gè)月，手術(shù)均成功且無術(shù)后并發(fā)癥[23]。術(shù)后即停用利伐沙班，給予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療，術(shù)后第45天復(fù)查封堵器周圍無反流、無血栓形成、無出血、無栓塞事件發(fā)生，隨訪半年后仍無出血、栓塞等并發(fā)癥。故可認(rèn)為TAVR后的房顫患者進(jìn)行LAAC治療是安全有效的，或許會(huì)成為新的臨床選擇。目前國內(nèi)外較為普遍的是TAVR后擇期行LAAC，但也有少數(shù)關(guān)于TAVR聯(lián)合LAAC“一站式”手術(shù)可行的報(bào)道[24-28]，這些報(bào)道無一例外地均表明對(duì)TAVR合并房顫的患者行LAAC的安全性、可行性和有效性。“一站式”手術(shù)雖已在一些小型探索研究中被證實(shí)是安全有效的，且與華法林相比可降低全因死亡率，但仍需更大樣本量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和更長時(shí)間的隨訪來證實(shí)其有效性和安全性。正在進(jìn)行的Watch-TAVR是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)TAVR患者同時(shí)行Watchman左心耳封堵治療與TAVR聯(lián)合藥物治療進(jìn)行療效比較，有望為合并房顫的TAVR患者的抗凝治療提供更多依據(jù)[29]。

5 展望

TAVR是一項(xiàng)將組織瓣膜壓縮到可擴(kuò)張支架上的新技術(shù)，盡管目前技術(shù)和程序方面的問題已經(jīng)解決，但是術(shù)后給予雙重抗血小板治療以減少主要心腦血管事件、卒中和大出血仍然影響患者的生活，為了權(quán)衡利弊，房顫或無明顯不良事件的患者可以使用華法林或NOACs進(jìn)行抗凝治療，以預(yù)防卒中等不良事件[30]。在房顫患者的治療中，單獨(dú)使用口服抗凝藥物而不使用額外抗血小板藥的策略是當(dāng)前研究的主題。Costa等[31]和Yokoyama等[32]通過meta分析觀察到，對(duì)于TAVR術(shù)后有長期口服抗凝適應(yīng)證的患者，常規(guī)使用雙重抗血栓治療(抗血小板藥+口服抗凝藥物)與使用口服抗凝藥物相比，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)而不降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。該領(lǐng)域正在進(jìn)行的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將為TAVR術(shù)后最佳血栓預(yù)防策略指南及共識(shí)的更新提供理論依據(jù)。此外，LAAC可作為口服抗凝的一個(gè)安全有效的替代方案來克服 (大量)出血風(fēng)險(xiǎn)等不足，即LAAC可能成為房顫患者的二線甚至一線治療策略，而不再作為口服抗凝禁忌的房顫患者的最終手段，相信在不久之后，困擾多年的難題終將解決。