楊玉亭 左慶娟 郭藝芳

(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050000； 2.河北省人民醫(yī)院老年心血管內科，河北 石家莊 050000)

高血壓是動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭以及終末期腎病的重要危險因素之一。流行病學研究顯示，高血壓的疾病流行特征存在性別差異。絕經(jīng)期前女性高血壓患病率低于同年齡組男性，但絕經(jīng)期后女性高血壓患病率迅速升高并超過男性。多項研究提示，雌激素在高血壓發(fā)病風險以及靶器官損害的性別差異方面發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)結合近年來發(fā)表的研究結果對這一現(xiàn)象進行總結分析。

1 雌激素

雌激素包括雌酮、17-β-雌二醇(17-β-estradiol，E2)和雌三醇，其中E2是體內最主要的雌激素，具有心血管保護作用。已知雌激素有三種受體，包括雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)、雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)以及G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)。E2通過與受體結合發(fā)揮調節(jié)作用[1]。

2 雌激素對血壓的調節(jié)作用

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是一個復雜的系統(tǒng)。血管緊張素原在腎素的作用下轉化為血管緊張素Ⅰ，后者在血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的作用下轉化為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ是一種很強的縮血管物質，不僅參與細胞的增殖和肥大，還能刺激醛固酮分泌，增加鈉的重吸收，促進血壓的升高。

研究表明RAAS的活性水平之間存在性別差異。Fernández-Atucha等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，老年男性的氨肽酶A和ACE活性低于老年女性，而老年女性的ACE2活性高于年輕女性。Toering等[3]研究了在男性和女性中，不同鈉攝入量與醛固酮水平、細胞外液容積的差異，結果顯示，與女性相比，男性血漿醛固酮水平、細胞外液容積和收縮壓明顯升高。性別特異性的RAAS調控還包括老年雄性的腎血管緊張素mRNA和蛋白質表達高于雌性，而老年雌性的AngⅡ水平卻高于雄性，血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R)抑制劑的反應也存在性別差異[4]。這種性別差異可能與雌激素活性水平有關，因為雌激素可對RAAS多種活性成分發(fā)揮調控作用。雌激素具有增加ACE2和血管緊張素1-7(angiotensin 1-7，Ang1-7)活性的作用。ACE2可將AngⅡ轉化為Ang1-7，腎素酶也具有相似作用。Ang1-7是一種通過Mas受體表達具有生物活性的血管擴張劑，能刺激一氧化氮(nitric oxide，NO)的釋放，對心臟具有保護作用[5]?？傊?，雌激素可減少AngⅡ的產(chǎn)生并降低AT1R水平，從而導致RAAS活性的變化。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)

交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓發(fā)展過程中起著關鍵作用。它通過影響血管、心臟與腎臟的功能來調節(jié)動脈血壓。Huang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，中國男性高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性高于女性，并且與24小時動態(tài)血壓獨立相關。這一研究結果提示高血壓患者交感神經(jīng)活性存在性別差異，推測雌激素可能在其中發(fā)揮調控作用。

在大腦中，下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)在自主神經(jīng)功能中發(fā)揮重要作用，雌激素可能以性別特異性的方式通過與激素受體結合影響PVN[7]。新近研究表明，與絕經(jīng)前組相比，絕經(jīng)后早期組的壓力反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)明顯降低。此外，logistic回歸分析[8]表明，BRS也對絕經(jīng)后早期組的高血壓前期狀態(tài)有顯著的預測作用。這很可能是雌激素對自主神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的結果，對交感神經(jīng)發(fā)揮抑制作用。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在卵巢切除的大鼠中，用選擇性激動劑激活PVN和延髓腹外側的ERβ可減弱交感神經(jīng)活性，降低醛固酮誘導的高血壓[9]。Lagunas等[10]研究了雌激素或特異性的激動劑對卵巢切除成年雌性大鼠下丘腦精氨酸加壓素免疫反應性的影響，結果發(fā)現(xiàn)雌激素通過與ERβ和GPER結合使卵巢切除大鼠中精氨酸加壓素免疫反應神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少。這些研究提示雌激素可能通過抑制BRS并阻止其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合，進而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

2.3 肥胖

肥胖的患病率迅速增加，尤其是女性。高血壓患病率與身體質量指數(shù)增加有關，60%～70%的成人高血壓可直接歸因于肥胖[11]。肥胖通過多種機制導致血壓升高，交感神經(jīng)激活是其重要因素之一。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后可顯著提高RAAS活性，通過收縮動脈以及增加水鈉潴留來升高血壓水平。

男性和女性的脂肪分布存在明顯不同。女性的脂肪通常沉積在皮下和臀部或外周區(qū)域(梨狀或外周型肥胖)，而男性的脂肪則傾向沉積于腹部，表現(xiàn)為腹部或內臟脂肪較多(蘋果狀或中央型肥胖)[12]。除了脂肪分布存在差異，兩性之間的脂肪代謝也存在差異。對健康女性腹部皮下和內臟脂肪區(qū)的脂肪細胞進行比較，發(fā)現(xiàn)腹膜內的脂肪細胞比皮下脂肪區(qū)小20%～30%，而男性腹部這兩個區(qū)域的脂肪細胞大小相似[13]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠的脂肪前體細胞增殖和分化為成熟脂肪細胞的程度明顯高于標準飲食小鼠。且卵巢切除術去除激素影響后，皮下脂肪墊中脂肪細胞的增殖能力會減弱，但內臟脂肪沒有變化。這些結果表明，雌激素對不同部位脂肪的前體細胞有不同的影響[14]。雌激素可減少脂蛋白脂酶的表達，脂蛋白脂酶是脂肪細胞攝取脂肪的基礎，增加了激素敏感脂肪酶的表達。雌激素還能下調脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ及脂肪生成相關基因，以及增加皮下脂肪細胞中α2-腎上腺素受體的數(shù)量，但未改變β-腎上腺素受體的表達[12]。由上述研究可見，雌激素在調節(jié)脂肪形成與分布方面具有重要作用。

2.4 氧化應激

氧化應激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)和抗氧化防御系統(tǒng)之間不平衡的結果。ROS在細胞信號傳導和維持組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用。在病理條件和環(huán)境應激下，ROS水平可顯著增加，并可能導致細胞結構的損傷。氧化應激與高血壓的發(fā)生有關。

許多基礎和臨床研究證明氧化應激存在性別差異。Díaz等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠的肝線粒體產(chǎn)生的過氧化氫水平較低，黃嘌呤氧化酶活性較低。此外，與糖尿病雄性大鼠相比，糖尿病雌性大鼠的肝臟線粒體谷胱甘肽氧化水平和脂質氧化水平較低。卵巢切除會引起氧化應激，而雌激素替代療法可預防氧化應激的發(fā)生[15]。有研究者[16]發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏可增加髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的水平，雌激素替代治療后可有效降低MPO的活性。MPO是氧化系統(tǒng)的主要組成部分，具有強大的促動脈粥樣硬化作用。在卵巢切除的大鼠中，雌激素補充治療可增加血紅素加氧酶的表達，降低血壓，并減少心血管缺血的發(fā)生[16]。雌激素還可通過激活內皮型一氧化氮合酶和ER相關的機制刺激內皮細胞，使NO水平升高[17]。氧化應激還可受到同型半胱氨酸的影響。一項大型橫斷面研究[18]發(fā)現(xiàn)，男性同型半胱氨酸水平明顯高于女性，這表明同型半胱氨酸水平也存在性別差異。

2.5 內皮功能

內皮功能障礙與氧化應激和血管炎癥有關，通過降低血管舒張物質(如NO)水平，增加內皮素水平，從而調節(jié)血管張力。

臨床研究表明，絕經(jīng)后女性內皮功能障礙與E2水平降低之間存在重要聯(lián)系。在圍絕經(jīng)期早期，血管內皮功能和動脈順應性開始降低，在圍絕經(jīng)期晚期至絕經(jīng)后早期變得更加明顯[19]。Riedel等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠血管中β1-腎上腺素受體和β3-腎上腺素受體的mRNA表達水平高于雄性大鼠。卵巢切除術后可降低上述受體的表達水平，但是雌激素替代治療可恢復。卵巢功能和雌激素水平的下降可影響血管功能。也有研究表明，雌激素通過與受體結合促進胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的激活，上調細胞周期蛋白D1的表達，從而導致內皮細胞增殖。雌激素還可抑制PI3K/ERK1/2途徑，上調微囊蛋白的表達從而促進內皮祖細胞的增殖，進而對血管內皮產(chǎn)生有益影響[21]。此外，E2可能參與了氧化型低密度脂蛋白攝取的調節(jié)，而氧化型低密度脂蛋白的攝取依賴于ER的激活。E2還能減少人單核細胞來源的巨噬細胞中膽固醇酯的積累[22]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明E2通過多種機制調節(jié)內皮功能。

3 雌激素對高血壓靶器官損害的調節(jié)作用

3.1 心肌肥厚

隨著高血壓的進展，心肌細胞和細胞外基質會發(fā)生變化，逐漸發(fā)生心肌肥厚。心肌肥厚起初表現(xiàn)為適應性和代償性肥厚，隨著應激因子的持續(xù)刺激，會演變成病理性肥厚。肥厚過程中，男性和女性之間存在不同的分子機制，其中許多機制可能與雌激素有關。

高血壓誘導的左心室肥大的病理生理過程中存在性別差異，男性比女性更容易出現(xiàn)心室肥大和功能障礙。Kuneman等[23]研究了2007—2018年期間重度主動脈狹窄患者行主動脈置換術后左心室重塑和預后的性別差異，結果表明，與男性相比，女性的左心室質量更輕、體積更小。在行主動脈置換術后，女性患者的預后也優(yōu)于男性。在動物實驗[24]中發(fā)現(xiàn)雌性大鼠的射血分數(shù)和心臟指數(shù)高于雄性大鼠，但心功能下降速度、左心室肥大和纖維化程度低于雄性大鼠。雌激素可能以性別特異性的方式影響心肌肥厚。一項基于人群的臨床試驗研究[25]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女比同齡非絕經(jīng)婦女患心血管疾病的風險更高，絕經(jīng)早期的婦女比絕經(jīng)晚期的婦女患心血管疾病的風險更高。基礎研究[26]表明，雌激素的缺失會加重左心室肥大，而雌激素替代治療會延緩雌性動物卵巢切除術模型中左心室肥大的發(fā)展。雌激素通過與ERα和ERβ受體結合介導其抗肥大作用。ER在病理性刺激下會抑制MEK1/2-ERK1/2-ELK1級聯(lián)信號反應，從而改善肥厚性基因重編程和肥厚性應答。ER也可通過激活PI3K/Akt以及PI3K/MCIP1信號通路使鈣調神經(jīng)磷酸酶表達受損[27]，從而改善心室肥大。

3.2 腎臟疾病

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是高血壓介導的另一類靶器官損害。隨著年齡的增長，CKD的患病率也會增加。CKD的病理生理基礎是腎臟形態(tài)、血流動力學和功能的改變。一項基于人群的研究表明，CKD的流行病學在性別上有所不同，女性患病風險大于男性，尤其是在CKD 3期階段。但在開始進行腎臟替代治療的患者中男性占多數(shù)。在CKD的預后中，性別之間的差異也很明顯。透析前CKD患者中，男性死亡率高于女性[28]。此外，腎臟疾病在動物實驗中也表現(xiàn)出性別差異。與雌性大鼠相比，雄性大鼠的蛋白尿明顯升高，皮質組織損傷、間質炎癥和纖維化的程度加重[29]。女性的腎功能下降速度低于男性可能是由于雌激素的保護作用。研究[30]顯示，接受雙側卵巢切除術的絕經(jīng)前婦女(尤其是年齡<45歲的女性)發(fā)生CKD的風險較高。一項使用棉鼠模擬老年人群中自發(fā)性CKD的研究[31]發(fā)現(xiàn)，腎小管中存在ERα和ERβ兩種ER，它們均與腎囊性病變、炎癥和纖維化相關。雌激素可能通過觸發(fā)β-catenin信號通路激活ERα和GPER調節(jié)細胞增殖，有助于腎小管上皮損傷后的正常再生[32]。雌激素對RAAS各成分的抑制作用也可降低腎小球損傷和腎小球硬化風險。一方面，雌激素可能通過減少腎素和ACE的合成及增加血管緊張素原的合成而具有腎臟保護作用[33]。另一方面，雌激素通過血管緊張素Ⅱ2型受體和ACE2的信號傳導來降低動脈壓[34]。此外，雌激素對NO的刺激作用可能會減少膜細胞和基質的產(chǎn)生，減弱血管收縮和鈉的再吸收，促進CKD的進展[35]。關于雌激素對CKD的影響尚需深入探討。

4 總結和展望

性別差異是重要的生物學現(xiàn)象。深入了解性激素對高血壓及相關靶器官損害發(fā)生和發(fā)展的影響具有重要意義。兩性之間雌激素的水平差異可在一定程度上解釋這些性別差異。明確雌激素在高血壓及靶器官性別差異中的作用機制，有助于采取更有針對性的治療策略，進一步提高高血壓的防治水平。