褚怡中，魯佳琳，王佩娟

(1.南京中醫(yī)藥大學 第三臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023；2.江蘇省 中西醫(yī)結合醫(yī)院 婦產科，江蘇 南京 210028)

卵巢儲備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)是指女性卵巢內正常卵泡閉鎖過程加速或出生后卵子被不同機制破壞致使卵泡過早耗竭，剩余的卵母細胞數(shù)量較少或質量較低，從而導致生殖能力衰減的一種病理癥狀[1]。而早在1967年，卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)這一概念已被提出，指女性40歲以前出現(xiàn)閉經、FSH>40 U/L、雌激素水平降低，伴有不同程度的圍絕經期癥狀。但POF已經是卵巢功能減退的終末階段，在此階段西醫(yī)多激素替代治療、人工受精與胚胎移植、卵巢冷凍移植和免疫治療等，費用較高，且對患者心理生理皆有影響。2016年歐洲人類生殖與胚胎學會ESHRE的“POI 處理指南”正式定義POI為“早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency)”，并且指南將FSH的診斷閾值40 U/L降為25 U/L，通過將FSH的診斷閾值向前移，達到盡早發(fā)現(xiàn)女性卵巢功能減退的目的。然而盡管診斷閾值前移，但臨床實際中無論是POI還是POF，卵巢功能損害往往都是不可逆的，臨證治療具有較大難度，失去了早期干預的意義。國內研究表明，若不加干預，從臨床儲備功能下降到卵巢儲備功能衰竭的過程僅需 1～6 年時間[2]。雌孕激素替代治療是當前西醫(yī)治療卵巢儲備功能減退最常用且有效的方法，但激素替代治療遠期療效并不佳，停藥后容易復發(fā)，且可能會增加子宮內膜增生、子宮內膜癌、乳腺癌、中風等相關疾病的發(fā)病危險[3]。

從卵巢早衰，到早發(fā)性卵巢功能不全，再到卵泡儲備功能下降，現(xiàn)代醫(yī)學對于卵巢功能減退的干預進一步提前，這與中醫(yī)對于“上工治未病”的理念不謀而合。中醫(yī)藥治療是早期干預病理性卵巢儲備功能減退的重要手段，有著積極意義。王佩娟認為，在臨床上出現(xiàn)卵巢儲備功能減退且實驗室指標尚未達到卵巢早衰診斷標準的病人，應根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，貫徹“未病先治”思想，及早發(fā)現(xiàn)患者卵巢功能開始減退的信號，及時干預及治療。

王佩娟，教授，江蘇省名老中醫(yī)，江蘇省中醫(yī)藥研究院、江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院院長，婦產科主任醫(yī)師，博士生導師，從事臨床、科研、教學工作 30 余年，王教授曾師從上海市名中醫(yī)龐泮池教授，擅長DOR、POF、多囊卵巢綜合征等婦科內分泌疾病及不孕癥的診療及相關研究，中西醫(yī)結合治療卵巢功能減退經驗豐富。王教授認為DOR并非孤立的疾病，而是因腎虛，并與多種病邪夾雜致病，臨床治療應以補腎祛瘀為大法，并在此基礎上加以辨證論治?，F(xiàn)將王教授治療卵巢儲備功能減退的臨床經驗總結如下。

1 病因病機

卵巢儲備功能減退并無具體的中醫(yī)病名，歸屬婦科疾病“月經過少”“閉經”及“不孕”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗酚涊d：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子；三七腎氣平均，故真牙生而長極；四七筋骨堅，發(fā)長極，身體壯盛；五七陽明脈衰，面始憔、發(fā)始墮；六七三陽脈衰于上，面皆憔、發(fā)始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！贝藶榕哉ＩL、發(fā)育、生殖及衰退的過程，而卵巢功能減退的女子提早出現(xiàn)了“天癸竭，地道不通”。若腎氣衰、任脈虛、太沖脈衰少、天癸竭則絕經，經斷而無子。

王佩娟教授認為本病的病變部位主要在于腎，與肝、脾、心三臟關系密切。王教授認為卵巢儲備功能減退究其根本原因在于腎的生理功能減退。腎在月經中起主導作用，腎為先天之本，藏精，主生殖，月經的產生是以腎氣為主導，通過天癸、沖任的調節(jié)借助胞宮而體現(xiàn)的。若腎精不足，天癸不足，沖任空虛，胞宮失于濡養(yǎng)，則導致經水漸斷，發(fā)為經閉。元氣是人體最根本、最重要的氣，《醫(yī)林改錯》提出：“元氣既虛必不能達于血管，血管無氣必停留而為瘀。”人體之元氣藏于腎，腎氣虛衰，則血行不暢而致瘀。腎藏精，肝藏血，肝腎同源，互生互用，腎精虧虛，母病及子，況且女子以肝為先天，血海充盈則月經自然來潮，若肝血虧虛則卵子失于滋養(yǎng)。肝氣調達，有益于氣機運行，推動月經來潮。脾胃化生氣血，為后天之本，腎主藏精，為先天之本。若腎陽衰弱，火不暖土，則中焦運化無力，氣血生化無源，胞宮失養(yǎng)。

《女科經綸》引婁全善曰：“婦人經閉，有污血凝脂胞門?！蔽垩鲅?，胞門者卵巢也。王教授認為瘀血是卵巢功能減退的致病因素，同時也是疾病發(fā)展過程中的致病產物[4]。女子經、帶、胎、產均易耗損陰血，故女子生理特點是血分不足、氣分有余。氣為血帥，氣行則血行，血行不暢而致血脈瘀阻．沖任失調，閉阻胞宮，故而瘀血的產生易影響卵巢功能，干擾排卵，使月經不得來潮。向悅等[5]通過分析文獻發(fā)現(xiàn)DOR患者證型由高到低排列依次為腎虛血瘀證(38.12%)、肝腎陰虛證(23.15%)、腎虛肝郁證(20.07%)、脾腎陽虛證(8.03%)、心腎不交證(6.02%)、痰濕內阻證(4.01%)，提出腎虛是最主要的病機，血瘀是DOR的重要病機環(huán)節(jié)，臨床上常與腎虛并見合而發(fā)病。

綜上所述，王教授認為DOR的病位在腎，與肝、脾、心三臟關系密切。主要病機在于屬于本虛標實，以腎虛為本，血瘀貫穿病程始終。

2 治療經驗

2.1 以補腎活血為治療大綱

王教授認為腎氣盛衰決定著天癸的至與竭，經過腎陰的充實，天癸形成，再通過腎陽的溫煦、推動作用，天癸化赤為經血，維持“腎氣-天癸-沖任-胞宮”軸之間的平衡[6]。這一理論與現(xiàn)代醫(yī)學的“下丘腦-垂體-卵巢軸”理論一致。王教授常用經典名方左歸丸、右歸丸補益腎之陰陽，加鹿角膠、鱉甲黃精、枸杞子等補腎填精藥。對于月經后期、畏寒肢冷、舌淡苔白等陽虛為主的患者，常佐以巴戟天、仙靈脾等溫陽之品；對于有潮熱煩躁、夜間盜汗、舌紅、口干等陰虛表現(xiàn)的患者，予女貞子、墨旱蓮、石斛、麥冬等養(yǎng)陰清熱之品。王教授補腎注重陰陽互濟，常佐以菟絲子、蓯蓉等溫潤益腎，取“坎中一陽，生生不息”之意，陰中求陽，陽中求陰，陰平陽秘，則經水自調。于莎等[7]研究發(fā)現(xiàn)采用左歸丸預處理后，腎陰虛DOR患者的基礎 FSH、LH、E2均有升高，再次接受IVF-ET 治療可獲得有效胚胎的周期比率提高。丁青等[8]觀察發(fā)現(xiàn)右歸丸聯(lián)合西藥HRT療法比單純HRT療法在改善POF患者血清激素水平和臨床癥狀上效果更顯著。

王教授臨床常用補腎活血湯加減，補腎活血湯方中熟地為君，配仙靈脾、菟絲子補腎陽，溫而不燥，意在陽中求陰；當歸為臣，配白芍、川芎養(yǎng)血活血調經；知母、黃柏滋腎陰、降虛火，柴胡疏肝理氣為佐使，共奏補腎活血、滋陰降火之功[9]。經閉不行，經行不暢者，王教授常加桃仁、紅花行瘀而不破血；經行腹痛者，加小茴香、香附、艾葉溫經止痛，或加香附、川芎、延胡索疏肝止痛；經行腰酸者，加懷牛膝、杜仲強筋骨；夜寐不安者，加茯苓、茯神、酸棗仁、龍骨寧心安神。江勝芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)應用補腎活血湯治療后，卵巢凋亡顆粒細胞數(shù)明顯減少，提示補腎活血湯通過改善高雄激素血癥，從而調節(jié)卵泡的募集、選擇、優(yōu)勢化過程，最終起到促排卵的作用。王佩娟教授[11]研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血湯可以通過制動應激卵巢功能減退大鼠體內的生殖激素水平和INH-ACT-FSI系統(tǒng)，對心理應激因素所致卵巢功能減退的小鼠起到防治作用。鐘偉萍等[12]觀察發(fā)現(xiàn)補腎活血湯能改善心理精神因素所致DOR患者的臨床癥狀，提高患者卵巢儲備功能。

2.2 周期療法

王教授調整月經時遵循月經周期各時期氣血陰陽變化規(guī)律，將女性月經周期分為行經期、經后期、經間期及經前期四期論治。行經期重陽轉陰，血室大開，經血外排，治宜理氣活血，通因通用，治療上重在除舊，常用益母草、丹皮、丹參、澤蘭、香附等活血理氣藥；經后期是奠定月經周期卵泡發(fā)育和子宮內膜增長的基礎階段，從陰陽角度而言，此階段需要精、陰、血、水四者具備，才能達到重陰，過渡到經間期，所以經后期精陰的發(fā)育程度與月經周期的正常轉化至關重要[13]。王教授經認為經后期是補益腎精、滋養(yǎng)胞宮的重要階段，常用山茱萸、菟絲子、天冬、黃精、女貞子等補益腎陰之藥，治療重在恢復，促進卵泡成熟發(fā)育；“氤氳期，陽氣未動，瘀血內留”，經間氤氳期為由虛至盛之轉折，王教授認為治療時應鼓動腎之陽氣，疏通氣血，活血化瘀，同時注意經間“見血而不止血”，以巴戟天、補骨脂、淫羊藿、仙茅等鼓動腎陽，川芎、益母草等通調氣血，以達到助陽活血之功效。經前期陰充陽長，宜陰中求陽，在溫腎助陽的基礎上佐以補益腎陰之藥，使得“陽得陰助，生化無窮”，王教授常予鹿角霜、仙靈脾、杜仲、肉蓯蓉、菟絲子、桑寄生等助陽之品輔以女貞子、枸杞子等。

2.3 未病先治

“治未病”是中醫(yī)核心理念，最早記載于《黃帝內經》?！端貑枴に臍庹{神大論》記載：“是故圣人不治已病治未病。不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎？”唐代孫思邈在《備急千金要方》中提出：“上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病。”《溫熱論》中葉天士提出：“先安未受邪之地?！蓖踅淌趯⑦@一理念充分融入診療工作中，常教導學生看診時不可拘泥于實驗室指標，應注重臨床表現(xiàn)對醫(yī)者的提示，對于出現(xiàn)月經量少、月經稀發(fā)等癥狀的患者應高度警惕卵巢功能減退，及早干預治療。

3 驗案舉隅

3.1 驗案一

患者趙某，女，32歲。2020 年 8 月 24 日首診。主訴：月經異常1年余?；颊?5歲初潮，以往月經規(guī)則，7/30天，量中，色紅，無經行腹痛。近1年月經周期延長，7/30～60 d，量中，色紅，無經行腹痛。LMP 2020-06-25(黃體酮撤血)，量中，色紅。2020-08-03因“停經39天”于外院就診，外院查血HCG<0.1 mIU/mL，予黃體酮100 mg qd 口服，連續(xù)服用5天。停藥后9天月經未來潮，查婦科陰道B超：子宮大小75 mm×48 mm×38 mm，EM 11 mm，提示右卵巢不均質回聲，盆腔少量積液。停藥12天后撤藥性出血，月經來潮第2天查性激素：垂體泌乳素 314.200 μIU/mL，促黃體生成素 4.040 mIU/mL，睪酮 0.394 nmol/L ，雌二醇<18.350 pmoL/L，卵泡刺激素 14.270 mIU/mL，抗繆勒管激素<0.10 ng/mL?？滔拢夯颊吲加蟹α?，納差，寐安，二便調。舌淡胖，苔白膩，邊有齒痕，脈細濡。婦檢示：外陰已婚式，陰道暢，宮頸光，宮體前位，常大，質中，無壓痛，雙附件未見明顯異常。生育史：1-0-0-1。診斷：卵巢儲備功能減退，辨證：腎陽虛證，治法：溫補腎陽、健脾補氣，擬方：熟地黃15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，鹿角霜15 g，肉桂6 g(后下)，枸杞子15 g，杜仲15 g，當歸15 g，巴戟天15 g，川芎15 g，白術15 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。一劑兩煎，水煎服，早晚溫服。

二診(2020-09-21)：患者現(xiàn)停經34天，乏力、納差較前好轉，二便調，納寐可，舌淡胖，苔薄白，脈沉細。擬原方基礎上加用澤蘭10 g，益母草30 g。

三診(2020-10-12)：患者現(xiàn)已停經55天，無特殊不適。舌淡，有齒印，苔薄白，脈細。原方不變，加用地屈孕酮(達芙通)10 mg bid，口服，連服10天。

四診(2020-11-02)：患者近3個月口服中藥治療，LMP 2020-10-25(撤藥性出血)，量中，5日凈。二便調，納寐可，舌紅苔白，脈細。前方基礎上去澤蘭、川芎、益母草，加用仙靈脾10 g。

五診(2020-12-21)：患者口服中藥3個多月，乏力感較前明顯改善，LMP 2020-12-15，量中，色暗，5日凈。舌淡紅，苔薄白，脈細。今月經第2天性激素檢測：促黃體生成素 3.050 mIU/mL，卵泡刺激素 6.950 mIU/mL，雌二醇 164.0 pmoL/L，睪酮0.737，抗繆勒管激素0.280 ng/mL。原方基礎上去肉桂、巴戟天，加鱉甲15 g(先煎)。3個月后隨訪，患者月經可按月自行來潮。

按：該患者月經稀發(fā)，無法自行來潮，性激素檢查卵泡刺激素偏高，雌二醇、抗繆勒試管激素低于正常值，癥狀及實驗室指標均提示其卵巢儲備功能已出現(xiàn)減退。患者乏力納差，面色淡白，結合舌苔脈象，辨證為腎陽虛證，以腎陽虛為本，血瘀、痰濕共同致病。王教授在臨床上遇陽虛明顯患者，常選用右歸丸為主方，本方以溫補腎陽為主，同時加入熟地、山萸肉、枸杞子、山藥滋陰益腎，取“陰中求陽”之義，陰陽兼顧，肝脾腎并補。患者初診時舌苔白膩，邊有齒痕，擬右歸丸加味，川芎入血分，下行血海，活血祛瘀，茯苓、白術益氣化濕。二診時患者停經34天月經未來潮，加用澤蘭、益母草活血化瘀調經。三診時患者停經55天月經仍未來潮，考慮患者抗繆勒管激素<0.10 ng/mL，近1年來月經不能自行來潮，卵巢功能已進行性衰退，為防止子宮內膜過度增生，在前方不變的基礎上加用地屈孕酮促經。四診時患者月經第7天，正值經后期，加用一味仙靈脾溫補腎陽，補益腎精，滋養(yǎng)胞宮。五診時，患者月經已能自行來潮，月經量中等，經色較暗，患者面色較前紅潤，乏力納差明顯改善，現(xiàn)無明顯腎陽虛之象，故減去肉桂、巴戟天，加鱉甲滋陰潛陽，復查性激素提示患者FSH水平較前正常，AMH水平較前升高，卵巢功能較前恢復。3個月后隨訪，患者訴現(xiàn)月經可按月自行來潮，經量適中，無特殊不適。王教授認為，DOR的治療是一個較慢長的過程，同時在臨床治療上應參考西醫(yī)學指標，如卵巢情況、性激素檢測、內膜厚度等，衷中參西，根據(jù)不同的月經周期及內膜厚度，熟練運用激素治療與中藥調理相配合，促進卵巢功能恢復。

3.2 驗案二

患者吳某，女，38歲。2020年8月19日首診，主訴：月經量少1年?；颊咂剿卦陆浺?guī)則，4/28-32天，量中，色紅。近1年月經經量減少至以往1/2，色暗，伴經行腹痛、氣促。LMP 2020-08-13，量少，色暗。今接性激素報告(2020-08-15)：促黃體生成素6.740 mIU/mL，雌二醇131.700 pmoL/L，卵泡刺激素12.720 mIU/mL，抗繆勒管激素0.277 ng/mL。刻下偶有頭暈，尤以經期為甚，二便調，納可，寐欠安，舌紅苔薄白，脈細。有貧血病史10年。婦檢：外陰已婚式，陰道暢，宮頸光，宮體前位，常大，質中，無壓痛，附件未及異常。婚育史：1-0-2-1，剖宮產1次。診斷：卵巢儲備功能減退，腎陰虛證。治法：補腎養(yǎng)陰、益精填髓，擬方：熟地黃10 g，生地黃10 g，白芍10 g，牡丹皮10 g，當歸10 g，山藥10 g，山茱萸10 g，枸杞子10 g，茯苓10 g，茯神10 g，黃柏10 g，鉤藤10 g(后下)，菟絲子10 g，鱉甲10 g，鹿角霜10 g，淫羊藿10 g，柴胡6 g。

二診(2020-09-14)：LMP 2020-09-13，患者現(xiàn)月經第2天，經量如前，伴經行頭暈，心煩，時有心情壓抑，感下腹隱痛，睡眠較前改善，二便調，納可，舌暗紅，苔薄白，脈細。擬原方加用川楝子10 g，延胡索20 g，香附6 g，川芎6 g。

三診(2020-10-12)：LMP 2020-10-10，患者現(xiàn)月經第3天，有輕微痛經，量較前增多，色紅，血塊多。現(xiàn)經行頭暈較前改善，二便調，納一般，寐安。舌紅，苔白，脈細。擬原方去生地黃、山藥，加補骨脂10 g。

四診(2020-11-09)：LMP 2020-11-06，患者現(xiàn)月經第4天，經量較前明顯增多，無明顯痛經，無明顯經行頭暈，今接性激素報告：垂體泌乳素 558.0 umoL/mL，雌二醇271.7 pmoL/L，卵泡刺激素8.23 mIU/mL，促黃體生成素 5.85 mIU/mL，抗繆勒管激素0.315 ng/mL。近期偶有煩躁，納欠佳，小便正常，大便溏，舌紅，苔薄白，脈細數(shù)。3個月后隨訪，患者月經經量基本正常，睡眠較前改善，現(xiàn)無經行腹痛、經行頭暈等不適癥狀。

按：該患者自訴近年來工作壓力大，月經量較以往明顯減少，來院查性激素提示卵泡刺激素偏高，抗繆勒試管激素低于正常值。王教授結合患者臨床癥狀、實驗室指標，認為此患者卵巢儲備功能出現(xiàn)減退，結合舌苔脈象，辨證為腎陰虛證。初診，患者月經量少，經行腹痛，經色暗，以腎陰虛為主，血瘀為標，兼有肝郁，治療以左歸丸、補腎活血湯加減，同時加柴胡疏肝理氣，茯苓、茯神寧心安神。二診時患者為月經周期第2天，訴近期工作壓力增大，經行頭暈未改善，經行腹痛較前減輕，睡眠有所改善。王教授在原方基礎上加用香附、川芎、川楝子、延胡索、車前草。香附主入肝經，《本草綱目》稱香附為“氣病之總司，女科之主帥”，香附善疏肝解郁、調經止痛、理氣和中。川芎既行氣又活血，善于走竄，行氣中血滯，血中氣滯。川楝子、延胡索合用名曰金鈴子散，行氣活血、理氣止痛。四藥配伍相輔相成，療效顯著。同時囑患者調暢情志，注意作息，加強鍛煉。三診時患者正值月經第3天，經行頭暈、腹痛均較前好轉，經量較前增多，王教授觀患者腎陰虛之象不顯，去生地、山藥，加用補骨脂，補骨脂補腎助陽，取其“陰得陽助則生化無窮”之意。四診時患者月經第2天，經量較前明顯增多，復查性激素提示卵巢功能較前恢復。3個月后隨訪，患者訴現(xiàn)經量適中，無經行腹痛、經行頭暈等不適，睡眠較前改善。王教授注重對患者的心理疏導，常叮囑患者培養(yǎng)良好生活習慣，保持心情舒暢，注重“生物-心理-社會醫(yī)學”模式在臨床上的應用。有學者研究發(fā)現(xiàn)，人體長時間遭受不良心理應激，介導神經內分泌系統(tǒng)平衡功能的相關物質表達異常，下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，會引起生殖功能應激性損害[14]。

4 結語

隨著現(xiàn)代社會進步，DOR患者逐漸趨于年輕化，發(fā)病率逐年升高。醫(yī)學界對于卵巢功能減退的定義逐步修正，將實驗室指標的關口逐步前移，都是為了達到及早發(fā)現(xiàn)、診斷的目的，在疾病的前期進行及時干預。中醫(yī)治療對于本病有著獨特優(yōu)勢，王佩娟教授以腎虛血瘀為根本病機，根據(jù)臨床表現(xiàn)，將中醫(yī)“治未病”理念以及對患者情緒的疏導融入治療過程，從而改善患者卵巢功能。