陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

膽管癌(cholangiocarcinoma)是起源于膽管上皮的一種惡性腫瘤，按腫瘤發(fā)生位置分為4類：Ⅰ型位于肝總管分叉處，左右肝管間相通，行局部切除手術(shù)即可；Ⅱ型腫瘤占據(jù)左右肝管匯合部，兩者不相通，可在局部膽道切除的基礎(chǔ)上，加尾狀葉或肝葉切除；Ⅲ型是腫瘤累及一側(cè)肝管，以右側(cè)為主，為Ⅲa型，累及左側(cè)為Ⅲb型，在局部膽道切除后，分別進(jìn)行左或右半肝臟切除；Ⅳ型腫瘤累及雙側(cè)膽管。據(jù)估計(jì)，西方發(fā)達(dá)國(guó)家膽管癌的發(fā)病率為每年每10萬(wàn)人中0.5～2.0例。近年來(lái)，肝內(nèi)膽管癌發(fā)生率有上升趨勢(shì)。東南亞地區(qū)是肝吸蟲(chóng)感染高發(fā)區(qū)，發(fā)病率也相對(duì)較高。患有原發(fā)性硬化性膽管炎患者，通常在40多歲發(fā)生膽管癌。膽管癌患者最常見(jiàn)體征和癥狀為肝功能異常、黃疸(虹膜和皮膚發(fā)黃)、腹痛、全身瘙癢、體質(zhì)量減輕、發(fā)熱及大便或尿液顏色變化。某種程度上，體征和癥狀取決于腫瘤的位置：肝外膽管癌更容易出現(xiàn)黃疸病，而肝內(nèi)管癌患者經(jīng)常顯示出栓塞性影像(obstructive imaging，OI)，膽紅素、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平升高，還可出現(xiàn)淺色大便或深色尿液。膽管癌的危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性膽管炎疾病的硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化、丙型肝炎和乙型肝炎感染者、感染肝吸蟲(chóng)華支睪吸蟲(chóng)和先天性肝畸形，多數(shù)患者不易識(shí)別危險(xiǎn)因素。血液檢查、影像檢查、內(nèi)窺鏡檢查及外科手術(shù)檢查和顯微鏡檢查腫瘤細(xì)胞等可證實(shí)形成腺體或分泌粘蛋白的腺癌。膽管癌臨床癥狀進(jìn)展分為4期：Ⅰ期膽管癌為距離肝門部膽管約2 cm以外，手術(shù)相對(duì)較好操作，容易根治；Ⅱ期為腫瘤器官在左右肝管匯合部，能根治性切除，部分患者可治愈；Ⅲ期為腫瘤侵襲肝門部膽管及右肝管為Ⅲa，侵襲到左肝管為Ⅲb；Ⅲa需做右半肝切除，Ⅲb需做左半肝切除；Ⅳ期為左右肝管，甚至二級(jí)膽管都有腫瘤，手術(shù)很難根治切除，只能姑息性治療，進(jìn)行放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)，中段膽管癌進(jìn)行中段癌根治，若下段膽管癌做抑制性切除。一旦確診罹患膽管癌，都是無(wú)法手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥。治療手段包括手術(shù)切除、化療、放療和支架置入術(shù)的姑息治療。5年生存率僅為9%[1]。Infigratinib暫譯名為英菲替尼，亦譯為英非替尼、英飛替尼和英菲格拉替尼等。英文化學(xué)名為3-(2，6-dichloro-3，5-dimethoxyphenyl)-1-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylaminpyrimidin-4-yl}-1-methylurea，中文化學(xué)名：3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基嘧啶-4-基}-1-甲基脲。制劑的穩(wěn)定成分為1：1磷酸鹽，代號(hào)BGJ-398。磷酸英菲替尼是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性、口服酪氨酸激酶成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR) 1～3抑制藥，由瑞士諾華制藥集團(tuán)腫瘤研究部與美國(guó)BridgeBio Pharma公司合作開(kāi)發(fā)，用于靶向治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。中國(guó)聯(lián)拓(LianBio)生物制藥公司于2020年8月與BridgeBio Pharma公司及其附屬Q(mào)ED治療公司達(dá)成合作協(xié)議，獲得在大中華地區(qū)對(duì)英菲替尼及其膠囊獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2020年5月29—31日，在美國(guó)芝加哥召開(kāi)的2020年度美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上，研發(fā)公司發(fā)布英菲替尼Ⅱ期臨床的部分研究結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心，單組臨床研究，納入71例受試者，評(píng)價(jià)英菲替尼作為FGFR2融合陽(yáng)性膽管癌患者三線及三線以上治療的療效?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊治療，每日一次，口服125 mg，連續(xù)21 d，停藥7 d，一個(gè)療程28 d，治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示在二線治療情況下，患者中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為4.63個(gè)月；接受三線及三線以上使用磷酸英菲替尼膠囊治療的患者中位PFS為6.77個(gè)月。接受三線及三線以上治療患者客觀緩解率(objective response rate，ORR)為21.6%。2020年8月BridgeBio Pharma公司向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)遞交英菲替尼及其膠囊用于二線和后線治療膽管癌的新藥上市申請(qǐng)(new drug application，NDA)。2020年12月1日，F(xiàn)DA接受該公司的NDA，并授予優(yōu)先審查資格和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評(píng)(right turn on red，RTOR)“一路綠燈”的試點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行審評(píng)。2021年5月28日，F(xiàn)DA根據(jù)加速批準(zhǔn)計(jì)劃，批準(zhǔn)英菲替尼膠囊上市，商品名為Truseltiq?。此外，BridgeBio Pharma公司將在快速審評(píng)(Orbis)項(xiàng)目下在澳大利亞和加拿大向藥政部門提交上市申請(qǐng)，用于先前治療過(guò)具有 FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[2-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對(duì)英菲替尼進(jìn)行致癌性研究。英菲替尼無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)、人類外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[2-4]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 大鼠的生育力研究，分別給雄、雌大鼠喂飼英菲替尼，劑量≤3 mg·kg-1·d-1，對(duì)雄大鼠的交配或生育力、生殖器官質(zhì)量或精子活力、精子密度或形態(tài)無(wú)影響；對(duì)雌性大鼠發(fā)情周期、交配或生育力也無(wú)影響。孕大鼠在器官形成期，喂飼英菲替尼10 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，<125 mg臨床劑量的人體接觸量為0.1倍，觀察到胚胎-胎仔致死率增加，胎仔體質(zhì)量減輕≥3 mg·kg-1·d-1。胎仔出現(xiàn)異常，包括外表、軟組織和骨骼。給雌大鼠喂飼英菲替尼3 mg·kg-1·d-1，降低其胚胎的平均數(shù)，不能存活的胚胎數(shù)增加和植入后的丟失率上升。給孕兔喂飼英菲替尼劑量≥3 mg·kg-1·d-1，孕兔母體出現(xiàn)毒性反應(yīng)，相應(yīng)的胎仔體質(zhì)量減輕[2-4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 FGFR屬酪氨酸激酶類受體，在細(xì)胞增殖、分化、遷移、存活和血管生成中發(fā)揮重要作用。當(dāng)細(xì)胞外信號(hào)，主要是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合后，F(xiàn)GFR二聚化，以促進(jìn)下游分子的磷酸化和Ras絲裂原活化蛋白激酶(Ras-mitogen-activated protein kinase，Ras-MAPK)途徑的激活。在一些癌癥中，F(xiàn)GFR信號(hào)通路異?；钴S，并被破壞，致使不受調(diào)控的細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，包括惡性腫瘤細(xì)胞。FGFR受體的改變，包括突變、擴(kuò)增和融合，與多種腫瘤相關(guān)，如前列腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、乳腺癌和肝癌。尤其是FGFR2融合與肝內(nèi)膽管癌密切相關(guān)，研究表明，高達(dá)45%的肝內(nèi)膽管癌患者表現(xiàn)出導(dǎo)致FGFR2融合蛋白的基因重排。腫瘤中FGFR的改變可導(dǎo)致組成性FGFR信號(hào)，支持惡性細(xì)胞的增殖和存活。英菲替尼是所有4種FGFR亞型(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)通過(guò)激活FGFR擴(kuò)增、突變或融合，阻斷FGFR信號(hào)并抑制癌細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖。在4種FGFR亞型中，英菲替尼對(duì)FGFR1、FGFR2和FGFR3的親和力最高， 50%抑制濃度(IC50)依次為1.1，1.0，2.0和61.0 nmol·L-1。英菲替尼與FGFR兩個(gè)激酶葉之間的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，或者與ATP裂縫結(jié)合。與這個(gè)裂縫的結(jié)合阻止受體的自身磷酸化，并阻斷下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，否則會(huì)激活MAPK的信號(hào)通路，包括MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK或MAPK 激酶)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶)。英菲替尼的主要人體代謝物BHS697和CQM157對(duì)FGFR1、FGFR2和FGFR3具有相似的體外結(jié)合親和力。在激活FGFR擴(kuò)增、突變或融合的癌細(xì)胞系中，英菲替尼抑制FGFR信號(hào)傳導(dǎo)并減少細(xì)胞增殖，組成FGFR信號(hào)可支持惡性細(xì)胞的增殖和存活。在具有激活FGFR2或FGFR3改變的人體腫瘤小鼠和大鼠異種移植模型中，英菲替尼具有抗腫瘤活性，包括兩種表達(dá)FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合的膽管癌患者人源異種移植模型。根據(jù)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-inf)估算，單次喂飼英菲替尼后，大鼠的腦與血漿濃度比為0.682[2-4]。

2.2藥效學(xué) 英菲替尼是一種抗腫瘤藥物，可抑制膽管癌中的腫瘤生長(zhǎng)。在小鼠和大鼠移植人類異種腫瘤模型中顯示抗腫瘤活性，激活FGFR2或FGFR3改變，如FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合。在臨床試驗(yàn)中，經(jīng)英菲替尼治療膽管癌患者，總有效率為23%，其中一些患者達(dá)到完全應(yīng)答，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5.5個(gè)月，范圍在0.03～28.3個(gè)月。某些FGFR突變的癌癥患者也顯示出對(duì)英菲替尼固有的耐藥性，導(dǎo)致治療效果可忽略的，有關(guān)耐藥性的分子途徑研究正在進(jìn)行[2-4]。

2.2.1血清磷酸鹽 英菲替尼是FGFR抑制藥，磷酸英菲替尼膠囊增加血清磷酸鹽濃度。劑量范圍為20～150 mg，每日一次，為批準(zhǔn)推薦劑量的0.16～1.2倍，血清磷酸鹽的增加與劑量呈正相關(guān)，高磷血癥風(fēng)險(xiǎn)也隨著磷酸英菲替尼膠囊劑量增加而上升[2-4]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在臨床推薦的給藥方案中，磷酸英菲替尼膠囊不導(dǎo)致QTc間期均值大幅增加(即>20 ms)。與大劑量強(qiáng)CYP3A抑制藥聯(lián)用是否影響QT間期尚未進(jìn)行研究[2-4]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 除非另有規(guī)定，膽管癌患者在服用批準(zhǔn)的推薦劑量后，英菲替尼及其2個(gè)主要代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在15 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。英菲替尼最大血漿濃度(Cmax)均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為282.5(54%) ng·mL-1；代謝物BHS697為42.1(65%) ng·mL-1；代謝物CQM157為15.7(92%) ng·mL-1。英菲替尼的AUC0-24h為3780 (59%) ng·h·mL-1；代謝物BHS697為717(55%) ng·h·mL-1；CQM157為428(72%) ng·h·mL-1。英菲替尼的Cmax和AUC在批準(zhǔn)推薦劑量的5～150 mg范圍內(nèi)，增加比例超過(guò)0.04～1.2倍批準(zhǔn)推薦劑量。Cmax和AUC的均值積累比分別為8倍和5倍[2-4]。

2.3.1吸收 英菲替尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，血藥濃度中位峰值時(shí)間(tmax)為6 h，范圍為2～7 h。健康受試者進(jìn)食高脂、高熱餐服藥[3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal )，膳食總熱量約50%來(lái)自脂肪]，英菲替尼AUCinf均值增加80%～120%，Cmax增加60%～80%，tmax中位值從4 h延長(zhǎng)至6 h。若進(jìn)食低脂、低熱餐服藥(約1386 J，膳食總熱量的20%來(lái)自脂肪)，英菲替尼的AUCinf均值增加70%，Cmax增加90%，tmax中位值無(wú)變化。

2.3.2分布 在穩(wěn)態(tài)下，英菲替尼的表觀分布容積的幾何均值與CV為1600 (33%) L。蛋白結(jié)合率均值為96.8%，主要與脂蛋白結(jié)合，結(jié)合率與藥物濃度有關(guān)。

2.3.3消除 在穩(wěn)態(tài)下，英菲替尼總表觀清除率(CL/F)的幾何均值與CV為33.1(59%) L·h-1。終末半衰期為33.5(39%) h。

2.3.4代謝 在體外，英菲替尼主要由CYP3A4酶代謝，約占94%，少量(6%)由黃素單加氧酶3(flavin monooxygenase，F(xiàn)MO3)代謝。在一項(xiàng)人體14C質(zhì)量平衡研究中，血漿中主要藥物相關(guān)部分是英菲替尼的原形藥(為放射劑量的38%)，其次是兩種活性代謝物BHS697和CQM157(每種放射劑量均為>10%)。BHS697主要由CYP3A4代謝，CQM157通過(guò)Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)生物轉(zhuǎn)化途徑代謝。BHS697和CQM157分別占總藥理活性的16%～33%和9%～12%。

2.3.5排泄 健康受試者單次口服帶放射性標(biāo)記的英菲替尼125 mg，約77%放射劑量從糞便回收(原形藥為3.4%)，7.2%放射劑量從尿液回收(原形藥為1.9%)。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①年齡(19～86歲)、性別或體質(zhì)量(36.4～169 kg)，未觀察到英菲替尼全身接觸量有臨床顯著差異。②腎損傷患者：輕度腎損傷患者，肌酐清除率(CLcr)估計(jì)值為CLcr=60～89 mL·min-1；中度腎損傷患者，CLcr=30～59 mL·min-1，經(jīng)調(diào)整后的穩(wěn)態(tài)AUC，英菲替尼及其活性代謝物BHS697和CQM157在血漿中相對(duì)于腎功能正常的患者，CLcr≥90 mL·min-1，相對(duì)效力分別增加32%和37%。③肝損傷患者：輕度肝損傷患者，總膽紅素>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>ULN；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5倍ULN和AST為任意值，相對(duì)于肝功能正常的患者，總膽紅素≤ULN和AST≤ULN，調(diào)整后的穩(wěn)態(tài)，英菲替尼及其活性代謝物BHS697和CQM157在血漿中相對(duì)效價(jià)AUC分別增加47%～62%和99%。嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，AST為任意值，對(duì)英菲替尼接觸的影響尚不清楚。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃對(duì)磷酸英菲替尼膠囊開(kāi)展治療膽管癌及多種實(shí)體惡性腫瘤，如膀胱尿路上皮癌、晚期胃腸道間質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、胰腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤等轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究21批次，撤銷3批，實(shí)施18批臨床試驗(yàn)，納入受試者1509例，其中，Ⅰ期臨床6批331例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1批16例；Ⅱ期臨床9批560例；Ⅲ期臨床2批602例。用于治療膽管癌僅3批臨床試驗(yàn)，累計(jì)594例，其中，Ⅱ期臨床2批210例，Ⅲ期臨床1批384例。在FDA加速批準(zhǔn)用于治療膽管癌上市之際，其臨床試驗(yàn)各有一批Ⅱ期臨床編號(hào)NCT02150967和Ⅲ期臨床編號(hào)NCT03773302處于收尾階段，原計(jì)劃于2021年7月下旬全部完成。研發(fā)公司已公開(kāi)在刊物上報(bào)道一份Ⅱ期臨床部分病例的研究數(shù)據(jù)。Ⅲ期臨床是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療FGFR2基因重排晚期膽管癌患者的試驗(yàn)[2-6]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌?；加心懩野┗驂馗拱┑膮⑴c者不符合資格。②病例記載FGFR2基因融合或易位。③有足夠的腫瘤檔案組織樣本，用于中心 FGFR2融合或易位分子檢測(cè)。若檔案組織樣本不可用，則在隨機(jī)化前，可提交新獲得的腫瘤活檢樣本。④東部腫瘤合作組 (ECOG) 表現(xiàn)狀態(tài)為 0分或1分。⑤能夠吞咽并保留口服藥物。⑥愿意避免妊娠或生育[2，4-6]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①接受過(guò)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的任何全身抗癌治療。若在服末次劑量的新輔助或輔助治療后> 6 個(gè)月，則允許先前所接受的新輔助或輔助治療。②有肝移植病史。③此前或目前正在接受MAPK 或選擇性FGFR抑制藥治療。④胃腸道功能受損或胃腸道疾病可能顯著改變口服英菲替尼的吸收(如潰瘍性疾病、無(wú)法控制的惡心嘔吐、腹瀉、吸收不良綜合征、小腸切除術(shù)等)。⑤當(dāng)前證據(jù)顯示鈣與磷酸鹽體內(nèi)平衡的內(nèi)分泌改變，如甲狀旁腺疾病、甲狀旁腺切除術(shù)病史、腫瘤溶解、腫瘤鈣質(zhì)沉著癥等。⑥廣泛組織鈣化的病史和(或)當(dāng)前的證據(jù)，顯示包括但不限于軟組織、腎臟、腸、心肌、血管系統(tǒng)和肺鈣化，而淋巴結(jié)鈣化、輕微肺實(shí)質(zhì)鈣化和無(wú)癥狀冠狀動(dòng)脈鈣化除外。⑦當(dāng)前證據(jù)表明存在角膜或視網(wǎng)膜疾病或角膜病變。⑧接受并繼續(xù)使用或計(jì)劃接受已知強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)藥或抑制藥治療或食物以增加血清磷酸根離子和(或)鈣離子濃度。⑨臨床有顯著的或不受控制的心臟病。⑩在≤3個(gè)月前，接受研究藥物首次給藥后，出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或卒中。有嚴(yán)重的聽(tīng)力失聰或嚴(yán)重的神經(jīng)病。3年內(nèi)患有另一種原發(fā)性惡性腫瘤病史，但經(jīng)充分治療的宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌及其他預(yù)期不需要治療已痊愈的惡性腫瘤除外。妊娠或哺乳期婦女。已知腫瘤組織DNA錯(cuò)配修復(fù)出現(xiàn)功能性缺陷的短串聯(lián)重復(fù)DNA序列導(dǎo)致患有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (microsatellite instability-H，MSI-H) 疾病，且負(fù)責(zé)治療研究人員根據(jù)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)決定是否需要替代的非研究治療。已知對(duì)吉西他濱、順鉑、降鈣素、英菲替尼及其賦形劑有任何超敏反應(yīng)[2，4-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，由盲法獨(dú)立中央影像評(píng)估組評(píng)估，平均時(shí)限約11個(gè)月。PFS的定義為從隨機(jī)化到通過(guò)盲法獨(dú)立中央成像評(píng)估，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) 版v.1.1，出現(xiàn)死亡或疾病進(jìn)展之日的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)[2，4-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療患者的總生存期(overall survival，OS)，時(shí)限平均約15個(gè)月。OS的定義為從隨機(jī)化之日至因任何原因死亡之時(shí)。②研究人員評(píng)估與吉西他濱聯(lián)用順鉑相比，接受英菲替尼治療患者PFS，平均時(shí)限約 10個(gè)月。PFS的定義為從隨機(jī)化之日至試驗(yàn)結(jié)束，研究者根據(jù)RECIST v1.1疾病進(jìn)展的日期或死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。③通過(guò)盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)(blind independent center evaluation，BICR)和研究人員確定的總體應(yīng)答率 (ORR)，評(píng)估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療的患者療效，時(shí)限為平均約10個(gè)月。④通過(guò)BICR和研究人員確定最佳總體應(yīng)答率 (best overall response，BOR)，評(píng)估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時(shí)限約10個(gè)月。⑤通過(guò)BICR和研究人員確定應(yīng)答持續(xù)時(shí)間 (duration of response，DOR)，評(píng)估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時(shí)限約10個(gè)月。⑥通過(guò)BICR和研究者確定的疾病控制率(disease control rate，DCR)，DCR=PR+CR+SD，評(píng)估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時(shí)限約10個(gè)月。⑦將發(fā)生不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件(SAE)的受試者數(shù)量作為英菲替尼安全性和耐受性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)限大約從基線到研究治療末次給藥之日后30 d，平均約12個(gè)月[2，4-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)CBGJ398X2204，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02150967是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單組無(wú)對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)，評(píng)估磷酸英菲替尼膠囊對(duì)108例先前接受治療、不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效，其中FGFR2融合或重排96例(88.9%)由地方測(cè)試，12例(11.1%)由中心測(cè)試確定。預(yù)測(cè)框內(nèi)融合和其他重排在FGFR2基因的內(nèi)含子17/外顯子18內(nèi)有一個(gè)斷點(diǎn)，使FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域保持完整?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊125 mg，po，qd，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個(gè)療程為28 d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要療效指標(biāo)為ORR和DOR，由BICR和研究人員發(fā)表根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)v1.1確定療效[2-3，5]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)108例。中位年齡與范圍為53歲(23～81歲)。男46例(42.6%)，女62例 (57.4%)。ECOG狀況：0分45例 (41.7%)，1分62例(57.4%)。入組患者通過(guò)下一代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)測(cè)試確定104例(96.3%)登記患者中存在FGFR2融合或其他重排。88例(81.5%)有框架內(nèi)FGFR2融合，BICC1是最常見(jiàn)的融合伴侶，有27例(25.0%)。20例(18.5%)有其他FGFR2重排，可能與伴侶基因不在框架內(nèi)或伴侶基因無(wú)法識(shí)別有關(guān)。在研究開(kāi)始時(shí)，107例(99.1%)患有轉(zhuǎn)移性(IV期)疾病。所有患者至少接受過(guò)1次系統(tǒng)治療，35例(32.4%)接受過(guò)2次系統(tǒng)治療，31例(28.7%)接受過(guò)≥3次系統(tǒng)治療。107例(99.1%)曾接受過(guò)吉西他濱的治療，95例(88.0%)在之前基于吉西他濱的治療中取得進(jìn)展[2-3，5]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)108例。FDA同意總體應(yīng)答所陳述的療效結(jié)果，由BICR和研究者分別評(píng)估：應(yīng)答評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)按RECIST v1.1版進(jìn)行。ORR為25例(23.1%)，95%CI(15.6%，32.2%)和33例(30.6%)，95%CI(22.1%，40.2%)；完全應(yīng)答率(complete response，CR)分別為1例(0.9%)和0%；部分應(yīng)答(partial response，PR)為24例(22.2%)和33例(30.6%)[2-3，5]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)108例。分別由BICR和研究者評(píng)估。BICR和研究者評(píng)估之間的一致性為80%。BICR評(píng)估應(yīng)答者為25例，研究人員評(píng)估應(yīng)答者為18例。BICR評(píng)估中位DOR為5.03個(gè)月，95%CI(3.71，9.26)個(gè)月，研究者評(píng)估為5.95個(gè)月，95%CI(5.16，9.00)個(gè)月；范圍分別為(0.92，19.1)個(gè)月和(0.95，19.1)個(gè)月；應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月為8例和12例；應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥ 12個(gè)月為1例和1例[2-3，5]。

4 不良反應(yīng)概況

代號(hào)CBGJ398X2204，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02150967，是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單組無(wú)對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)，評(píng)估磷酸英菲替尼膠囊對(duì)108例先前接受治療、不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊125 mg，po，qd，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個(gè)療程為28 d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。接受磷酸英菲替尼膠囊治療患者中有32%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，≥2%嚴(yán)重不良反應(yīng)患者包括感染、貧血、發(fā)熱、腹痛、高鈣血癥和敗血癥。1例(0.9%)因敗血癥發(fā)生致命不良反應(yīng)。15%患者因不良反應(yīng)而永久停藥，≥1%需長(zhǎng)期停藥不良反應(yīng)患者出現(xiàn)血肌酐升高、疲勞、視網(wǎng)膜下液和鈣質(zhì)沉著。64%患者因不良反應(yīng)而出現(xiàn)劑量中斷，其中≥5%患者包括高磷血癥、高鈣血癥、手掌-足底紅細(xì)胞感覺(jué)障礙綜合征、口腔炎、腹瀉和血肌酐升高。60%患者因不良反應(yīng)而減少劑量，其中≥2%患者出現(xiàn)高磷血癥、口腔炎、手掌-足底紅細(xì)胞感覺(jué)障礙綜合征、血肌酐升高、脂肪酶升高、高鈣血癥和甲亢?！?0%最常見(jiàn)不良反應(yīng)為指甲毒性、口炎、干眼癥、疲勞、脫發(fā)、手掌-足底紅細(xì)胞感覺(jué)障礙綜合征、關(guān)節(jié)痛、味覺(jué)障礙、便秘、腹痛、口干、睫毛變化、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、視力模糊和嘔吐。≥20%最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室異常為肌酐增加、磷酸鹽增加、磷酸鹽減少、堿性磷酸酶增加、血紅蛋白減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、脂肪酶增加、鈣增加、淋巴細(xì)胞減少、鈉減少、三酰甘油增加、AST增加、尿酸增加、血小板減少，白細(xì)胞減少，白蛋白減少，膽紅素增加，鉀減少[2-3，5]。

4.1臨床試驗(yàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02150967接受磷酸英菲替尼膠囊出現(xiàn)≥15%不良反應(yīng)的病例：可評(píng)價(jià)的患者108例，按所有級(jí)別和3～4級(jí)依次順序列舉如下。胃腸道功能紊亂：口腔炎為56例(51.9%)和15例(13.9%)；便秘為30例(27.8%)和1例(0.9%)； 腹痛為26例(24.1%)和5例(4.6%)；口干為25例(23.1%)和0%； 腹瀉為24例(22.2%)和3例(2.8%)；嘔吐為21例(19.4%)和1例(0.9%)；惡心為19例(17.6%)和1例(0.9%)；消化不良為17例(15.7%)和0%。 眼睛疾?。焊裳郯Y為44例(40.7%)和0%； 睫毛變化為25例(23.1%)和0%，視力模糊為21例(19.4%)和0%。 一般疾?。浩７?4例(40.7%)和4例(3.7%)；水腫為17例(15.7%)和1例(0.9%)； 發(fā)熱為15例(13.9%)和1例(0.9%)。肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。宏P(guān)節(jié)痛為32例(29.6%)和0%； 四肢疼痛為17例(15.7%)和2例(1.9%)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病：味覺(jué)障礙為32例(29.6%)和0%； 頭痛為17例(15.7%)和1例(0.9%)。代謝與營(yíng)養(yǎng)紊亂：食欲減退為22例(20.4%)和1例(0.9%)。呼吸、胸部和縱隔疾病：鼻出血為18例(16.7%)和0%。 身體狀態(tài)：體質(zhì)量下降為15例(13.9%)和2例(1.9%)[2-3，5]。

4.2臨床試驗(yàn)出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常 不良指標(biāo)比基線≥10%。可評(píng)價(jià)的患者108例。按所有級(jí)別及3～4級(jí)順次列舉如下，血液學(xué)指標(biāo)：血紅蛋白減少為57例(52.8%)和5例(4.6%)；淋巴細(xì)胞減少為46例(42.6%)和10例(9.3%)；血小板減少為40例(37.0%)和4例(3.7%)；白細(xì)胞減少為28例(25.9%)和3例(2.8%)；中性粒細(xì)胞減少為15例(13.9%)和2例(1.9%)?；瘜W(xué)指標(biāo)：肌酐值升高為100例(92.6%)和8例(7.4%)； 磷酸鹽升高為97例(89.8%)和14例(13.0%)；磷酸鹽減少為69例(63.9%)和33例(30.6%)；尿酸鹽升高為40例(37.0%)和40例(37.0%)；白蛋白減少為26例(24.1%)和1例(0.9%)；堿性磷酸酶升高為58例(53.7%)和9例(8.3%)；ALT升高為55例(50.9%)和6例(5.6%)；AST升高為41例(38.0%)和4例(3.7%)；脂肪酶升高為48例(44.4%)和8例(7.4%)；膽紅素升高為26例(24.1%)和6例(5.6%)；鈣離子升高為46例(42.6%)和8例(7.4%)；鈣離子減少為11例(10.2%)和2例(1.9%)；鈉離子減少為44例(40.7%)和22例(20.4%)；鉀離子減少為23例(21.3%)和3例(2.8%)；鉀離子增加為18例(16.7%)和3例(2.8%)；膽固醇升高為19例(17.6%)和1例(0.9%)；三酰甘油升高為41例(38.0%)和3例(2.8%)[3]。

5 適應(yīng)證

磷酸英菲替尼膠囊適用于成人先前接受過(guò)治療、無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性，并通過(guò)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)檢測(cè)到FGFR2融合或其他重排的膽管癌患者。該適應(yīng)證根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的總有效率和應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間，在加速批準(zhǔn)下批準(zhǔn)。該適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述[2-3，5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 磷酸英菲替尼膠囊只有口服硬明膠膠囊一種劑型，有2種規(guī)格，分別含有效成分英菲替尼25 mg 和100 mg。穩(wěn)定成分磷酸英菲替尼膠囊分別為39.4 mg和117.5 mg[2-3，5]。

6.2患者的選擇 選擇服用酸英菲替尼膠囊治療的患者應(yīng)該為無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌，并根據(jù)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)檢測(cè)到FGFR2融合或重排基因[2-3，5]。

6.3推薦劑量 推薦劑量為口服125 mg(25 mg和100 mg膠囊各一粒)，每天1次，連續(xù)服藥21 d，然后停止治療7 d，一個(gè)療程為28 d。繼續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。指導(dǎo)患者在進(jìn)食前至少1 h空腹或進(jìn)食后2 h服用，每天大約在同一時(shí)間服藥。用一杯水整粒吞下膠囊。建議患者不要壓碎、咀嚼或溶解膠后服用。如果遺漏一次劑量≥4 h或出現(xiàn)嘔吐，指導(dǎo)患者于第2天恢復(fù)常規(guī)每日劑量計(jì)劃[2-3，5]。

6.4因不良反應(yīng)建議減少劑量 首次減少劑量為口服100 mg膠囊(100 mg膠囊服1粒)，第2次減少劑量為口服75 mg膠囊(25 mg膠囊服3粒)，第3次減少劑量為口服50 mg膠囊(25 mg膠囊服2粒)[2-3，5]。

6.5因不良反應(yīng)調(diào)整服藥劑量 ①視網(wǎng)膜色素上皮脫離：嚴(yán)重性，不適用(not applicable，NA)，繼續(xù)服用當(dāng)前膠囊劑量，并進(jìn)行周期性眼科評(píng)估，若在14 d內(nèi)緩解，以當(dāng)前劑量繼續(xù)治療，若在14 d內(nèi)不能緩解，停止服藥，直至緩解，以原來(lái)的劑量或減少一級(jí)劑量恢復(fù)治療。②高磷血癥：血清磷酸鹽>55～75 mg·L-1，以當(dāng)前劑量繼續(xù)服藥，并根據(jù)各自的磷酸鹽狀態(tài)啟動(dòng)或調(diào)整磷酸鹽粘合藥的劑量。每周監(jiān)測(cè)血清磷酸鹽。磷酸鹽粘合劑的劑量應(yīng)在每個(gè)療程(第22～28天)的磷酸英菲替尼膠囊治療結(jié)束的1周內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。血清磷酸鹽>75 mg·L-1或單一血清磷酸鹽>90 mg·L-1，繼續(xù)服藥，直至恢復(fù)至血清磷酸鹽≤55 mg·L-1。對(duì)非高磷血癥的不良事件，暫停服磷酸英菲替尼劑量期間，繼續(xù)降低磷酸鹽治療的時(shí)間或劑量，保持血清磷酸鹽水平。直到血清磷酸鹽水平恢復(fù)至正常水平，再恢復(fù)治療。如血清磷酸鹽有威脅生命的危險(xiǎn)，應(yīng)永久終止服藥，進(jìn)行透析等緊急干預(yù)措施。③其他不良反應(yīng)3級(jí)：繼續(xù)服藥治療，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)，再下調(diào)一級(jí)劑量恢復(fù)治療，若不良反應(yīng)在14 d內(nèi)不能緩解，永久終止服藥；不良反應(yīng)4級(jí)，永久終止服藥[2-3，5]。

6.6與減少胃酸濃度的藥物聯(lián)用應(yīng)調(diào)整服藥時(shí)間 磷酸英菲替尼膠囊應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)、組胺2(H2)受體拮抗藥和局部抗酸藥聯(lián)合用藥。若聯(lián)合用藥不避免，應(yīng)調(diào)整服藥時(shí)間，H2受體拮抗藥應(yīng)在磷酸英菲替尼膠囊服藥前2 h，或服藥后10 h服用；局部抗酸藥應(yīng)在口服磷酸英菲替尼膠囊服藥前后2 h服用[2-3，5]。

6.7輕度和中度腎損傷患者推薦劑量 肌酐估算值CLcr=30～89 mL·min-1的推薦劑量為100 mg，每天一次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，28 d為1個(gè)療程[2-3，5]。

6.8輕度和中度肝損傷患者推薦劑量 輕度肝損傷患者，總膽紅素> ULN～1.5倍ULN或AST>ULN；推薦劑量為口服磷酸英菲替尼膠囊100 mg，每天1次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個(gè)療程28 d；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN和AST為任意值，推薦劑量為口服磷酸英菲替尼膠囊75 mg，每天1次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個(gè)療程28 d[2-3，5]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1眼毒性 ①視網(wǎng)膜色素上皮脫離(RPED)，磷酸英菲替尼膠囊可導(dǎo)致RPED，可能出現(xiàn)視力模糊等癥狀。在351例接受臨床試驗(yàn)患者中，經(jīng)眼科監(jiān)測(cè)，通常不包括光學(xué)相干斷層掃描(coherence tomograph，OCT)，39例(11.1%)發(fā)生RPED，包括無(wú)癥狀RPED患者。首次出現(xiàn)RPED的中位時(shí)間為26 d。RPED導(dǎo)致12例(3.4%)中斷或減少用藥劑量，2例(0.6%)永久終止治療。開(kāi)始服磷酸英菲替尼膠囊治療前，在1個(gè)月、3個(gè)月及治療期間每3個(gè)月應(yīng)進(jìn)行一次全面眼科檢查，包括OCT。緊急轉(zhuǎn)診患者進(jìn)行眼科評(píng)估，以確定是否發(fā)生視覺(jué)癥狀，并每3周進(jìn)行一次隨訪，直到RPED癥狀消失或停止治療。②干眼癥，351例參與臨床試驗(yàn)，102例(29.1%)出現(xiàn)干眼癥，需要使用眼部鎮(zhèn)痛劑治療[2-3]。

7.2高磷血癥與軟組織礦化 磷酸英菲替尼膠囊可引起高磷血癥，致使軟組織礦化、皮膚鈣質(zhì)沉著、非尿毒癥性鈣松弛、血管鈣化和心肌鈣化。磷酸鹽濃度增加是磷酸英菲替尼膠囊的藥效學(xué)效應(yīng)。351例參與臨床試驗(yàn)患者中，實(shí)驗(yàn)室值高于正常上限，288例(82.1%)出現(xiàn)高磷血癥。發(fā)生高磷血癥的中位時(shí)間為8 d，范圍為1～349 d。291例(82.9%)除接受磷酸英菲替尼膠囊外，還服用磷酸鹽粘合劑治療。在整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血清磷酸鹽濃度。當(dāng)血清磷酸鹽濃度>55 mg·L-1時(shí)，需開(kāi)始降磷治療。對(duì)于血清磷酸鹽濃度>75 mg·L-1，應(yīng)停止服磷酸英菲替尼膠囊，并開(kāi)始減少磷酸鹽治療。根據(jù)高磷血癥的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，停止服用、減少劑量或永久終止服藥[2-3]。

7.3胚胎-胎仔毒性與妊娠婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠婦女服用磷酸英菲替尼膠囊，會(huì)對(duì)胚胎-胎仔造成傷害。在妊娠動(dòng)物的器官形成期，根據(jù)AUC估算，喂飼低于臨床推薦劑量125 mg的人體接觸量，會(huì)導(dǎo)致畸形、胎仔生長(zhǎng)遲緩和胚胎死亡。應(yīng)忠告孕婦藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無(wú)關(guān)于母乳中是否存在英菲替尼或其代謝物的數(shù)據(jù)，也無(wú)關(guān)于其對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒或影響乳汁分泌的數(shù)據(jù)。哺乳期婦女服用磷酸英菲替尼膠囊，對(duì)母乳喂養(yǎng)的兒童可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在治療期間和末次服藥后1個(gè)月內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-3]。

7.5有生育潛力的男、女患者用藥 妊娠婦女服用磷酸英菲替尼膠囊會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在服藥前，必須驗(yàn)證女性患者的妊娠狀態(tài)。建議有生殖潛力的女性及其男性伴侶、有生殖潛力的男性及其女性伴侶，在服用磷酸英菲替尼膠囊治療期間和末次劑量后1個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施[2-3]。

7.6兒科患者用藥 磷酸英菲替尼膠囊在兒科患者的安全性和有效性尚未確定。給大鼠和犬重復(fù)劑量毒性研究，持續(xù)≥13周喂飼臨床推薦劑量為125 mg，大鼠和犬的骨骼和大鼠牙齒毒性低于人體接觸量。為期13周的大鼠研究，每天喂飼英菲替尼1次，導(dǎo)致門牙退化、釉質(zhì)退化和成釉細(xì)胞層喪失。一項(xiàng)為期26周的大鼠研究，每天喂飼英菲替尼1次，可使骨強(qiáng)度降低，與腰椎椎體總骨密度降低一致。一項(xiàng)為期39周的犬研究，每天喂飼英菲替尼1次，可使生長(zhǎng)板厚度增加和骨折發(fā)生，伴隨生長(zhǎng)板厚度的增加、局部混合反應(yīng)和骨質(zhì)流失[2-3]。

7.7老年患者用藥 在351例接受磷酸英菲替尼膠囊治療的臨床研究中，年齡≥65歲116例(33.0%)，年齡≥75歲35例(10.0%)。磷酸英菲替尼膠囊的安全性和有效性在<65歲患者與老年患者之間未觀察到有總體差異[2-3]。

7.8腎損傷患者用藥 輕度或中度腎功能損傷患者，肌酐清除率估算值CLcr=30～89 mL·min-1，需調(diào)整服藥劑量；對(duì)嚴(yán)重腎功能損傷患者，CLcr<30 mL·min-1，應(yīng)調(diào)整磷酸英菲替尼膠囊服藥劑量；接受間歇性血液透析的終末期腎病患者，磷酸英菲替尼膠囊的推薦劑量尚未確定[2-3]。

7.9肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1.5倍ULN或AST>ULN；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN，AST為任意值，應(yīng)調(diào)整磷酸英菲替尼膠囊的服藥劑量；嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，AST為任意值，尚未確定磷酸英菲替尼膠囊的推薦劑量[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予研發(fā)公司磷酸英菲替尼膠囊排他性保護(hù)期至2026年5月28日，授予治療成人先前接受過(guò)治療、無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性，并通過(guò)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)檢測(cè)到FGFR2融合或其他重排的膽管癌患者罕用藥資質(zhì)的保護(hù)期至2028年5月28日。研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國(guó)專利US8552002保護(hù)磷酸英菲替尼膠囊，已獲授權(quán)，專利期至2029年8月25日，相應(yīng)的中國(guó)專利CN103121972也已授權(quán)，專利期至2025年6月23日；申請(qǐng)中國(guó)專利分案專利CN101035769在專利公開(kāi)之日，研發(fā)公司已撤回；CN103121973在中國(guó)專利公開(kāi)之日，研發(fā)公司已放棄專利權(quán)。研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國(guó)專利US9067896，保護(hù)品種化合物的晶型US9067896，已獲授權(quán)，專利期至2026年12月20日，相應(yīng)中國(guó)專利有5份：CN102639510、CN105061332、CN111100077、CN111100078和CN111269186均在實(shí)審中，若獲授權(quán)，專利期將于2030年12月6日期滿。研發(fā)公司還申請(qǐng)一份美國(guó)專利，US10278969保護(hù)劑型專利，已獲授權(quán)，專利期至2034年12月11日，相應(yīng)中國(guó)專利CN105813635尚在實(shí)審中。研發(fā)公司于2020年8月與中國(guó)聯(lián)拓(LianBio)生物制藥公司簽署協(xié)議，授權(quán)該公司在大中華地區(qū)獲得開(kāi)發(fā)獨(dú)占權(quán)，中國(guó)聯(lián)拓生物制藥公司已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證，已獲臨床驗(yàn)證批件，2021年2月18日已在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局屬下的“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”進(jìn)行臨床試驗(yàn)公示。登記號(hào)CTR20210272 是一項(xiàng)Ⅲ期多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照研究：PROOF 試驗(yàn)，計(jì)劃招募國(guó)內(nèi)患者65 例，國(guó)際患者384例，試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。登記號(hào)CTR20140515是Ⅰ期開(kāi)標(biāo)臨床試驗(yàn)，招募國(guó)內(nèi)患者9例，國(guó)際患者32例，臨床試驗(yàn)已完成。