曾露，魏安華

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

肺動脈高壓(pulmonary arterid hypertension，PAH)是指由多種疾病和不同發(fā)病機(jī)制所致肺動脈血管結(jié)構(gòu)增生重塑或功能改變，引起肺血管阻力和動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡[1]。靶向藥物的問世使得PAH的治療取得極大的進(jìn)展，內(nèi)皮素受體拮抗劑為最具代表性的藥物[2]。目前已證實內(nèi)皮素-1在PAH發(fā)病中起著重要作用，內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過干預(yù)內(nèi)皮素途徑治療PAH。作為首個上市的內(nèi)皮素拮抗劑，波生坦的治療效果明確，但其上市后安全性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)致肝損傷風(fēng)險較高。我國2007年上市后也陸續(xù)有其致肝損傷的案例報道[3-5]。筆者在本文報道1例波生坦治療PAH后肝功能異常的原因分析和治療方案調(diào)整，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男，27歲，身高173 cm，體質(zhì)量55 kg，住院時間2020年11月24日—12月14日?；颊咭颉胺磸?fù)活動后胸悶喘氣7年，加重2 d”入院。患者于2013年活動后出現(xiàn)胸悶氣喘，日常活動受限，休息后可緩解，上述癥狀反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)小時不等，2014年8月16日我院就診行右心導(dǎo)管測壓術(shù)，診斷為特發(fā)性PAH，予以PAH靶向治療藥物西地那非、華法林及強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等對癥支持治療后癥狀緩解，出院后規(guī)律服藥(貝前列素、華法林、西地那非、螺內(nèi)酯、呋塞米片等)，癥狀控制良好。2 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.8 ℃，無明顯咳嗽咯痰，出現(xiàn)胸悶喘氣，伴乏力不適，夜間不能平臥，2020年11月24日門診以“PAH”收住我院心內(nèi)科。

入院體檢：體溫 37.8 ℃，脈搏 92次·min-1，呼吸率 20 次·min-1，血壓90/56 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚。全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大?？诖桨l(fā)紺，肝頸靜脈回流征陰性，甲狀腺未觸及腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，肺動脈瓣區(qū)聽診第二心音亢進(jìn)，未聞及病理性雜音。雙下肢輕度水腫。入院診斷：重度肺動脈高壓，心功能Ⅳ級，肺部感染？

2 治療經(jīng)過

患者入院后給予口服枸櫞酸西地那非片25 mg，bid；波生坦片62.5 mg，bid，降肺動脈壓力；華法林1.5 mg，qd，抗凝；靜脈滴注頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉2 g，qd，抗感染；以及利尿、強(qiáng)心等治療，并積極完善相關(guān)檢查，2020年11月24 日：中性粒細(xì)胞比例71.0 %，白細(xì)胞計數(shù) 7.61×109·L-1，葡萄糖 7.08 mmol·L-1，D-二聚體定量 2.56 μg·mL-1，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.04；尿素 9.40 mmol·L-1，肌酐 115 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)31 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)28 U·L-1，總膽紅素22.1 μmol·L-1，eGFR(基于CKD-EPI方程) 74.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 148 U·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)20.7 mg·L-1，氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)11 066 pg·mL-1，糖化血紅蛋白(HbA1C)6.1%，促甲狀腺素9.0590 μU·mL-1，彩超-心臟+心功能+室壁運(yùn)動分析檢查診斷：右心增大，三尖瓣重度關(guān)閉不全，重度肺動脈壓力升高，左房增大，少到中量心包積液。數(shù)字拍片-胸部正位(成人)檢查：雙肺門影增大；雙肺紋理增強(qiáng)。2020年11月28日患者癥狀和運(yùn)動耐量好轉(zhuǎn)，NT-pro BNP 1205 pg·mL-1。12月8日檢查顯示ALT 142 U·L-1，AST 153 U·L-1，總膽紅素92.1 μmol·L-1。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查肝功能異常，肝酶及膽紅素升高的原因，考慮可能為波生坦片所致，經(jīng)進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)、結(jié)合患者病情，建議換用安立生坦片，并加用熊去氧膽酸膠囊保肝治療。2020年12月9日藥物治療方案調(diào)整為安立生坦片(5 mg，qd)聯(lián)合西地那非(25 mg，bid)，同時加用熊去氧膽酸膠囊250 mg，qd。2020年12月13日，AST 73 U·L-1，ALT 66 U·L-1，總膽紅素41.2 μmol·L-1；12月16日，AST 38 U·L-1，ALT 25 U·L-1，總膽紅素23.2 μmol·L-1。2020年12月17日患者好轉(zhuǎn)后出院。出院診斷：特發(fā)性PAH(重度)心功能Ⅳ級，肺部感染，亞臨床甲狀腺功能減退，慢性腎功能不全，肝功能不全。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1PAH患者的治療方案 根據(jù)《2021版中國肺動脈高壓診斷與治療指南》[1]，PAH患者應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)治療(包括抗凝、利尿、改善心輸出量等對癥治療)，靶向藥物治療[包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑、前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑等]。波生坦目前為治療PAH的一線藥物之一，可擴(kuò)張肺血管，降低肺和全身血管阻力，在不增加心率的情況下增加心輸出量[6]，同時具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善心室重構(gòu)的作用。西地那非屬于PDE5抑制劑，升高肺血管中cGMP濃度從而舒張血管。針對PAH患者，起始聯(lián)合不同通路靶向治療藥物，能顯著降低臨床惡化風(fēng)險[7-8]。目前研究也證實西地那非與波生坦聯(lián)合的治療效果[9]。本例患者聯(lián)合治療后胸悶、乏力等癥狀明顯改善。

3.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點 患者肝功能異常的原因分析。發(fā)生肝功能異常后，臨床藥師對患者進(jìn)行藥學(xué)問診并進(jìn)行藥物重整，本例患者2020年11月24日起口服波生坦62.5 mg，bid，同時使用藥物有華法林、西地那非、地高辛、呋塞米、螺內(nèi)酯，查閱相關(guān)說明書及文獻(xiàn)報道，波生坦發(fā)生肝功能異常的不良反應(yīng)十分常見(≥10%)，2007年HUMBERT等[10]報道波生坦在歐洲上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，4623例PAH患者使用波生坦治療后出現(xiàn)352例(7.6%)轉(zhuǎn)氨酶升高，150例(3.2%)因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥。我國上市以來也有波生坦致肝損傷的病例報道[3-5]。而其余藥物致肝功能異常較少見或罕見。

波生坦相關(guān)肝功能異常主要發(fā)生在服用該藥的前6個月，較少發(fā)生在用藥1年后[10]。本例患者服用波生坦至發(fā)現(xiàn)肝功能異常時間為12 d，且患者住院期間無其他高風(fēng)險用藥史和其他致肝損傷的誘因。患者停用波生坦3 d后肝酶顯著下降，聯(lián)用熊去氧膽酸5 d后肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常。根據(jù)我國藥源性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，同時依據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價5條原則，對波生坦與肝損傷的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價為“很可能”，Naranjo’s評估量表評分5分，結(jié)論為很可能相關(guān)，因此可以考慮此患者為波生坦所致的肝功能異常。

波生坦是細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 誘導(dǎo)物，當(dāng)通過該同工酶代謝藥物與波生坦同時應(yīng)用時，藥物濃度降低，而抑制肝藥酶藥物可提高波生坦血藥濃度，波生坦說明書提示，健康志愿者合用西地那非和波生坦，西地那非血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)降低63%，波生坦AUC增加50%，查閱MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫兩藥相互作用為中等，用藥時需謹(jǐn)慎觀察。雖然目前指南及文獻(xiàn)中均肯定兩藥合用的有效性，尚無研究表明兩藥聯(lián)用對治療產(chǎn)生不良影響，但此患者發(fā)生肝功能異常不能排除藥物相互作用影響。

3.3患者肝功能異常后治療方案的調(diào)整 根據(jù)藥品說明書及MICRODEDEX數(shù)據(jù)庫建議，使用波生坦期間須監(jiān)測肝功能，如出現(xiàn)肝酶升高，應(yīng)改變監(jiān)測和治療計劃，ALT/AST>3且≤5×ULN(最大上限值)時應(yīng)減量或停藥，并每2周監(jiān)測肝功能一次，若肝酶恢復(fù)可酌情繼續(xù)用藥；ALT/AST>5且≤8×ULN時應(yīng)停藥，并每2周監(jiān)測肝功能一次，若恢復(fù)可酌情繼續(xù)用藥；ALT/AST>8×ULN時必須停藥，且不得重新用藥。此患者轉(zhuǎn)氨酶升高接近5倍，同時患者此次住院增加波生坦片治療，目前口服較小劑量，且由于患者此時肺動脈壓力仍處于重度，減量或停用波生坦不利于患者病情控制。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，考慮高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率較少，文獻(xiàn)研究服用波生坦出現(xiàn)肝損傷傷患者使用安立生坦是安全的[12]。且有研究表明[13]，安立生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并中重度PAH的療效稍優(yōu)于波生坦聯(lián)合西地那非，主要在于安立生坦聯(lián)合治療時對患者心功能、心室重構(gòu)及肺血管內(nèi)皮功能的改善效果優(yōu)于波生坦，此患者雖不是先天性心臟病PAH，但存在心臟器質(zhì)性病變、心力衰竭合并PAH，因此考慮將波生坦更換為安立生坦，對患者后續(xù)治療安全性和有效性更高。同時，安立生坦片為每日一次用藥，利于提高用藥依從性。更換藥物后臨床藥師對患者進(jìn)行用藥宣教，并囑患者關(guān)注自身有無水腫、變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，患者接受良好。并將患者加入重點監(jiān)護(hù)對象，關(guān)注患者生化指標(biāo)等的變化。

目前波生坦致肝損傷的機(jī)制研究顯示：①波生坦可抑制肝小管外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制膽汁酸排泄，最終導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸淤積[14]。目前認(rèn)為抑制膽鹽輸出泵而導(dǎo)致肝功能異常是波生坦致肝損傷的最主要的機(jī)制[11]。②波生坦主要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝，同時使用CYP酶抑制劑可抑制酶活性，而致肝內(nèi)波生坦暴露量增加導(dǎo)致肝損傷[15]。③有文獻(xiàn)報道部分患者停藥后肝損傷持續(xù)加重，使用激素治療有效，此類肝損傷可能與免疫介導(dǎo)機(jī)制相關(guān)[16]。患者肝損傷伴隨膽紅素升高，高度懷疑與肝內(nèi)膽汁酸淤積相關(guān)，可優(yōu)選利膽類的保肝藥物，如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等輔助治療。國外有報道在使用波生坦后出現(xiàn)肝功能異常伴堿性磷酸酶升高，后聯(lián)合熊去氧膽酸，肝酶恢復(fù)后繼續(xù)給予波生坦聯(lián)合熊去氧膽酸，隨訪未再出現(xiàn)肝功能異常，提示治療方案中加入熊去氧膽酸可在波生坦出現(xiàn)肝毒性時發(fā)揮作用[17]。臨床藥師建議聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊護(hù)肝治療，醫(yī)生于2020年12月9日加用熊去氧膽酸250 mg，qd。2020年12月17日患者肺動脈壓力及肺部感染均控制較好，同時肝功能基本恢復(fù)正常，可以出院，患者出院持續(xù)口服安立生坦、西地那非、華法林、地高辛、螺內(nèi)酯、呋塞米治療。臨床藥師根據(jù)出院醫(yī)囑對患者進(jìn)行用藥交代，告知患者所服藥物的用法用量及注意事項，并叮囑患者每月復(fù)查肝功能和INR，并關(guān)注有無水腫、出血等不良反應(yīng)。出院后第1，3，6個月分別通過電話或門診病歷追蹤患者相關(guān)情況，肝功能正常，無其他不良反應(yīng)。

4 結(jié)束語

波生坦作為PAH靶向治療藥物，在使用時需要加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提示患者用藥初始階段應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，并密切關(guān)注藥物相互作用。若發(fā)生藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時分析可能原因并積極尋找應(yīng)對策略，更科學(xué)地對患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和管理，平衡患者用藥的獲益與風(fēng)險，達(dá)到安全用藥的目的。