程曉華，舒展，徐文煒，溫金華，胡錦芳

(1.南昌大學第一附屬醫(yī)院臨床試驗研究中心，南昌 330006；2.南昌大學臨床藥理研究所，南昌 330006)

隨著全球新藥研發(fā)的快速發(fā)展及臨床研究者臨床研究意識與能力的提升，研究者發(fā)起的臨床研究(investigator initiate trial，IIT ) 項目數(shù)量迅猛增長，IIT在整個臨床研究體系中的意義與作用逐步凸顯，其重要性得到更為廣泛的認可。不同于以注冊上市為目的、由制藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(industry sponsoredtrial，IST)，通常IIT主要指在醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展，以人個體或群體(包括醫(yī)療健康信息)為研究對象，非以藥品醫(yī)療器械注冊為目的，研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等活動，為了探索醫(yī)學科學規(guī)律、積累醫(yī)學知識[1]。相比于IST注冊臨床試驗，IIT通常面臨資源相對不足，研究者主觀性強、研究設計水平不高、監(jiān)管法規(guī)缺乏、倫理監(jiān)管不嚴、科研誠信問題普遍存在、質(zhì)量管理體系不完善等問題，導致研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和結(jié)果科學性難以得到保證[2-3]。然而，IIT是醫(yī)學臨床研究的重要組成部分，與IST相輔相成、互為補充，在不同的深度和廣度上進行臨床研究，為獲取高質(zhì)量的臨床評價數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學證據(jù)的重要途徑之一，為臨床指南的制定、新適應證的批準提供重要支撐[4]。IIT項目規(guī)范管理在臨床研究設計、實施、總結(jié)及后續(xù)成果轉(zhuǎn)化中均發(fā)揮著重要的作用，醫(yī)療機構(gòu)設立IIT管理部門和專職人員加強對臨床研究實施總體指導、質(zhì)量監(jiān)管和規(guī)范管理流程顯得極其重要[5]。2020年12月30日國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》(征求意見稿)，從總體原則、組織管理、立項管理、財務管理、實施管理等臨床研究全過程提出了新要求，為進一步指導醫(yī)療機構(gòu)開展IIT，如何規(guī)范臨床研究管理，提高臨床研究質(zhì)量，促進臨床研究健康發(fā)展，提升醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)診斷治療、預防控制疾病的能力奠定了堅實基礎。作為管理部門如何依據(jù)新要求，識別和規(guī)避IIT管理風險，提高研究質(zhì)量，保障受試者權(quán)益和安全，開展符合倫理和科學的臨床試驗項目，立項審查和管理是極其重要的環(huán)節(jié)。筆者在本文擬從IIT研究立項管理的角度，分析和探討IIT研究立項審查和管理的內(nèi)容和程序、管控風險要點，以期完善IIT研究的立項管理體系，為IIT研究管理部門提供參考。

1 立項審查的內(nèi)容及流程

目前，IIT項目管理多依賴于醫(yī)院內(nèi)部機構(gòu)，其中，藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室管理占44.0%，科技管理部門管理占34.4%，設立IIT獨立管理部門僅占5.4%[6]。由于不同醫(yī)療機構(gòu)的臨床研究和管理水平參差不齊，監(jiān)管部門各異，導致IIT項目的立項管理、倫理審查、質(zhì)量管理、研究藥品管理、經(jīng)費和檔案管理等都存在顯著差異。

IIT研究立項審查是臨床研究開始實施的標志性起點事件，廣義上立項審查階段通常指IIT研究從遞交立項申請至臨床研究的首例病例入組之間的時間段，主要內(nèi)容包括研究方案及其相關文件的確定、研究條件的準備、IIT研究管理部門的形式審查、學術委員會科學性審查、倫理委員會倫理審查、醫(yī)學研究信息系統(tǒng)備案，研究合同的簽署等。立項管理是整個項目管理中最為重要的環(huán)節(jié)，是高質(zhì)量完成臨床研究、確保臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和受試者權(quán)益與安全得到保障的前提。IIT研究的立項從研究者基于科學倫理和可行的角度設計臨床研究開始，組建試驗方案設計的人員團隊，制定研究方案，并根據(jù)相關法律法規(guī)及醫(yī)療機構(gòu)要求向臨床研究管理部門提交立項申請，遞交臨床研究方案和相關資料，申請立項審查。隨后，由臨床研究管理部門指定專人對研究者提交的立項申請及文件資料進行形式審查，建立內(nèi)部評估方案，審查文件的合規(guī)性和完整性。最后，提交學術委員會進行審查，學術委員會主要基于科學性審查，審查人員涉及臨床研究所屬專業(yè)領域、統(tǒng)計學或流行病學等領域。針對研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干預措施、研究假設、研究方法、樣本量、研究終點、研究安全性等開展科學性審查[1]。學術委員會提出審查意見，研究者針對意見進行整改和補充，通過學術委員會審查后，提交倫理委員會審批，審批通過后可簽署相關臨床試驗協(xié)議，準備開始實施臨床試驗。醫(yī)療機構(gòu)通過建立“臨床研究管理部門-學術委員會-倫理委員會”三方審查模式實行逐層管理，從項目申請的源頭嚴格把關，確保臨床研究的規(guī)范實施。

2 立項審查的風險要點

2.1形式審查 形式審查主要由IIT管理部門管理人員執(zhí)行，由于專業(yè)背景的不同，其審查能力可能存在差異，應熟悉和掌握臨床研究相關法規(guī)要求，具有一定的臨床研究管理經(jīng)驗和能力，審查主要包括以下幾點。① 研究相關方資質(zhì)：IIT項目申辦單位一般為醫(yī)療機構(gòu)，項目資助方包括醫(yī)藥企業(yè)、學會或基金會、醫(yī)療機構(gòu)，明確試驗相關方的關系和合規(guī)性。涉及標本外送中心實驗室，審查中心實驗室資質(zhì)和操作手冊，標本采集、保管、運輸、交接、檢測、剩余標本銷毀/退還等環(huán)節(jié)標準操作規(guī)程的合規(guī)性。關注涉及人類遺傳資源采集、保藏、利用、對外提供等情況，其使用范圍和管理是否符合國家相關規(guī)定要求等。②研究團隊：既往檢查中科研誠信問題和臨床研究質(zhì)量，研究團隊經(jīng)驗、培訓經(jīng)歷及能力，團隊人員組成與分工合理，足夠的時間和精力，同時承擔的項目數(shù)量，承受項目風險的能力；③醫(yī)療機構(gòu)：審查IIT研究涉及的操作與醫(yī)療機構(gòu)具備的基礎條件匹配情況，如設施設備、檢驗檢查、用于數(shù)據(jù)的采集、管理、統(tǒng)計等過程的完備醫(yī)療信息系統(tǒng)等；評估醫(yī)療機構(gòu)建立的臨床研究源數(shù)據(jù)的管理體系，保障研究數(shù)據(jù)在收集、記錄、修改、處理和保存過程中的真實性、完整性、規(guī)范性、保密性，確保數(shù)據(jù)可查詢、可溯源。④其他：規(guī)定時間內(nèi)具有足夠的病源支持擬完成的病例數(shù)，研究類型(觀察性研究、干預性研究)定義合理，風險等級(低、中、高風險)評估恰當，高風險項目，是否具有承受相應風險的能力或為受試者購買保險等。

2.2科學性審查 科學性是保證IIT項目具有臨床應用價值的關鍵，醫(yī)療機構(gòu)應成立由臨床醫(yī)學相關領域、統(tǒng)計學和(或)流行病學領域等專業(yè)人員組成的學術委員會，開展對IIT項目的科學性審查，其科學性審查是保證臨床研究質(zhì)量和結(jié)果科學可靠的關鍵環(huán)節(jié)之一。但一項IIT研究現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IIT項目由學術委員會審評的占34.0%，其中有統(tǒng)計學專家參與的占42.1%[6]。學術委員會著重對研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干預措施、研究假設、研究方法、樣本量、研究終點、研究安全性等開展科學性審查。對于干預性研究的科學性審查程序還可以開展同行評議，邀請醫(yī)療機構(gòu)外的專家匿名對項目的創(chuàng)新性、研究價值、研究設計等內(nèi)容進行評審。科學性審查重點關注研究方案的設計及項目執(zhí)行的合理性和可操作性，合理的研究設計可以有效減小研究風險，確保受試者安全。研究方案中研究目的應明確，前期研究和立項依據(jù)充分，干預措施、入選排除標準、評價指標的確定合適，樣本量及計算依據(jù)符合統(tǒng)計學要求，受試者人群滿足試驗要求并選擇合理，對照干預手段的選擇及理由、導入期或窗口期的設置、治療各周期的設計、相關檢查的安排、采血時間點的選擇、暫?；蚪K止試驗的標準、安全性事件的應急預案和處理流程、數(shù)據(jù)的管理與統(tǒng)計、預期方案實施可行性等設計合理均是審查的重點內(nèi)容。同時，研究方案中研究類型設計合理性，如前瞻性隊列研究或回顧性研究，研究結(jié)果可能會影響項目的證據(jù)等級。此外，通過建立基于風險的項目實施前質(zhì)量評估能夠高效、及時地發(fā)現(xiàn) IIT 項目執(zhí)行中可能存在的缺陷，有助于項目組及時采取措施降低倫理法規(guī)等方面的風險，進而促進項目實施醫(yī)院的規(guī)范化管理和項目組規(guī)范化執(zhí)行臨床研究項目[7]。

2.3倫理審查 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)中明確了倫理委員會應對臨床試驗的科學性和倫理性進行審查，審查臨床研究方案、知情同意書、受試者招募方法，審查研究者資質(zhì)等，主要職責在于對受試者的權(quán)益保護，重點關注弱勢人群。不科學的或沒有科學價值的研究就存在倫理問題，IIT的科學價值與研究設計的合理性是倫理審查評估的重要內(nèi)容之一。①IIT科學價值主要體現(xiàn)對不同臨床診療手段比較、上市藥物新適應證或進一步的療效安全性探索等，以優(yōu)化臨床診療方案及提供循證醫(yī)學證據(jù)。而部分IIT資助方以開展研究的名義，出于市場營銷或進藥等不純的目的，嚴重違背科學研究宗旨與倫理準則。此外，部分IIT研究者出于自身科研利益的需求，在研究經(jīng)費和支撐研究實施的條件不成熟等情況下盲目開展臨床研究，存在研究方案設計不科學、樣本量計算不嚴謹、評價指標設置不合理、可行性缺乏充分論證等情況，將受試者處于不確定的風險中，有悖于倫理原則[8]。②受試者權(quán)益保護是倫理審查的關鍵內(nèi)容，評估受試者選擇的合理性，選擇弱勢人群參與臨床研究需要慎重考慮并有充分理由，不能為了研究的便利將弱勢人群納入到可能無法受益研究中[9]。IIT項目的知情同意以GCP為依據(jù)，通常IIT知情同意書的內(nèi)容和基本結(jié)構(gòu)能符合GCP的要求，但存在研究方案介紹不清晰，避重就輕，文字描述缺乏通俗易懂，專業(yè)術語和英文縮寫過多，對采血量、隨訪時間，尤其是損害相關補償描述不清楚的現(xiàn)象。除特殊風險(超適應證)和備選治療、受益內(nèi)容應重點告知、充分知情以外，知情同意書應重點說明受試者合理的補償和賠償問題，明確責任主體，明確申辦者與資助方各方承擔的責任，充分評估申辦者/研究者承擔風險的能力，鼓勵購買保險，保險不能涵蓋的部分由申辦者/研究者承擔，避免申辦者/研究者應承擔的風險和責任轉(zhuǎn)嫁到受試者，充分保障受試者的權(quán)益[10]。對于無法或較難承擔相關風險，倫理委員會有必要建議購買保險、放棄或暫緩開展，或建議研究者與資助方簽訂協(xié)議，分擔研究風險，以充分保證受試者權(quán)益及研究的順利開展[8]。此外，倫理委員會還應重點審查受試者補助、保險購買、參與臨床試驗是否存在自費或收費等情況，關注試驗保密和保護受試者隱私，提供出現(xiàn)安全性事件時研究醫(yī)生、倫理委員會聯(lián)系人及聯(lián)系方式。

2.4研究合同審查 IIT合同審查是IIT規(guī)范管理的重要環(huán)節(jié)之一。IIT項目經(jīng)費資助和合同類型多樣，經(jīng)費資助方主要包括醫(yī)藥企業(yè)、基金會或?qū)W會、醫(yī)療機構(gòu)、科研課題等，合同類型主要包括資助類合同、第三方委托類合同、合作類合同等。

充足資金的支持及臨床研究協(xié)調(diào)員的配備是研究順利實施、研究相關損害賠償和受試者權(quán)益的重要保障。經(jīng)調(diào)查，僅約有23.2%醫(yī)療機構(gòu)設立專門的“臨床研究基金”來資助IIT項目[6]。IIT雖多由研究者發(fā)起，卻與企業(yè)密不可分，其資金很大部分來源于醫(yī)藥企業(yè)的資助。因此，對于臨床研究合同應重點關注以醫(yī)藥企業(yè)“資助類”為主的合同，作為IIT獲得資金或物資資助的有效證明文件，不同于注冊類臨床試驗委托服務合同，出資方通常為醫(yī)藥企業(yè)或者醫(yī)藥企業(yè)委托的基金會或?qū)W會，但出資方不是研究的申辦者，僅提供研究所需的資金、藥品或研究相關物資等，并不履行對IIT項目的監(jiān)管[11]。合同條款需對資助方和醫(yī)療機構(gòu)/研究者各自應履行的職責進行約定，保證IIT研究結(jié)果最終產(chǎn)出歸屬的合理合規(guī)。重點審查合同條款內(nèi)容主要包括：雙方遵循的法規(guī)、資助方權(quán)責、研究方權(quán)責、論文發(fā)表的權(quán)利、知識產(chǎn)權(quán)的歸屬、 受試者損害賠償、與研究用藥品的產(chǎn)品質(zhì)量責任承擔、贈藥方式和截止時間點、保險購買、爭議解決方式、研究費用和支付方式說明、違約與保密責任、利益沖突和資助方免責聲明等[6]。

3 立項管理質(zhì)量保證體系

3.1完善規(guī)范的立項管理制度和流程 醫(yī)療機構(gòu)是臨床研究實施的責任主體，根據(jù)IIT管理相關法律法規(guī)和倫理審查規(guī)范的要求建立和完善立項審查制度、實施細則和工作程序是規(guī)范實施臨床研究全過程質(zhì)量管理的前提。通過立項管理體系文件的建立以明確審查工作程序、審查要求、時間節(jié)點、管理細則和注意事項等內(nèi)容，組織開展立項審查工作，以符合審查要求，使審查項目規(guī)范持續(xù)進行，避免資源浪費，且無法得到科學結(jié)論和預期結(jié)果[12]。醫(yī)療機構(gòu)IIT管理部門和項目組可參考《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(征求意見稿)》和現(xiàn)行GCP法規(guī)要求，同時制訂適用于醫(yī)療機構(gòu)和項目的質(zhì)量保證體系、管理辦法和標準操作規(guī)程(standard operation procedure，SOP)，使項目的立項和執(zhí)行有章可循[13]。

3.2加強專職化管理團隊和學術委員會建設 醫(yī)療機構(gòu)成立相關的IIT項目管理部門，如IIT管理委員會、學術委員會、倫理審查委員會等，配備相應的專職人員和硬件條件，完善臨床研究的組織體系、質(zhì)量體系、受試者權(quán)益保護體系等工作。在實施IIT研究立項審查和管理過程中，臨床研究管理部門應按照項目相關管理辦法及質(zhì)量評估工作的具體要求，召集學術委員會的臨床領域及方法學領域?qū)＜摇⒔?jīng)驗豐富的數(shù)據(jù)質(zhì)控和核查專家，結(jié)合GCP核查的經(jīng)驗和統(tǒng)計學要求，制訂立項審查細則，并對IIT管理團隊進行培訓。建立專門的IIT管理部門，為 IIT 項目提供中心化、全方位、專業(yè)的業(yè)務管理，使研究者計劃開展一項感興趣的臨床研究時，能夠及時得到強有力的支持，對研究者實施全方位的支持有利于保證項目質(zhì)量，有利于提高 IIT設計、管理和實施水平，杜絕各類以IIT名義進行的藥品推銷、進藥、過度采集血標本、進行非必要的基因檢測等問題，有效提高 IIT 的研究成果轉(zhuǎn)化率，挖掘真正提高患者療效和診治水平的研究結(jié)果[6]。

3.3構(gòu)建臨床研究信息化管理系統(tǒng) 項目管理信息化系統(tǒng)可有效提升項目管理效率，如臨床試驗全流程信息管理系統(tǒng)( clinical trial management system，CTMS) 。臨床研究項目執(zhí)行中的信息化系統(tǒng)是協(xié)助IIT研究過程管理的有力工具，如中央隨機系統(tǒng)可規(guī)范實施隨機化，電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(electronic data capture system，EDC) 實現(xiàn)對臨床研究數(shù)據(jù)的電子化采集，目前醫(yī)療機構(gòu)日益重視將醫(yī)院信息系統(tǒng)與臨床研究EDC平臺進行連接，實現(xiàn)EDC快速獲取基于醫(yī)院數(shù)據(jù)平臺中的科研數(shù)據(jù)或?qū)崿F(xiàn)專病數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)自動抓取等功能，臨床研究的數(shù)據(jù)采集得到高效便捷的支持，有效促進研究數(shù)據(jù)的準確性和臨床研究質(zhì)量的提升[13]。同時，借助信息技術實現(xiàn)數(shù)據(jù)收集與傳輸同步，便于及時發(fā)現(xiàn)并糾正研究者偏離方案的行為。與傳統(tǒng)紙質(zhì)病歷相比，依托于各類專業(yè)信息系統(tǒng)可顯著提高 IIT 研究實施的效率和質(zhì)量。將研究涉及的各類信息或?qū)⒍鄠€項目信息匯總到一個綜合平臺內(nèi)，為研究中心化監(jiān)查、現(xiàn)場核查和數(shù)據(jù)溯源提供了便利的依托工具，包括提取項目進度數(shù)據(jù)、統(tǒng)計失訪率和檢查數(shù)據(jù)采集的規(guī)范性等。

4 結(jié)束語

IIT立項管理是臨床研究啟動前質(zhì)量管理的首要環(huán)節(jié)和基礎保障，通過立項審查將相關問題進行及時處理，對各種風險因素進行權(quán)衡，從被動解決問題轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃痈深A。通過評估IIT項目的科學性、倫理合規(guī)性以及研究合同合理性，明確基于風險的立項審查的要點和關鍵點，為臨床研究的順利實施把好入口關，是IIT項目質(zhì)量控制不可或缺的重要環(huán)節(jié)。立項管理部門的組織與重視、評估部門和人員的完善以及信息化支持平臺是開展立項審查和風險評估的基本保障。努力提升立項審查能力，規(guī)范臨床試驗項目的立項管理，篩選優(yōu)質(zhì)的臨床研究項目，提高醫(yī)院臨床研究水平，促使臨床研究項目符合法規(guī)要求和醫(yī)院管理規(guī)定，為倫理審查、臨床研究項目高質(zhì)量實施打下堅實基礎，更好地推進臨床研究的深度和廣度，為循證醫(yī)學及新藥研發(fā)提供可靠依據(jù)。