史陽(yáng)陽(yáng)，徐杰，史薪煒，孫凱

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，南京 210000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累積全身多種器官的自身免疫性疾病，以多種自身抗體陽(yáng)性為主要特征。SLE相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(SLE associated pulmonary arterial hypertension，SLE-PAH)是SLE少見(jiàn)的并發(fā)癥，是SLE患者繼感染、狼瘡腦病之后的第三大致死原因[1]。近年數(shù)據(jù)顯示，正常人群平均肺動(dòng)脈壓為(14.0±3.3) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并將平均肺動(dòng)脈壓>20 mmHg高于正常上限(高于97.5百分位)作為判斷PAH的依據(jù)之一，但平均肺動(dòng)脈壓異常升高并不足以定義肺血管疾病，因其可能由心排血量或肺動(dòng)脈楔形壓的增加導(dǎo)致[2]。SLE-PAH患者多為青中年女性，以亞洲人群為主[3]，PAH可以發(fā)生在SLE的任何時(shí)期，SLE患者5年內(nèi)SLE-PAH的累積發(fā)生率達(dá)1.8%，且并發(fā)PAH的SLE患者臨床結(jié)局較特發(fā)性PAH患者更差[4-5]。PAH病情早期，肺血管病變尚具有一定的可逆性，故建議對(duì)無(wú)PAH臨床癥狀的SLE患者行早期篩查，尤其是SLE病情活動(dòng)的患者。針對(duì)PAH的靶向治療可緩解臨床癥狀，極大地改善患者預(yù)后，近年已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。SLE-PAH對(duì)免疫抑制劑具有反應(yīng)性，在PAH特異性血管擴(kuò)張劑治療中加入免疫抑制劑可能有助于提高SLE-PAH患者的治療效果。目前，SLE-PAH的病因尚不清楚，血管活性介質(zhì)失調(diào)在PAH中的普遍性以及免疫失調(diào)和炎癥在SLE-PAH發(fā)展中的特異性逐漸成為多學(xué)科關(guān)注熱點(diǎn)，因此需要更好地了解其病理生理學(xué)機(jī)制。現(xiàn)對(duì)SLE-PAH發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 炎癥機(jī)制

炎癥和免疫功能異常在PAH肺血管重構(gòu)中發(fā)揮積極作用。炎癥及免疫失調(diào)與肺血管壁各成分相互作用，引起肺血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。充分認(rèn)識(shí)PAH形成過(guò)程中炎癥及免疫失調(diào)的主要作用、炎癥機(jī)制及其治療靶點(diǎn)，以利于開(kāi)發(fā)新的更具體的PAH治療方案。

1.1自身免疫

1.1.1抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL) aPL與血栓形成、動(dòng)脈硬化、血管狹窄有關(guān)，且上述病理變化均可在SLE-PAH形成及發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究表明，50%以上的SLE患者可以檢測(cè)到aPL[6]。aPL家族由一組異質(zhì)性自身抗體組成，可與內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞膜表面的磷脂結(jié)合蛋白(β2-糖蛋白Ⅰ)相互作用[7]，通過(guò)p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和核因子κB 的激活促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，引起促炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、血管細(xì)胞黏附因子-1、細(xì)胞間黏附因子和E-選擇素等]釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而引起血管病變，血管狹窄，導(dǎo)致肺血管阻力升高[8]。內(nèi)皮細(xì)胞活化產(chǎn)生的IL-1、IL-6等炎癥因子可作為趨化因子誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞募集，浸潤(rùn)中小型肺動(dòng)脈，導(dǎo)致血管收縮、血管重構(gòu)，同時(shí)炎癥又加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，引起SLE-PAH的形成，并促進(jìn)病情進(jìn)展[9]。另外一項(xiàng)關(guān)于SLE-PAH的隊(duì)列研究表明，頸動(dòng)脈壁彈性減弱和動(dòng)脈硬化在SLE患者中更為普遍，尤其是合并PAH的患者，并證實(shí)了動(dòng)脈硬化和aPL是SLE-PAH的重要預(yù)測(cè)因子，表明aPL相關(guān)動(dòng)脈硬化可能參與了SLE-PAH的發(fā)病[10]，這與動(dòng)脈硬化，尤其是肺動(dòng)脈硬化引起的肺血管彈性減弱、肺血管阻力增加相關(guān)。

1.1.2抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endothelial cell antibody，AECA) AECA在健康人群以及SLE、硬皮病等結(jié)締組織病患者中均有發(fā)現(xiàn)，但合并PAH患者的AECA水平顯著升高[11]。AECA在SLE-PAH形成中的作用可能與免疫介導(dǎo)的肺血管炎相關(guān)[12]。AECA可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和(或)激活內(nèi)皮細(xì)胞。AECA通過(guò)結(jié)合內(nèi)皮表面的熱激蛋白60或與aPL發(fā)生交叉反應(yīng)等誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)SLE-PAH的形成[13-14]。Lee等[15]對(duì)貝赫切特綜合征的研究表明，AECA可通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活內(nèi)皮細(xì)胞，形成促炎內(nèi)皮細(xì)胞表型，誘發(fā)炎癥反應(yīng)參與PAH的形成。另外，血漿AECA也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素，與SLE中血管損傷有關(guān)，在PAH進(jìn)展中通過(guò)血管收縮、肺血管重構(gòu)導(dǎo)致SLE-PAH[10]。

1.1.3抗核糖核蛋白抗體 抗核糖核蛋白抗體陽(yáng)性是SLE-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。在SLE患者中，抗核糖核蛋白抗體的存在與雷諾現(xiàn)象、PAH等臨床表現(xiàn)相關(guān)，這些均與微循環(huán)障礙密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，抗核糖核蛋白抗體陽(yáng)性SLE患者的甲襞毛細(xì)血管密度降低，無(wú)血管區(qū)及分支毛細(xì)血管增多，這些微循環(huán)異常提示患者體內(nèi)正在發(fā)生血管病變，這對(duì)系統(tǒng)性血管病變和內(nèi)臟器官受累具有一定的預(yù)測(cè)性[17]，表明抗核糖核蛋白抗體可能與SLE-PAH中叢狀血管的形成等非炎癥性血管重構(gòu)有關(guān)[11]。叢狀病變是PAH的典型組織學(xué)特征，主要見(jiàn)于嚴(yán)重或進(jìn)展性PAH，抗核糖核蛋白抗體在其形成中的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.1.4其他 補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)是形成先天性免疫的一個(gè)關(guān)鍵因素，與多種肺部和血管疾病有關(guān)。Quismorio等[18]既往研究發(fā)現(xiàn)，SLE-PAH患者的不同大小肺動(dòng)脈的內(nèi)膜和中膜中有大量免疫球蛋白G和補(bǔ)體C1q以及少量免疫球蛋白M和C3的沉積，這些免疫復(fù)合物的沉積可能與纖維蛋白樣血管炎形成有關(guān)。免疫復(fù)合物和補(bǔ)體激活在PAH中具有重要作用。在人類(lèi)組織和動(dòng)物模型中，病變血管周?chē)嬖诮?jīng)典和替代途徑的補(bǔ)體激活[19]。而缺乏補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)所需多種成分的小鼠可免受缺氧誘導(dǎo)的血管周?chē)装Y的影響。值得注意的是，免疫球蛋白，尤其是免疫球蛋白G在補(bǔ)體激活中至關(guān)重要，其激活補(bǔ)體后通過(guò)下游的促炎性粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)PAH的發(fā)展。此外，補(bǔ)體C3和C4作為PAH的生物標(biāo)志物，補(bǔ)體C3缺乏可部分保護(hù)小鼠免受慢性缺氧性PAH的影響，并抑制免疫反應(yīng)[20]。

1.2免疫失調(diào) 肺組織病變血管周?chē)性S多巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的聚集，提示免疫機(jī)制在PAH中的重要作用[21]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常與PAH易感性密切相關(guān)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要作用是抑制自身抗體產(chǎn)生，維持免疫穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)組織再生和減少血管損傷，故調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷個(gè)體易發(fā)生自身免疫性損傷[22]。Huertas等[23]研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型PAH患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平和功能均受損，而結(jié)締組織病相關(guān) PAH患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能顯著下調(diào)。在SLE-PAH中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常將導(dǎo)致自身免疫性B細(xì)胞和T細(xì)胞的活化以及自身抗體的產(chǎn)生增加；在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺乏的情況下，肥大細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞可分泌IL-4、IL-33，共同促進(jìn)B細(xì)胞及自身抗體的產(chǎn)生并參與SLE-PAH的形成[24]。且功能異常的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能無(wú)法抑制炎癥反應(yīng)、控制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和保護(hù)內(nèi)皮屏障功能，從而促進(jìn)PAH的發(fā)生和進(jìn)展。

1.3炎癥因子 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等釋放的促炎性細(xì)胞因子。在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[25]、系統(tǒng)硬化癥及其相關(guān)PAH[26]、膿毒癥[27]等。MIF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖，并可能參與全身血管重構(gòu)。缺氧可引起MIF釋放，釋放的MIF會(huì)促進(jìn)缺氧性肺血管的收縮，Zhang等[28]證實(shí)，MIF可通過(guò)促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖增強(qiáng)肺動(dòng)脈血管的收縮，引起缺氧性PAH形成。Huang等[29]發(fā)現(xiàn)，與活動(dòng)性相同而不合并PAH的SLE患者相比，SLE-PAH患者血清MIF水平顯著升高，且MIF水平與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)。應(yīng)用MIF拮抗劑或敲除MIF基因可以降低缺氧誘導(dǎo)的PAH小鼠的右心室收縮壓及肺動(dòng)脈厚度、減輕右心室肥大，上述效應(yīng)與抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和纖維化有關(guān)，表明MIF在SLE-PAH形成中發(fā)揮了一定作用。此外，SLE-PAH患者體內(nèi)血清炎癥因子增多，且血清炎癥因子(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子-α以及趨化因子CC、趨化因子配體2)與疾病嚴(yán)重程度及患者生存率相關(guān)。在PAH整個(gè)病程中，炎癥因子既可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)分泌紊亂，也可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，纖維細(xì)胞肌化，加重病情[21]。

2 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

2.1內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在SLE-PAH中發(fā)揮重要作用，可表現(xiàn)為血管活性介質(zhì)生成障礙。內(nèi)皮素-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的血管活性介質(zhì)，也是最有效的血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞有絲分裂原。SLE-PAH患者的內(nèi)皮素-1水平明顯升高，且內(nèi)皮素-1水平越高，患者預(yù)后越差。內(nèi)皮素-1與平滑肌細(xì)胞表面的內(nèi)皮素A型受體、內(nèi)皮素B型受體結(jié)合，促進(jìn)血管收縮，引起平滑肌細(xì)胞增殖、遷移等[30]。內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮細(xì)胞表面內(nèi)皮素B型受體結(jié)合，通過(guò)增加一氧化氮及前列環(huán)素[即前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)]的釋放產(chǎn)生血管舒張和抗增殖作用[31]。在PAH的進(jìn)展過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞表面內(nèi)皮素B型受體減少，而平滑肌細(xì)胞表面的內(nèi)皮素A型受體、內(nèi)皮素B型受體增多，由于內(nèi)皮素受體在細(xì)胞表面分布密度的差異，最終產(chǎn)生血管收縮作用，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和PAH[32]。

2.2一氧化氮與PGI2內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的另一表現(xiàn)為一氧化氮和PGI2表達(dá)異常[33]。在SLE-PAH中，具有擴(kuò)血管作用的一氧化氮和PGI2表達(dá)下降。在內(nèi)皮細(xì)胞中，一氧化氮合酶催化L-精氨酸產(chǎn)生L-瓜氨酸和一氧化氮，隨后一氧化氮擴(kuò)散至血管平滑肌細(xì)胞，通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)苷酸依賴(lài)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起平滑肌舒張和血管擴(kuò)張，同時(shí)一氧化氮還可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖[29]。在PAH中，一氧化氮合酶生成減少、一氧化氮合成受損，從而促進(jìn)肺血管收縮和平滑肌細(xì)胞的增殖[30]。PGI2是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后通過(guò)結(jié)合前列腺素受體作用于平滑肌細(xì)胞，提高環(huán)腺苷酸的水平，產(chǎn)生平滑肌舒張、血管擴(kuò)張效應(yīng)；同時(shí)PGI2也具有抑制平滑肌增殖、抗炎、抗血小板聚集的作用。PAH中PGI2合成酶減少，引起PGI2水平下降，且PGI2合成酶減少可作為嚴(yán)重PAH患者內(nèi)皮功能障礙的一種標(biāo)志[30]。

2.3內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1) ESM-1被認(rèn)為是一種新的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙標(biāo)志物，于1996年由Lassalle等[34]首次從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞互補(bǔ)DNA文庫(kù)中克隆出來(lái)，并發(fā)現(xiàn)ESM-1主要由肺內(nèi)皮細(xì)胞合成。隨后，Béchard等[35]發(fā)現(xiàn)，ESM-1是一種硫酸軟骨素蛋白聚糖，屬于蛋白聚糖家族，被稱(chēng)為Endocan。近年研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病、心血管疾病等引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中存在ESM-1分泌異常[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的血清ESM-1水平明顯高于健康人群[37]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)野百合堿誘導(dǎo)形成的結(jié)締組織病相關(guān) PAH大鼠肺組織中ESM-1、腫瘤壞死因子-α水平顯著升高，肺動(dòng)脈重構(gòu)明顯，而敲除ESM-1基因可以使腫瘤壞死因子-α表達(dá)減少，降低肺動(dòng)脈重構(gòu)，證實(shí)了ESM-1在結(jié)締組織病相關(guān)PAH形成中的作用[38]。

3 其他因素

雷諾現(xiàn)象是SLE患者常見(jiàn)的癥狀。雷諾現(xiàn)象是一種由微血管系統(tǒng)紊亂引起的細(xì)小動(dòng)脈痙攣性現(xiàn)象，是全身血管疾病的皮膚表現(xiàn)，也會(huì)引起肺動(dòng)脈血管痙攣[39]。Kamel等[40]報(bào)道，SLE-PAH中的雷諾現(xiàn)象發(fā)生率為62.5%，SLE中的雷諾現(xiàn)象與PAH之間存在顯著相關(guān)性，是SLE-PAH的危險(xiǎn)因素之一，提示肺動(dòng)脈血管痙攣可能也是SLE-PAH發(fā)病機(jī)制的一部分。肺小動(dòng)脈產(chǎn)生類(lèi)似于皮膚血管反復(fù)痙攣、收縮的現(xiàn)象，導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺組織缺氧損傷，肺血管結(jié)構(gòu)性改變，從而發(fā)生PAH[41]。

另外，SLE患者還會(huì)因其他并發(fā)癥的產(chǎn)生誘發(fā)不同類(lèi)型的肺高壓，如繼發(fā)間質(zhì)性肺炎引起低氧性肺血管收縮和肺血管重構(gòu)，血管阻力增加；產(chǎn)生呼吸困難、缺氧等癥狀，誘發(fā)肺部疾病所致的肺高壓；SLE累及心臟瓣膜，合并心肌病變、心功能不全引起左心疾病所致的肺高壓；繼發(fā)抗磷脂綜合征的患者因抗磷脂抗體陽(yáng)性，導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，加上SLE患者的高凝狀態(tài)易引起靜脈栓塞性病變，誘發(fā)慢性血栓栓塞性肺高壓。與SLE-PAH相比，上述病變屬于非動(dòng)脈原因誘發(fā)的肺高壓，在SLE-PAH診斷、治療時(shí)應(yīng)注意鑒別與區(qū)分。

4 小 結(jié)

SLE-PAH是導(dǎo)致結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者死亡的主要原因。SLE-PAH發(fā)病機(jī)制涉及多方面因素，可引起肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生、中膜肥厚、血管叢狀病變及纖維蛋白樣血管炎等病理變化，使SLE-PAH病情更加復(fù)雜，并加快病程進(jìn)展。炎癥和免疫異常在驅(qū)動(dòng)PAH發(fā)展中具有重要作用，目前SLE-PAH的治療目標(biāo)是“雙重達(dá)標(biāo)”，即PAH的臨床達(dá)標(biāo)和SLE病情緩解，以最大限度地改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量[42]。對(duì)SLE-PAH發(fā)病機(jī)制的深入研究有助于疾病的早期識(shí)別、早期干預(yù)，改善疾病預(yù)后。