藍(lán)林輝，王志維

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管外科，武漢 430060)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是全球第一大死亡原因。隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化進(jìn)程的加快，CVD的發(fā)病率和死亡率不斷上升[1]。近年來，盡管在預(yù)防和治療CVD方面取得了顯著進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。因此，深入了解CVD的發(fā)病機(jī)制并尋找新的治療方法顯得極為重要。叉頭框(forkhead box，F(xiàn)ox)基因最初是在果蠅進(jìn)行的隨機(jī)誘變篩選中被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前已知的Fox基因數(shù)量在不同生物之間差異較大，人和小鼠均具有44個，果蠅11個，非洲爪蟾45個；在哺乳動物中，F(xiàn)ox轉(zhuǎn)錄因子根據(jù)其序列同源性被分為FoxA～S共19個亞型，而Fox蛋白分布于心血管系統(tǒng)的不同組織和細(xì)胞類型，參與多種特異性基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞增殖、自噬、炎癥和分化[2]。

Fox蛋白p1(Fox protein p1，F(xiàn)oxp1)屬于Foxp亞家族轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的一員，其在心血管系統(tǒng)中表達(dá)并發(fā)揮不同作用。研究表明，F(xiàn)oxp1與人類先天性心臟病有關(guān)，其基因突變可導(dǎo)致人類先天性心臟病致病基因NKX2.5的異常激活[3-4]；同時，F(xiàn)oxp1還能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮炎癥小體，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，其表達(dá)也被證明可延長血栓形成的時間，減少心肌梗死的發(fā)生[5-7]；另外，F(xiàn)oxp1在心力衰竭患者心肌細(xì)胞中含量豐富且在心房顫動患者的心房肌細(xì)胞中表達(dá)顯著下調(diào)，提示其在心力衰竭和心房顫動中扮演重要角色[8-9]。可見，F(xiàn)oxp1與CVD關(guān)系密切。現(xiàn)就Foxp1在CVD中的調(diào)控作用予以綜述。

1 Foxp1概述

Foxp1基因位于染色體3p14.1區(qū)域上，長度628 kb[10]，其特有結(jié)構(gòu)域包括一個分叉的DNA結(jié)合翼螺旋、亮氨酸拉鏈、鋅指和多聚谷氨酸束。其中，多聚谷氨酸束被認(rèn)為是調(diào)節(jié)Foxp1轉(zhuǎn)錄活性的基序，亮氨酸拉鏈和鋅指基序?qū)oxp蛋白質(zhì)之間的同源和異源二聚作用至關(guān)重要。Foxp1的整個N端區(qū)域充當(dāng)多個轉(zhuǎn)錄輔因子的復(fù)雜連接位點(diǎn)，并通過常見的DNA結(jié)合序列調(diào)節(jié)組織和細(xì)胞類型特異性基因的轉(zhuǎn)錄。

由于表達(dá)的多樣性，F(xiàn)oxp1受組織和細(xì)胞類型特異性功能域選擇性剪接的高度調(diào)控，表明其在不同的細(xì)胞和組織中具有不同的功能[11]，尤其是在心臟組織中，F(xiàn)oxp1在心肌和心內(nèi)膜組織中均有表達(dá)，并參與各種不同細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，如心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)和血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)[12]。隨著研究的深入，F(xiàn)oxp1與CVD的聯(lián)系不斷被發(fā)現(xiàn)，其參與心血管系統(tǒng)生理及病理生理的作用機(jī)制已成為近年研究熱點(diǎn)。

2 Foxp1與心血管系統(tǒng)生理和病理生理

Foxp1在生物系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，其正常激活有助于心肌細(xì)胞的增殖和分化，從而確保胚胎心臟的正常發(fā)育；同時Foxp1還是血管生成的刺激因子，可調(diào)節(jié)血管ECs的增殖、遷移以及管形成；另外，F(xiàn)oxp1能夠抑制病理性心肌纖維化和心肌肥大，且在心血管系統(tǒng)炎癥中扮演調(diào)節(jié)因子?？傊?，F(xiàn)oxp1在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮了廣泛的生理和病理生理作用。

2.1Foxp1與胚胎心臟發(fā)育 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的激活被認(rèn)為是胚胎心臟發(fā)育過程中基因調(diào)控的關(guān)鍵組成部分。轉(zhuǎn)錄因子Foxp1與胚胎發(fā)育密切相關(guān)，不僅能調(diào)節(jié)肺基因表達(dá)、氣道形態(tài)發(fā)生和食管肌發(fā)育，還在脊椎動物腦神經(jīng)發(fā)育、人類語言形成、智力發(fā)展中起重要作用[10,13-14]。尤其是在胚胎心臟的發(fā)育過程中，F(xiàn)oxp1的正常激活顯得至關(guān)重要，其有助于適當(dāng)?shù)男募〖?xì)胞增殖和分化。研究表明，F(xiàn)oxp1基因缺失會導(dǎo)致死亡和復(fù)雜的心臟表型，包括流出道間隔缺損和胚胎心內(nèi)膜墊發(fā)育缺陷以及室間隔缺損[12,15]。Foxp1在心肌和心內(nèi)膜中表達(dá)，其中心肌Foxp1缺失促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，而心內(nèi)膜Foxp1缺失抑制心肌細(xì)胞增殖，可見Foxp1通過靶向心肌和心內(nèi)膜的不同途徑來控制心肌細(xì)胞在發(fā)育過程中的增殖平衡[3]。另外，Jepsen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸及甲狀腺激素受體沉默中介蛋白(silencing mediator of retinoid and hormone receptor，SMRT)和Foxp1均能抑制p21啟動子(p21起細(xì)胞周期抑制劑的作用，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻)，且Foxp1與SMRT蛋白質(zhì)在物理上相互作用；SMRT是細(xì)胞自主調(diào)節(jié)心室致密區(qū)生長所必需的，其基因缺失導(dǎo)致特定的發(fā)育異常，包括心室發(fā)育不良和室間隔缺損，研究中發(fā)現(xiàn)SMRT+/-/Foxp1+/-雙雜合子小鼠表現(xiàn)出Foxp1及SMRT單基因缺失相當(dāng)?shù)谋硇?，表明Foxp1和SMRT共同調(diào)節(jié)心肌正常發(fā)育的基因程序。以上研究表明，F(xiàn)oxp1能通過自身或協(xié)同其他因子調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞成熟和增殖，促進(jìn)胚胎心臟的正常發(fā)育。

2.2Foxp1與血管生成 血管對于幾乎所有組織、器官及系統(tǒng)的形成和維持均必不可少，它們在氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)以及發(fā)育和形態(tài)發(fā)生方面發(fā)揮重要作用[17]。血管的發(fā)育和生長是機(jī)體的一個生理和病理生理過程，如腫瘤生長、炎癥浸潤、切口愈合和動脈粥樣硬化性血管疾病引起的組織缺血等。這些過程的調(diào)控極為復(fù)雜，由調(diào)節(jié)促血管生成基因和抗血管生成基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，F(xiàn)oxp1已被證明參與其中[18]。研究表明，微RNA(microRNA，miRNA/miR)-544a可以負(fù)性調(diào)節(jié)Foxp1的表達(dá)，抑制膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞的活性、遷移以及血管形成。

Grundmann等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠后肢缺血誘導(dǎo)后Foxp1表達(dá)上調(diào)，表明Foxp1為缺血組織血管生成的重要調(diào)節(jié)因子；另外，F(xiàn)oxp1刺激ECs增殖、遷移、血管形成(血管生成的3個基本組成部分)，F(xiàn)oxp1基因敲除則抑制VSMCs的增殖并導(dǎo)致斑馬魚血管形成缺陷?？梢姡現(xiàn)oxp1作為血管生成的刺激因子，能夠促進(jìn)血管ECs遷移和增殖，在血管形成過程中發(fā)揮重要作用。

2.3Foxp1與心肌纖維化和心肌肥大 病理性心肌纖維化是幾乎所有心臟疾病心臟重構(gòu)的標(biāo)志，主要過程包括肌成纖維細(xì)胞的形成、成纖維細(xì)胞的活化增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的過度分泌[20]。Foxp1被證明能通過轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1/內(nèi)皮素-1信號通路調(diào)節(jié)病理性心肌纖維化和心肌肥大[21-22]。且Foxp1功能增強(qiáng)可抑制成纖維細(xì)胞增殖以減少肌成纖維細(xì)胞的形成，F(xiàn)oxp1功能抑制則導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞以產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)成分。

病理性心肌肥大的發(fā)生是對多種刺激的反應(yīng)，包括神經(jīng)體液因素、血流動力學(xué)應(yīng)激、心肌梗死和病毒感染。持續(xù)的心臟肥大導(dǎo)致適應(yīng)不良的基因表達(dá)重編程、心肌重構(gòu)，并最終導(dǎo)致心力衰竭[23]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp1可通過與活化T細(xì)胞核因子3(nuclear factor of activated T cell 3，NFAT3)相互作用并抑制其調(diào)節(jié)培養(yǎng)的原代心肌細(xì)胞的心肌肥大[24]。Foxp1和NFAT3共同占據(jù)了新生兒和成人心臟組織肥大相關(guān)基因的啟動子區(qū)域，其中Foxp1能同時抑制促肥大相關(guān)基因(Myh7、鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)因子1、縫隙連接蛋白43、心房利鈉因子和腦鈉肽)和激活抗肥大相關(guān)基因(Myh6和p57kip2)，且通過與組成性NFAT3相互作用以維持促肥大和抗肥大效應(yīng)之間的平衡。心肌細(xì)胞中miR-206表達(dá)增加可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大并抑制細(xì)胞死亡，F(xiàn)oxp1是miR-206在心臟和心肌細(xì)胞中特定的靶標(biāo)，在心肌肥大發(fā)生過程中Foxp1表達(dá)明顯下調(diào)，而過表達(dá)Foxp1可減輕miR-206誘導(dǎo)的心肌肥大，提示Foxp1負(fù)性調(diào)節(jié)心肌肥大[25]。因此，上調(diào)Foxp1的表達(dá)能夠抑制病理性心肌纖維化和心肌肥大進(jìn)展，在病理性心臟重構(gòu)中起保護(hù)作用。

2.4Foxp1與心血管炎癥 炎癥常發(fā)生于急性CVD中，如急性冠狀動脈綜合征和急性主動脈夾層等。而Foxp1能夠調(diào)控多種炎癥細(xì)胞，包括B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育以及單核細(xì)胞的分化，在心血管系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮重要作用。研究顯示，F(xiàn)oxp1能通過抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體的表達(dá)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞分化和巨噬細(xì)胞功能，其過表達(dá)能減少促炎因子的產(chǎn)生；同時，F(xiàn)oxp1下調(diào)也是單核細(xì)胞分化和巨噬細(xì)胞促炎功能所必需，白細(xì)胞整合素Mac-1依賴性信號能促進(jìn)Foxp1下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞分化[26]。此外，F(xiàn)oxp1還是血管內(nèi)皮炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)等激活的關(guān)鍵，F(xiàn)oxp1能抑制NLRP3的表達(dá)，F(xiàn)oxp1基因表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致NLRP3表達(dá)上調(diào)，從而增加炎癥；除炎癥小體激活外，RNA測序數(shù)據(jù)表明Foxp1與大量血管內(nèi)皮炎癥效應(yīng)改變有關(guān)，如在Foxp1缺失的ECs中發(fā)現(xiàn)大量炎癥趨化因子表達(dá)水平升高，其中最高度上調(diào)的基因之一是CC趨化因子配體8，它也被證明是Foxp1的直接靶標(biāo)[27]。這表明，F(xiàn)oxp1缺失導(dǎo)致的部分血管內(nèi)皮炎癥效應(yīng)可能獨(dú)立于炎癥小體的激活，且可能是由趨化因子的表達(dá)增加驅(qū)動。

3 Foxp1與CVD

Foxp1的基因異常表達(dá)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的CVD，包括先天性心臟缺陷以及嚴(yán)重的病理性心臟重構(gòu)，且在控制冠狀動脈血栓形成和心肌梗死方面發(fā)揮抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。此外，F(xiàn)oxp1信號還能通過限制心臟重構(gòu)過程避免心力衰竭的發(fā)生。因此，靶向Foxp1信號成為CVD進(jìn)展的預(yù)警生物標(biāo)志物。

3.1Foxp1與先天性心臟病 先天性心臟病是最常見的出生缺陷，雖然許多研究之間略有差異，但可知先天性心臟病在新生兒中的患病率約為1%[28]。Foxp1能夠協(xié)同SMRT參與機(jī)體心臟的基因表達(dá)，對心臟的生長發(fā)育有重要影響[16]。NKX2.5是人類先天性心臟病的一個致病基因，F(xiàn)oxp1作為NKX2.5的直接轉(zhuǎn)錄抑制因子，能抑制NKX2.5的表達(dá)，且Foxp1基因突變可引起NKX2.5基因的異常激活，從而發(fā)生嚴(yán)重的先天性心臟病[3-4]。

在先天性心臟病中，房室間隔缺損(atrioventricular septal defects，AVSDs)和左心發(fā)育不全綜合征(hypoplastic left heart syndrome，HLHS)較為常見。其中，AVSDs是由心內(nèi)膜墊發(fā)育異常引起，而HLHS可能與心內(nèi)膜和心肌發(fā)育缺陷有關(guān)[29]。Foxp1在心內(nèi)膜和心肌的發(fā)育過程中大量表達(dá)，且已被證明對小鼠模型的心內(nèi)膜墊和心肌的正常發(fā)育至關(guān)重要[15]。因此，F(xiàn)oxp1的基因異常表達(dá)可能導(dǎo)致AVSDs和HLHS的發(fā)生發(fā)展。Gambetta等[30]研究表明，在HLHS患者的房間隔中Foxp1的表達(dá)顯著降低；Chang等[31]對1例于8個月死亡的復(fù)雜先天性心臟病患者進(jìn)行微陣列分析，發(fā)現(xiàn)該患者的3p14號染色體中約有0.3 Mb單位的基因微缺失，導(dǎo)致Foxp1基因突變；同時，他們在對另外82例AVSDs和HLHS患者的進(jìn)一步分析中也發(fā)現(xiàn)了攜帶Foxp1基因突變的患者?？梢?，F(xiàn)oxp1基因突變與人類先天性心臟病有關(guān)，F(xiàn)oxp1基因可能是先天性心臟病治療的一個新靶點(diǎn)。

3.2Foxp1與動脈粥樣硬化和心肌梗死 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。隨著時間的推移，膽固醇、脂質(zhì)和細(xì)胞碎片會積聚在血管壁上，從而引起炎癥，持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)增加血管內(nèi)膜體積，形成覆蓋有纖維帽的動脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致血管變窄。在動脈粥樣硬化的最后階段往往會發(fā)生粥樣斑塊的突然破裂和血栓形成，從而導(dǎo)致缺血和心肌梗死[32]。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是動脈粥樣硬化的主要效應(yīng)細(xì)胞，單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化并形成泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵步驟[33]；而Foxp1是單核細(xì)胞分化和巨噬細(xì)胞成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[26]，在動脈粥樣硬化中扮演重要角色。

Zhuang等[5]研究表明，冠狀動脈硬化患者硬化血管ECs中Foxp1的表達(dá)顯著下調(diào)；進(jìn)一步研究證明，ECs-Foxp1能直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮炎癥小體，包括NLRP3、胱天蛋白酶1、白細(xì)胞介素-1β，減輕血管炎癥，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)ECs-Foxp1受Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Krüppel-like factor 2，KLF2)調(diào)控，其具體機(jī)制為振蕩切應(yīng)力下調(diào)內(nèi)皮KLF2的表達(dá)，從而降低ECs-Foxp1的表達(dá)以激活內(nèi)皮炎癥小體，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成；而層流切應(yīng)力或辛伐他汀則增加內(nèi)皮KLF2和Foxp1的表達(dá)，抑制內(nèi)皮炎癥小體的激活，從而抑制動脈粥樣硬化。然而Xing等[34]研究發(fā)現(xiàn)，VSMCs-Foxp1在動脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)，且miR-206能抑制Foxp1表達(dá)，導(dǎo)致VSMCs活力下降和凋亡增加，從而抑制動脈粥樣硬化的形成?？梢?，ECs-Foxp1的高表達(dá)和VSMCs-Foxp1的低表達(dá)均是動脈粥樣硬化形成的重要抑制因素，但兩者的相互作用機(jī)制需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前已知在控制動脈粥樣硬化形成中Foxp1起抗炎作用。

大多數(shù)急性心肌梗死是由動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕導(dǎo)致的閉塞性血栓形成引起[35]。Foxp1的表達(dá)與更穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊相關(guān)，已被證明可延長血栓形成的時間，降低心肌梗死的發(fā)生率[6-7]。血管生成在心肌梗死介導(dǎo)的病理性心臟重構(gòu)起重要作用，且血管生成會使血漿成分外滲，導(dǎo)致血栓栓塞形成[35]。而Foxp1不僅是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子[18]，還能通過TGF-β1信號改善心肌梗死后的病理性心臟重構(gòu)[21]。因此，F(xiàn)oxp1是急性心肌梗死的保護(hù)因子，可能在心肌梗死發(fā)展過程中起抗動脈粥樣硬化作用。

3.3Foxp1與心力衰竭 心力衰竭是多種CVD的臨床表現(xiàn)，盡管近年CVD的治療有所改善，但心力衰竭的死亡率仍居高不下[36]。心力衰竭的特征為間質(zhì)纖維化、心室重構(gòu)和心室順應(yīng)性降低，涉及病理性心肌細(xì)胞肥大和凋亡、成纖維細(xì)胞增殖、心肌損傷或慢性心肌負(fù)荷改變引起的肌成纖維細(xì)胞形成和間質(zhì)纖維化以及影響心臟功能的多種生化和分子改變，統(tǒng)稱為病理性心臟重構(gòu)[21]。

TGF-β1已被證明是心臟重構(gòu)中的促纖維化因子，研究表明，ECs-Foxp1能通過抑制TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制病理性心臟重構(gòu)的進(jìn)展，在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠心臟重構(gòu)過程中，ECs-Foxp1表達(dá)顯著下調(diào)[21-22]。ECs-Foxp1的缺失可上調(diào)TGF-β1信號，導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟重構(gòu)，包括更多的心肌纖維化，肌成纖維細(xì)胞形成和病理性心肌肥大以及心功能的進(jìn)一步惡化。而ECs-Foxp1功能增強(qiáng)能保護(hù)心臟，改善心功能。Hannenhalli等[8]對210例晚期心力衰竭患者心臟組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄基因組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ox轉(zhuǎn)錄因子的活性增強(qiáng)，且Foxp1在衰竭的人心肌細(xì)胞核中含量豐富，提示心肌Foxp1與心力衰竭之間也存在聯(lián)系。心肌Foxp1受miR-206調(diào)節(jié)，miR-206通過下調(diào)Foxp1促進(jìn)心肌肥大和存活，而上調(diào)Foxp1可促進(jìn)心肌凋亡[25]。由此推測，心力衰竭患者的心肌凋亡與細(xì)胞核內(nèi)的Foxp1高表達(dá)有關(guān)，可見Foxp1在心力衰竭患者的不同細(xì)胞中發(fā)揮著不同作用，其具體機(jī)制尚待闡明。

3.4Foxp1與心房顫動 心房顫動是最常見的室上性心律失常，隨著年齡增長，其患病率呈指數(shù)增長，在老年人中患病率高達(dá)8%，并通過影響患者生活質(zhì)量增加腦卒中和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，增加患者死亡率[37]。心房顫動的病理生理學(xué)的一個重要特征是心房肌細(xì)胞激活率增加引起的“房性快速心律失常重構(gòu)”，其最為重要的電生理表現(xiàn)為L型鈣通道介導(dǎo)的Ca2+電流下調(diào)和Kir2.1通道介導(dǎo)的IK1電流上調(diào)[9]；另外，在房性快速心律失常重構(gòu)的發(fā)生過程中還發(fā)現(xiàn)活性氧、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的激活和NFAT信號通路等也參與其中[38]。

在心房顫動患者和快速心房起搏大鼠模型的心房肌細(xì)胞中觀察到Foxp1顯著下調(diào)，Kir2.1和TGF-β信號上調(diào)；Kir2.1受NFAT信號調(diào)節(jié)，通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號通路嚴(yán)格調(diào)控，在心房顫動相關(guān)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[9]。而Fxop1是心肌細(xì)胞中NFAT信號的阻遏因子[24]，提示Foxp1在心房顫動中的機(jī)制可能是通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號通路抑制Kir2.1的表達(dá)起保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

Foxp1作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛表達(dá)于血管、心肌和心內(nèi)膜，并與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以往對于Foxp1的研究主要集中于腫瘤和免疫等學(xué)科方向，但近年來Foxp1對心血管系統(tǒng)的調(diào)控成為研究熱點(diǎn)。Foxp1對先天性心臟病、心肌梗死、心力衰竭等具有調(diào)控作用，針對Foxp1及其信號通路可能為臨床決策提供新的治療靶點(diǎn)。且Foxp1對心血管系統(tǒng)具有廣泛的生理病理作用，如在血管生成、血管炎癥等方面的作用，對Foxp1的進(jìn)一步研究可能為后續(xù)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展以及心臟移植中移植物血管內(nèi)病變等相關(guān)心血管系統(tǒng)研究提供新思路。