李軼鵬

作者單位：110006 遼寧省沈陽市，遼寧電力中心醫(yī)院心內(nèi)科

腸道菌群作為定植于機體內(nèi)較為穩(wěn)定的微生物，其不但能夠代謝機體難以自動代謝的物質(zhì)，而且還可與機體產(chǎn)生共同代謝，從而生成一系列代謝產(chǎn)物[1-2]。腸道菌群有關(guān)代謝產(chǎn)物和疾病間的聯(lián)系逐漸受到臨床的重視。氧化三甲胺(TMAO)為腸道菌群的常見代謝物質(zhì)，其通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量代謝等過程發(fā)揮調(diào)控作用[3]。近年，隨著人口老齡化進程的加快，心血管疾病發(fā)展為最常見的致死原因。有關(guān)TMAO與心血管疾病間的關(guān)系已成為臨床的研究重點[4]，深入了解心血管疾病與TMAO之間的關(guān)系具有重要意義。基于此，本文就TMAO與老年常見心血管疾病的關(guān)系做一綜述。

1 TMAO的生成與代謝

TMAO天然存在于海洋魚類中，通過改變細胞化學(xué)環(huán)境來穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而削弱尿素對蛋白質(zhì)的變性作用，進而利于細胞在不利環(huán)境中的存活。雞蛋、乳制品、咸水魚等是人體內(nèi)TMAO的潛在來源[5-6]。腸道菌群可借助其專有的三甲胺(TMA)裂解酶將食物來源的卵磷脂、膽堿和L-肉堿裂解產(chǎn)生TMA，TMA入血經(jīng)門脈系統(tǒng)進入肝臟后被黃素單加氧酶家族(FMO)氧化形成TMAO，再經(jīng)由血液分散于機體的各處，最終由腎臟、汗液、呼吸排出體外[7-9]。

2 TMAO與老年常見心血管疾病的關(guān)系

2.1 TMAO與冠心病 冠心病主要是由冠狀動脈的供血發(fā)生減少而引起，在臨床具有較高的發(fā)生率，嚴重影響病人的身心健康。現(xiàn)階段，TMAO與冠心病發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系已發(fā)展為臨床的研究重點。熊筱偉等[10]運用高效液相法對冠心病病人血漿的TMAO及其前體物質(zhì)膽堿、肉堿、三甲胺乙內(nèi)酯的濃度進行測定，并以健康者對照分析血漿TMAO及其前體物質(zhì)與冠心病之間的關(guān)系，結(jié)果顯示冠心病組病人血漿TMAO水平顯著上升。婁煥堃等[11]研究顯示，冠心病病人血清TMAO水平較高，其與冠心病的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。由此可見，TMAO可能參與了冠心病的發(fā)生與發(fā)展，檢測血液中TMAO的表達利于預(yù)測冠心病的嚴重程度。

動脈內(nèi)皮損害與巨噬細胞經(jīng)由清道夫受體吞噬低密度脂蛋白膽固醇變換成泡沫細胞的階段是冠心病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，TMAO對兩者的生成均會產(chǎn)生一定程度的影響[12]。TMAO會促使動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)的線粒體損傷與活性氧表達提高，最終致使血管內(nèi)皮損傷，促使動脈粥樣硬化斑塊生成加快[13]。楊波等[14]采用細胞增殖檢測(cell counting kit-8,CCK-8)法分別檢測正常及經(jīng)TMAO處理后的人主動脈內(nèi)皮細胞生存率，并應(yīng)用實時熒光定量PCR檢測細胞炎性反應(yīng)因子mRNA表達，蛋白免疫印跡法檢測p65蛋白表達與其入核情況，結(jié)果顯示，在TMAO 1000、3000、5000μmol/L水平下，細胞生存率明顯降低，炎性反應(yīng)因子mRNA表達明顯提高，磷酸化p65以及p65蛋白入核明顯增加。提示TMAO可能通過激活經(jīng)典的炎性信號通路(NF-κB通路)，刺激人主動脈血管內(nèi)皮細胞分泌炎性因子，促使冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 TMAO與急性冠狀動脈綜合征(ACS) ACS由冠脈內(nèi)斑塊破裂或糜爛致使血栓生成引起，主要以胸部不適、心絞痛為臨床癥狀，若未施以及時有效的治療，則死亡風(fēng)險較高。董素娟等[15]的研究顯示，ACS組的TMAO、左心室內(nèi)徑(LAD)、左心室后壁收縮末期厚度(PWS)較對照組顯著增高，而LVEF水平較對照組明顯降低。袁曉宇等[16]研究顯示，急性心肌梗死病人的血漿TMAO水平顯著升高，早期對其進行檢測利于評估病人的心室重構(gòu)程度，預(yù)測預(yù)后。由此可見，TMAO可能在ACS中發(fā)揮重要作用，血漿TMAO水平具有早期篩查ACS與預(yù)測其嚴重程度的潛力。

2.3 TMAO與心力衰竭 伴隨老齡化的加快和心血管疾病診斷技術(shù)的不斷提升，心力衰竭已發(fā)展為重大的衛(wèi)生問題，臨床需全面進行危險因素防控，以改善病人預(yù)后。心力衰竭受多種病理因素的影響，但臨床相關(guān)研究指出，腸道菌群以及其代謝產(chǎn)物在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，即“心力衰竭的腸道假說”[17]。這一假說提出，心排血量降低和充血會造成腸道黏膜缺血與水腫，致使腸道通透性提升，從而使細菌易位，造成心力衰竭進展，影響病人預(yù)后。

T小管多在正常成年哺乳動物的心肌細胞內(nèi)存在，與細胞外空間相連，并深入到哺乳動物心室肌細胞深處。在各種心臟疾病發(fā)生后，T小管會發(fā)生重塑與丟失，促使心力衰竭病情進展。Ca2+的同步化確保心室內(nèi)的細胞收縮是處于同一水平的，在心室壓力的持續(xù)上升與體積的縮減下，心肌收縮能夠把血液從心臟擠出。哺乳動物的心室肌細胞在很大程度上同步從肌質(zhì)網(wǎng)觸發(fā)分泌Ca2+，誘發(fā)心肌細胞的去極化，Ca2+非同步化釋放主要以Ca2+觸發(fā)釋放的傳播延遲為特點，心肌細胞抵達Ca2+瞬變峰值的時間變長，會造成細胞收縮障礙，加重心力衰竭。靳步等[18]通過動物實驗對TMAO促進心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展機制進行探討，結(jié)果顯示，經(jīng)由TMAO喂養(yǎng)的小鼠心肌細胞T小管密度、T小管功率、Ca2+瞬變平均振幅、親聯(lián)蛋白2功率等降低，抵達Ca2+瞬變峰值時間延緩，微血管密度上升，微管聚集性強化，小鼠的心臟收縮功能與LVEF明顯降低。此項研究表明，TMAO通過加快微管蛋白聚合、T小管重構(gòu)而加重小鼠心功能受損，促使心力衰竭進展，為“心力衰竭的腸道假說”提供了證據(jù)。張瑗等[19]研究顯示，血漿TMAO與老年慢性心力衰竭病人的心功能相關(guān)，可能成為評估老年心力衰竭病人心功能的一個重要標記物。其認為老年病人腎小球濾過功能處于較低水平，而TMAO促進疾病進展可能與腎清除率密切相關(guān)。

2.4 TMAO與心房顫動 心房顫動為心律失常的常見類型，而血液內(nèi)的TMAO表達與此病癥的發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)。TMAO的表達高低不僅可用于預(yù)測該病的發(fā)生風(fēng)險，還能夠評估疾病嚴重程度與預(yù)后。曹文齋等[20]以160例心房顫動病人和120例健康人群為研究對象，測定2組的血漿TMAO、B型利鈉肽(BNP)、LAD，發(fā)現(xiàn)心房顫動病人血漿TMAO、BNP水平顯著升高，LAD則明顯增大，且房顫病人TMAO、BNP水平與LAD隨著病情嚴重程度加重而增加。該研究表明血漿TMAO與心房顫動的發(fā)生發(fā)展以及病情嚴重程度具有密切聯(lián)系。

3 基于TMAO為中心的心血管疾病防治措施

3.1 藥物干預(yù) 抗生素能夠有效去除腸道內(nèi)生成TMA的微生物群，進而對血液內(nèi)的TMAO表達高低進行調(diào)控。甲硝唑、環(huán)丙沙星等抗生素幾乎能夠徹底阻止機體內(nèi)TMAO合成。然而抗生素在消除有害細菌時，還會對腸道內(nèi)的益生菌構(gòu)成損傷，甚至造成假膜性腸炎，具有較多的不良反應(yīng)。因此，在施行抗生素調(diào)控血液內(nèi)TMAO表達時需根據(jù)病人個體情況選擇合適藥物。除抗生素外，補充益生菌亦能夠改善腸道菌群的組成與功能，調(diào)控TMAO水平[21]。王波等[22]以74例穩(wěn)定型冠心病(SCAD)病人為研究對象，通過隨機對照研究益生菌治療效果，結(jié)果在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以口服益生菌制劑治療2個月后的病人血漿TMAO、IL-6、IL-8、TNF-α水平較行常規(guī)治療病人更低。因此，益生菌能夠有效降低SCAD病人血漿TMAO水平，有利于病情的控制。

3.2 飲食干預(yù) 飲食習(xí)慣是個體生活形成的重要組成部分，以TMAO為靶點，為心血管等疾病病人與高危群體提供合理的飲食指導(dǎo)，將對該病癥的早期預(yù)防具有重要意義。地中海飲食對于人心血管系統(tǒng)的健康意義重大，該飲食方式推薦使用葡萄籽油與橄欖油等優(yōu)質(zhì)植物油作為日常食用油，使用葡萄酒代替其他酒類。橄欖油內(nèi)所含有豐富的3，3-二甲基丁醇，能夠有效抑制腸道內(nèi)TMA裂甲酶的活性，而葡萄籽油與葡萄酒內(nèi)含白藜蘆醇，可改變特有細菌在腸道菌群內(nèi)的占比，以此下調(diào)TMA水平，從而有效降低TMAO水平，達到延緩病情進展效果[23]。

4 小結(jié)

隨著老齡化進程的不斷加快，心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。臨床已對心力衰竭、冠心病等發(fā)病機制進行較為深入的研究，但其確切的發(fā)病機制仍未完全明晰，從而使目前的防治措施仍較為有限。TMAO與心力衰竭、冠心病等病癥具有密切聯(lián)系，且有希望發(fā)展成評定病人病情與預(yù)后的關(guān)鍵指標?，F(xiàn)階段，雖然已有少量的研究是以干預(yù)TMAO為基點，試圖尋求改善各類心血管疾病的新手段，然而仍未廣泛運用于臨床。因此，未來仍需進行更多的研究，對TMAO影響心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展機制進行更深入的探討。