湯忠富 程麗麗 戈揚(yáng) 徐昌萍 黃傳兵

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上多以控制病情進(jìn)展為治療目的[1]。SLE患者常出現(xiàn)腎臟、血液、骨骼系統(tǒng)損害，骨骼系統(tǒng)除了關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀外，骨代謝失衡普遍存在[2]。疾病本身的炎性反應(yīng)、免疫紊亂、代謝等因素均可影響骨代謝，加上患者長期服用糖皮質(zhì)激素，致使骨質(zhì)疏松發(fā)生率高[3-4]。另有研究[5]表明，SLE患者骨折發(fā)生率是非SLE患者的1.78倍，及時干預(yù)骨質(zhì)疏松的發(fā)生對疾病預(yù)后和生活質(zhì)量改善尤為重要。SLE屬中醫(yī)“陰陽毒”“痹證”范疇，中醫(yī)藥參與SLE治療，臨床優(yōu)勢明顯。課題組以“健脾滋腎[6]”為治則，研制芪黃健脾滋腎顆粒，療效顯著，安全性高。本研究主要探討芪黃健脾滋腎顆粒對SLE患者骨代謝指標(biāo)的影響。具體報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2019年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～60歲的女性患者；③4

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究中藥物過敏者；②重度活動的狼瘡患者；③合并其他結(jié)締組織病，如干燥綜合征、硬皮病等；④有甲狀腺疾病患者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥嚴(yán)重肝腎功能損傷；⑦依從性差的患者。

1.1.4一般資料：選取64例符合標(biāo)準(zhǔn)的SLE女性患者(來自2020年6月至2022年1月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院部)。將64例女性患者隨機(jī)分成對照組和觀察組各32例。對照組年齡23～56歲，平均(37.2±8.6)歲；病程12個月～19年，平均(8.8±5.2)年。觀察組年齡23～55歲，平均(37.3±8.2)歲；病程2年～18年，平均(8.7±4.7)年。兩組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過，倫理批號：2022AH-07。

1.2 方法

1.2.1治療方法：對照組：予醋酸潑尼松片(5 mg，天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H1202020689，批號：20200327)，按 0.5 mg/(kg·d)，早晨頓服；阿法骨化醇軟膠囊(0.25 μg，正大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19991114，批號：20200416)，每次口服0.1 g，每日1次。持續(xù)治療12周。觀察組：在對照組基礎(chǔ)治療上予以芪黃健脾滋腎顆粒(藥物組成：黃芪、鹽菟絲子、熟地黃、山藥、麩炒白術(shù)、茯苓、覆盆子、金櫻子，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，每小袋10 g，批號：20200511)，每次開水沖服10 g，每日2次。持續(xù)治療12周。

1.2.2觀察指標(biāo)及方法：(1)SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)治療前后SLEDAI評估[8]：0～4分表示基本無活動；5～9分表示輕度活動，10～14分表示中度活動，≥15分表示重度活動。治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用意大利全自動血沉分析儀(型號：Vital Monitor-20)檢測ESR，采用日本HITACHI公司全自動生化分析儀(型號：7600-020)檢測CRP。(2)血清細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-17(IL-17)]：治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，3 ℃～5 ℃下低溫凝固后，置于離心機(jī)中以4 000 r/min離心15 min，分離血清后放在-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本全部收集完成，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法同一批次檢測血清TNF-α、IL-17水平。所用試劑盒由武漢基因美科技有限公司提供(批號：JGR2021-11)。(3)骨代謝指標(biāo)：治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，3～5 ℃下低溫凝固后，置于離心機(jī)中以4 000 r/min離心15 min，分離血清后放在-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本全部收集完成，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法同一批次測定血清中骨鈣素(OC)、I型前膠原氨基末端肽(PINP)、血清β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、甲狀旁腺素(PTH)、25羥基維生素D[25(OH)D]水平。(4)股骨、腰椎骨密度：治療前后通過雙能 X 線骨密度儀(GE Lunar DPX-NT型)測定患者雙側(cè)股骨、腰椎(L1～L4)骨密度(BMD)值。X線骨密度儀在測量前后效正和計算測量誤差，每位患者用X線骨密度儀測量3次BMD，求平均值，作為最終BMD值。(5)臨床療效評價：參考EULAR的SLE管理指南[9]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，SLEDAI下降程度≥70 %；有效：臨床癥狀有所改善，SLEDAI下降程度≥30 %；無效：臨床癥狀無改善或加重，SLEDAI下降程度<30 %。(6)安全性觀察：每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、二便常規(guī)、心電圖，關(guān)注在治療過程中患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療后觀察組總有效率(93.75 %)顯著高于對照組(68.75 %)(χ2=5.026，P=0.025)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組治療前后SLEDAI、ESR、CRP比較

兩組治療前SLEDAI、ESR、CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后SLEDAI、ESR、CRP均顯著低于治療前，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療后SLEDAI、ESR、CRP均明顯低于對照組治療后(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后SLEDAI、ESR、CRP比較

2.3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-17比較

兩組治療前血清TNF-α、IL-17比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清TNF-α、IL-17水平均顯著低于治療前，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療后與對照組治療后比較，TNF-α、IL-17水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-17比較

2.4 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

兩組治療前各項指標(biāo)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療后與治療前比較，OC、PINP變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，β-CTX、PTH降低，25(OH)D升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；觀察組治療后OC、PINP、25(OH)D高于治療前(P<0.05或P<0.01)，β-CTX、PTH均低于治療前(P<0.01)；觀察組治療后與對照組治療后比較，OC、25(OH)D升高(P<0.05)，β-CTX 、PTH降低(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 4 Comparison of bone metabolic indexes between the two groups before and after

2.5 兩組治療前后雙側(cè)股骨、髖骨骨密度比較

兩組治療前股骨、髖骨骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療后與治療前比較，雙側(cè)股骨、髖骨骨密度變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后雙側(cè)股骨、髖骨骨密度均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后雙側(cè)股骨、髖骨骨密度與對照組治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組治療前后雙側(cè)股骨、髖骨骨密度比較

2.6 安全性結(jié)果

納入64例SLE女性患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無脫落病例。

3 討論

SLE是一種彌漫性結(jié)締組織病，其致病機(jī)制復(fù)雜，可累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，會出現(xiàn)腎臟、血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等損害，如不及時干預(yù)，進(jìn)一步造成不可逆的系統(tǒng)損傷，加大對患者病情控制的難度，預(yù)后較差。在骨骼系統(tǒng)中，骨重建過程需要骨形成和骨吸收緊密耦合，SLE體內(nèi)的免疫紊亂、炎癥反應(yīng)、疾病活動、內(nèi)分泌等種種因素均可影響骨吸收和骨形成平衡，在SLE疾病活動度較高的狀態(tài)下，一方面，體內(nèi)炎癥反應(yīng)可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，抑制成骨細(xì)胞活性，出現(xiàn)骨代謝紊亂，免疫系統(tǒng)異常激活和T、B 細(xì)胞功能異常，影響護(hù)骨素(OPG)/核因子-κβ 受體活化因子配體(RANKL)/核因子-κβ 受體活化因子(RANK)信號通路的表達(dá)，可能是SLE導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一[10]；另一方面，長期口服糖皮質(zhì)激素雖然能及時控制體內(nèi)炎癥，但患者骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致骨量減少，嚴(yán)重會引起骨質(zhì)疏松。王梅等[11]研究表明，在初診的SLE患者中，部分骨代謝指標(biāo)如OC、PINP、β-CTX可作為評價疾病活動度的參考。因此，臨床上降低SLE疾病活動對改善骨代謝是十分重要的，兩者相輔相成。

SLE屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“陰陽毒”范疇，本病多有先天稟賦不足，肝腎陰虧，精血不足，加之情志內(nèi)傷，勞倦過度，六淫侵襲，瘀血阻絡(luò)，血脈不通，皮膚受損，漸及關(guān)節(jié)、筋骨、臟腑而成痹證[12]。SLE以熱毒血瘀為標(biāo)，脾腎虧虛為本，導(dǎo)致氣血陰陽失衡，加上患者需長期口服糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，加重其脾胃失運(yùn)，腎精虧虛，腎主骨生髓，骨髓無法得到充足的濡養(yǎng)，骨質(zhì)易被破壞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。先天不足加后天補(bǔ)養(yǎng)缺乏，病情遷延不愈，時常反復(fù)加重。本研究立足SLE發(fā)病本質(zhì)，從脾腎論治，以固本培元、健脾滋腎為原則，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗研創(chuàng)院內(nèi)制劑芪黃健脾滋腎顆粒，由黃芪、鹽菟絲子、熟地黃、山藥、麩炒白術(shù)、茯苓、覆盆子、金櫻子8味藥物組成。方中黃芪益氣固表，健脾通絡(luò)，熟地黃性溫，補(bǔ)腎益精生髓，共為君藥；白術(shù)、山藥，補(bǔ)脾養(yǎng)胃益腎，菟絲子辛甘平，助熟地黃滋補(bǔ)腎精，溫經(jīng)通絡(luò)，共為臣藥；佐以茯苓健脾利濕養(yǎng)胃，金櫻子、覆盆子益腎固精以助君藥；全方共奏健脾通絡(luò)、益腎生髓之效。現(xiàn)代藥理研究，黃芪含有多種苷類、多糖、氨基酸等成分，能提高免疫和抗腎損傷，熟地含有地黃苷、地黃素等成分，具有促進(jìn)骨髓造血、調(diào)節(jié)免疫、抗骨質(zhì)疏松等功能，菟絲子對機(jī)體骨髓造血、骨基質(zhì)形成有促進(jìn)作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，芪黃健脾滋顆粒參與治療SLE，能有效降低SLEDAI，升高體內(nèi)OC、PINP、25(OH)D水平，增加腰椎及股骨骨密度，減低β-CTX、PTH水平。在骨代謝指標(biāo)中，PTH和25(OH)D均能調(diào)節(jié)腸道對鈣、磷的重吸收，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞成熟和凋亡，體內(nèi)PTH過高或25(OH)D下降，會影響體內(nèi)對鈣磷吸收，對骨基質(zhì)形成造成阻礙，加速骨量丟失，引起骨質(zhì)疏松[14]。OC與PINP是骨形成標(biāo)志物，參與骨基質(zhì)礦化與骨形成，有研究[15]表明，OC與PINP水平與骨密度成正相關(guān)，能反映成骨細(xì)胞功能。國外研究[16]表明，SLE疾病活動度越高，體內(nèi)OC、25(OH)D水平明顯降低，β-CTX高于正常人水平，高活動度導(dǎo)致體內(nèi)炎癥加重，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞調(diào)亡，破壞骨重建。研究結(jié)果提示芪黃滋腎顆粒能改善骨代謝和骨密度，平衡骨吸收和骨形成，對骨質(zhì)疏松有預(yù)防和干預(yù)作用。

SLE疾病活動期，體內(nèi)細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-17是常見的促炎性因子，兩者水平升高，激活B細(xì)胞分泌抗體，與自身抗原結(jié)合，造成多器官、多組織損害[17]。在炎性因子和糖皮質(zhì)激素的長期刺激下，增加破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和減少成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成對骨產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致骨代謝失衡，加快骨質(zhì)疏松的發(fā)生，骨折風(fēng)險升高，一旦出現(xiàn)骨折，激發(fā)體內(nèi)炎癥會再次加重疾病活動[18]。因此，提高患者生活質(zhì)量，需及時控制炎癥反應(yīng)，延緩進(jìn)展，糾正骨代謝紊亂，預(yù)防骨質(zhì)疏松。本研究結(jié)果表明，芪黃健脾滋腎顆粒能減低血清炎癥指標(biāo)ESR、CRP及TNF-α、IL-17細(xì)胞因子水平，炎癥指標(biāo)的減低是對SLE病情控制的直觀反映，提示芪黃健脾滋腎顆?？赡芟抡{(diào)炎性因子來改善炎癥反應(yīng)。

綜上所述，在SLE基礎(chǔ)治療上使用芪黃健脾滋腎顆粒干預(yù)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，能有效降低疾病活動度，下調(diào)體內(nèi)炎癥因子，降低炎癥指標(biāo)，改善骨代謝和骨密度，且安全性高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。在今后的研究中，會進(jìn)一步行多中心、大樣本量隨機(jī)對照研究，為芪黃健脾滋腎顆粒的臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。