陳 宇 陳若如 黃蔚霞

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是以腎小球基底膜（GBM）上皮細胞下免疫復合物沉積伴GBM 彌漫增厚為特征的一組疾病，根據病因可分為特發(fā)性膜性腎病（idiopathicmembranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎病兩大類。IMN 是一種病因未明的自身免疫性腎小球疾病，是腎病綜合征中最常見的病理類型之一，大多數患者表現為明顯的腎病綜合征，但有20%的病例表現為非腎病蛋白尿和隱匿性病程[1]。其自然病程預后差異較大，大約三分之一的患者可自發(fā)性緩解，三分之一保持腎功能穩(wěn)定，三分之一表現為持續(xù)性腎病綜合征[2]，在那些持續(xù)性腎病綜合征的患者中，可能會有約一半的患者10 年內進展為終末期腎臟?。‥SRD）[3]。本研究按有無臨床表現為腎病綜合征分組，探討腎穿刺基線時兩組間臨床和病理的不同，以及兩組的預后相關因素?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象 回顧性分析2006 年9 月至2019 年11 月在浙江省溫州市中醫(yī)院腎臟病科經腎活檢診斷為特發(fā)性膜性腎病（IMN）并有完整隨訪資料的患者共345 例，診斷標準參考鄒萬忠和王海燕[4]的《腎活檢病理學》，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎病毒感染、糖尿病性腎病、自身免疫性甲狀腺疾病、腫瘤和藥物等因素引起的繼發(fā)性膜性腎病。根據患者是否達到腎病綜合征的診斷標準（血白蛋白≤30 g/L 和24 h 尿蛋白≥3.5 g）分為有腎病綜合征組和無腎病綜合征組。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理審批（倫理審查意見號：WZY2022-LW-002-01）。

1.2 資料收集 收集患者腎穿刺基線時的有關臨床資料，包括年齡、性別、體質指數（BMI，kg/m2），病程和合并癥如糖尿病，高血壓，感染，血栓形成或栓塞，水腫，腎病綜合征和血尿的情況。以及實驗室指標如血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）、血清白蛋白、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補體C3、C4、血脂系列等，并按簡化的MDRD 公式[GFR=186×Scr-1.154×Age-0.203×0.742（女性）；GFR 為腎小球濾過率；Scr 為血清肌酐（mg/dL）；Age 為年齡（歲）估算內生肌酐清除率（eGFR）。

2 研究方法

2.1 腎活檢組織病理學檢查 腎臟病理行光鏡、免疫熒光檢查，部分行電子顯微鏡檢查。光鏡根據標準方案用H＆E、PAS、PASM 和Masson 染色。直接免疫熒光法檢測IgG、IgM、IgA、C3、C1q、纖維蛋白原的沉積。統(tǒng)計病理分期、系膜細胞和系膜基質增生情況、節(jié)段性和球性硬化、球囊黏連、新月體形成、間質炎性細胞浸潤、間質纖維化、腎小管上皮細胞濁腫、腎小管萎縮、小動脈增生和透明樣變等情況。腎小球系膜細胞和系膜基質增生的程度用0、1、2 和3 分別代表陰性、輕度、中度或重度。另外，根據0～3 的等級半定量地評價炎性細胞浸潤，間質纖維化，腎小管萎縮和腎間質性病變的程度，非常?。硕?：0%～4%），?。硕?：5%～24%），中等（標度2：25%～49%）和大的受影響區(qū)域（標度3：＞50%）。

2.2 結局參數 主要結局：血肌酐翻倍或全因死亡或進展至終末期腎?。‥SRD），ESRD 的定義是eGFR永久性下降到15 mL/（min·1.73 m2），需要依賴透析或腎移植。

次要結局：完全緩解和部分緩解。完全緩解定義為尿蛋白排泄＜0.3g/d（uPCR＜300mg/g 或＜30mg/mmol），同時伴有正常的血清白蛋白濃度和正常的Scr 水平。部分緩解定義為尿蛋白排泄＜3.5 g/d（uPCR＜3500 mg/g 或＜350mg/mmol），較峰值降低≥50%，血清白蛋白濃度改善或正?；◆€(wěn)定[5-6]。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間差異采用獨立樣本資料的t 檢驗，若方差不齊，則選近似t 檢驗。計數資料率及構成比（%），比較采用χ2檢驗。以單因素和多因素Cox 回歸分析，分析臨床病理參數與預后之間的相關性。采用Medcal 15.6 統(tǒng)計軟件以Kaplan-Meier 法繪制腎生存曲線，各組比較采用Log-rank 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 有無腎病綜合征的臨床和病理資料比較 有腎病綜合征組共202 例（58.6%），無腎病綜合征組143例（41.4%）。兩組年齡近似，但有腎病綜合征組男性居多（61.9%），更多合并水腫（91.1%）和血尿（45.0%），收縮壓和舒張壓偏高，病程更短，白蛋白、血IgG 更低，尿蛋白更多，纖維蛋白原、Scr、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-CH）更高，病理程度更重，系膜基質增生、間質炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎臟C3 沉積都更嚴重，與無腎病綜合征組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1-2。

表1 有無腎病綜合征臨床表現的特發(fā)性膜性腎病患者臨床資料比較

表2 有無腎病綜合征臨床表現的特發(fā)性膜性腎病患者病理資料比較（）

表2 有無腎病綜合征臨床表現的特發(fā)性膜性腎病患者病理資料比較（）

注：腎IgG 為腎組織內免疫球蛋白G；腎IgA 為腎組織內免疫球蛋白A；腎IgM 為腎組織內免疫球蛋白M；腎C3 為腎組織內補體C3；腎C4 為腎組織內補體C4；與無腎病綜合征組比較，aP＜0.05

3.2 主要終點事件和次要終點事件的Cox 回歸分析采用單因素和多因素Cox 回歸分析，以Scr 翻倍或全因死亡或進展至ESRD 為主要終點（腎臟的不良預后事件），分析臨床病理參數與預后之間的相關性。所有患者平均隨訪時間是1.74 年，中位隨訪時間是1.25 年，隨訪時間最長的是9.25 年。單因素Cox回歸分析發(fā)現，年齡、收縮壓、感染、病程、24 h 尿蛋白定量、血補體C3、BUN、Scr、UA、TG、MDRD 公式估算的eGFR、腎臟C3 沉積等是腎臟預后不良的危險因素。并將上述危險因素納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現年齡、血補體C3、BUN、Scr、UA、三酰甘油（TG）、MDRD 公式估算的eGFR 是腎臟預后不良的危險因素，年齡越大，C3、BUN、Scr、UA、TG 越高，腎臟預后越差（見表3）。以次要終點（完全緩解或部分緩解），分析臨床病理參數與預后之間的相關性。單因素Cox回歸分析發(fā)現，BMI、高血壓、尿蛋白、血沉、血IgG、BUN、間質炎性細胞浸潤、間質纖維化、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預后因素。并將上述因子納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現高血壓、尿蛋白、血沉、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預后因素，血壓越低、尿蛋白越少、血沉越低、腎臟IgA 沉積越多的患者，臨床緩解率越高，見表4。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析腎臟的不良預后

表4 單因素和多因素Cox 回歸分析完全緩解或部分緩解預后

3.3 主要終點事件和次要終點事件的K-M 生存曲線分析 采用Kaplan-Meier 法繪制腎臟生存曲線，比較有無腎病綜合征兩組間主要終點事件（Scr 翻倍或全因死亡或進展至ESRD）和次要終點事件（完全緩解和部分緩解）的差異。Log-rank 檢驗發(fā)現，有腎病綜合征組較無腎臟綜合征組累積腎臟存活率更低，更容易發(fā)生不良結局（P=0.0018），見圖1。而兩組間次要終點事件（完全緩解和部分緩解）的發(fā)生無統(tǒng)計學差異（P=0.9104），表明兩組的緩解率無差別，見圖2。

圖1 有無腎病綜合征臨床表現的特發(fā)性膜性腎病患者腎臟累積存活率的K-M 分析

圖2 有無腎病綜合征臨床表現的特性膜性腎病患者兩組間完全緩解（CR）和部分緩解（PR）發(fā)生的K-M 分析

4 討論

一項回顧性研究調查了我國2004～2014 年期間71 151 例腎穿刺病例，發(fā)現在其他常見類型腎小球疾病腎穿刺檢出率保持相對穩(wěn)定的情況下，IMN 所占比率逐漸上升，達到23.4%[7]，成為僅次于IgA 腎病的原發(fā)性腎小球疾病及造成ESRD 的重要病因，且增長速度迅速[8]。因此，IMN 的臨床、病理和預后一直是研究的熱點。

本研究共納入345 例IMN 患者，其中，有腎病綜合征組202 例，占58.6%，無腎病綜合征組143 例，占41.4%，以臨床表現為腎病綜合征占比更多。兩組年齡近似，但有腎病綜合征組男性居多（61.9%），更多合并水腫（91.1%）和血尿（45.0%），收縮壓和舒張壓偏高，病程更短，白蛋白、血IgG 更低，尿蛋白更多，纖維蛋白原、血肌酐、LDL-CH 更高，病理程度更重，系膜基質增生、間質炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎臟C3 沉積都更嚴重，與無腎病綜合征組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明腎病綜合征組臨床病情和病理程度在腎穿刺基線時均較無腎病綜合征組更嚴重。

有研究顯示，IMN 的臨床表現與預后密切相關。Ponticelli[9]在對既往研究進行總結時認為，男性、高齡、高血壓、初始Scr 水平升高及大量蛋白尿是臨床導致IMN 預后較差的獨立危險因素。但之后的相關研究則提示即使初始尿蛋白未達到腎病程度，患者也可能預后不佳[10]。

我們采用單因素和多因素Cox 回歸分析進行預后分析，以Scr 翻倍或全因死亡或進展至ESRD 為主要終點（腎臟的不良預后事件），分析臨床病理參數與預后之間的相關性，發(fā)現年齡、血補體C3、BUN、Scr、UA、TG、MDRD 公式估算的eGFR 是腎臟預后不良的危險因素，年齡越大，C3、BUN、Scr、UA、TG 越高，腎臟預后越差。以次要終點（完全緩解或部分緩解），分析臨床病理參數與預后之間的相關性，發(fā)現高血壓、尿蛋白、血沉、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預后因素，血壓越低、尿蛋白越少、血沉越低、腎臟IgA 沉積越多的患者，臨床緩解率越高。結果與前述文獻一致。Troyanov 等[11]研究，提出腎小管病變程度重、合并血管硬化及局灶節(jié)段性腎小球硬化的IMN患者腎臟存活率更低。而我們的研究中，預后與病理指標的因素相關不大，更多地與腎穿刺臨床基線時的腎功能狀況（Scr、BUN、UA、MDRD 公式估算的eGFR）相關。

張波等[12-13]的研究未發(fā)現尿蛋白水平對IMN 患者的預后存在影響，卻發(fā)現血漿白蛋白＜25 g/L 是患者發(fā)生終點事件（兩年內eGFR 下降30%或進入ESRD）的獨立危險因素。我們繼續(xù)采用Kaplan-Meier 法繪制腎臟生存曲線，比較有無腎病綜合征兩組間主要終點事件（Scr 翻倍或全因死亡或進展至ESRD）和次要終點事件（完全緩解和部分緩解）的差異。Log-rank 檢驗發(fā)現，有腎病綜合征組較無腎臟綜合征組累積腎臟存活率更低，更容易發(fā)生不良結局（P=0.0018），而兩組間次要終點事件（完全緩解和部分緩解）的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義（P=0.9104），表明兩組的緩解率無差別。提示臨床表現為腎病綜合征的IMN 預后更差，更容易進展至ESRD。

綜上所述，本研究發(fā)現腎穿刺基線時臨床表現為腎病綜合征的IMN 患者，臨床病情和病理程度均較無腎病綜合征組更重，年齡、BUN、Scr、血UA、eGFR、TG 是腎臟不良結局的獨立危險因素，臨床表現為腎病綜合征的IMN 患者預后更差，更容易進展至ESRD。因此，積極緩解基線時的腎病綜合征，才能有效地改善IMN 的預后。