包宇航 鄭仁東

眾所周知，睪酮對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育有著至關(guān)重要的作用。持續(xù)降低的睪酮水平是男性性腺功能減退的標(biāo)志。研究表明，糖代謝紊亂與性腺功能障礙之間互為因果，關(guān)系密切。一方面，糖尿病病人的性腺功能減退發(fā)病率很高，其中有48.0%的早發(fā)性T2DM男性病人并發(fā)性腺功能減退，26.7%的晚發(fā)性T2DM男性病人并發(fā)性腺功能減退[1]。另一方面，性腺功能減退也是糖尿病的常見(jiàn)合并癥，正常生理水平的睪酮能夠發(fā)揮維持胰島素敏感性的作用。胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已有數(shù)據(jù)顯示，低睪酮濃度與胰島素抵抗及糖尿病有關(guān)[2]。本綜述擬回顧睪酮與糖代謝的相關(guān)研究，并闡述糖尿病及胰島素抵抗與睪酮關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制。

1 糖尿病與睪酮水平

睪酮缺乏與葡萄糖耐量異常、糖尿病密切相關(guān)。臨床上，男性T2DM病人往往合并性腺功能減退癥，睪酮水平降低[3]。研究顯示，男性糖尿病病人血清睪酮水平降低與糖尿病的發(fā)生發(fā)展互為因果[4]。低睪酮也是T2DM甚至代謝綜合征(MS)發(fā)生的預(yù)測(cè)因素[5]，同時(shí)，糖尿病本身也會(huì)導(dǎo)致睪酮水平的降低，從而引發(fā)性腺功能減退。

然而，最近的研究顯示，男性和女性的血清睪酮水平對(duì)空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG)和T2DM的影響存在差異，即隨著血清睪酮水平的升高，男性的糖耐量異?；蛱悄虿〉倪M(jìn)展減慢，而女性會(huì)增加[6]。此外，睪酮水平越高，男性患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)越低，但女性的風(fēng)險(xiǎn)卻越高。Rasmussen等[7]也發(fā)現(xiàn)，血漿總睪酮和游離睪酮水平的升高與女性患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些有意義的結(jié)果值得臨床關(guān)注與進(jìn)一步研究。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，早期男性T2DM并發(fā)性腺功能低下所引發(fā)的睪酮水平變化能夠通過(guò)代償維持，然而隨著病人年齡增長(zhǎng)、病程增加以及心血管病變惡化，機(jī)體代償功能開(kāi)始逐漸減退，進(jìn)而表現(xiàn)出明顯的性功能減退癥狀，且BMI、MS、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及黃體生成素(LH)是男性T2DM病人性腺功能減退的獨(dú)立影響因素[8]。已有部分試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睪酮替代治療有利于血糖的控制，可改善糖尿病癥狀和性功能障礙[9]，但并不是所有的男性病人都表現(xiàn)出有益的效果[10]?，F(xiàn)階段尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)證實(shí)睪酮替代療法對(duì)男性T2DM病人有益，且不建議在未出現(xiàn)性腺功能減退的男性糖尿病病人中僅出于改善代謝控制的目的而開(kāi)始睪酮治療。此外，還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行生活方式改變和抗糖尿病藥物治療?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，與血糖控制者相比，對(duì)于未控制血糖的T2DM肥胖病人，減肥可能對(duì)改善性腺功能或提高睪酮水平有更大的價(jià)值[11]。

2 糖尿病與睪酮的作用機(jī)制

2.1 促性腺激素釋放激素(GnRH) 糖尿病病人睪酮水平降低的機(jī)制可能是，低水平的胰島素通過(guò)影響GnRH基因表達(dá)的早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1號(hào)(Egr1)途徑、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)途徑和神經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)元途徑等抑制GnRH的活性，直接或間接導(dǎo)致GnRH的分泌與釋放減少[12]。另一方面，在高血糖狀態(tài)下，TNF-α、IL-1β、CRP等炎癥因子能夠抑制下丘腦GnRH的釋放，從而導(dǎo)致睪酮水平降低[13]。

2.2 氧化應(yīng)激 高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加是男性性腺功能減退的可能機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，低水平的維生素C存在于糖尿病高血糖引起的氧化應(yīng)激中，補(bǔ)充維生素C消除了高血糖癥中的脂質(zhì)過(guò)氧化，可能在由活性氧介導(dǎo)的疾病中具有治療作用[14]。在另一項(xiàng)研究中，補(bǔ)充維生素C治療的高血糖大鼠的睪酮水平部分恢復(fù)，提示低水平維生素C可能通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致睪酮水平下降[15]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，植物提取物類黃酮具有抗氧化作用，可通過(guò)減少氧自由基而增加血清睪酮水平[16]。

2.3 肥胖 肥胖在糖尿病伴有性腺功能減退的病人中扮演著極其重要的角色。研究顯示，男性肥胖病人的血清總睪酮水平與T2DM肥胖病人有顯著差異，在雙向機(jī)制的影響下，男性的肥胖與睪酮水平之間存在顯著負(fù)相關(guān)[17]。肥胖男性脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致芳香化酶活性過(guò)度激活，增加了雌二醇(E2)的分泌，而E2向下丘腦和垂體負(fù)反饋，抑制促性腺激素分泌，減少LH的產(chǎn)生[18]，進(jìn)而減少睪酮的分泌，導(dǎo)致低睪酮血癥[19]。腹型肥胖可能是低睪酮水平的主要決定因素[20]。但有研究認(rèn)為，肥胖男性睪酮水平的降低可能與脂肪細(xì)胞肥大、胰島素抵抗和炎癥水平有關(guān)，而與芳香化酶活性增加無(wú)關(guān)。另外，炎性脂肪細(xì)胞因子TNF-α和IL-6抑制下丘腦GnRH的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制LH和促卵泡生成素(FSH)的釋放，這又會(huì)抑制睪酮分泌，從而導(dǎo)致性腺功能減退[21]。

2.4 線粒體功能 線粒體是糖代謝的主要場(chǎng)所，體內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)與T2DM有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAMs)在調(diào)節(jié)Ca2+水平和線粒體功能中的重要性，其可能參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)。有研究顯示，睪酮水平下降可能通過(guò)影響MAMs導(dǎo)致線粒體功能障礙[22]及鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)[23]，進(jìn)而促進(jìn)男性糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2.5 雄激素受體(AR) 胰島B細(xì)胞的數(shù)量和功能決定了胰島素的分泌量，對(duì)T2DM的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。睪酮在雄性大鼠的胰島B細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)證明，雄性大鼠中的睪酮水平至少部分通過(guò)激活胰島B細(xì)胞AR來(lái)調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞數(shù)量，并且胰島B細(xì)胞AR在高血糖條件下也被抑制[24]。因此，睪酮水平下降可以通過(guò)抑制胰島B細(xì)胞AR的功能來(lái)影響胰島B細(xì)胞數(shù)量，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。然而，關(guān)于睪酮水平是否以及如何影響胰島素分泌，具體機(jī)制目前尚不清楚。

3 胰島素抵抗與睪酮水平

胰島素抵抗是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制之一，也是糖尿病前期的表現(xiàn)之一。睪酮濃度與胰島素抵抗和(或)T2DM之間存在關(guān)聯(lián)[25]。睪酮在分子水平上控制參與糖酵解及糖原合成，在胰島素敏感(IS)的性腺功能減退男性病人中，因胰島素仍發(fā)揮作用，所以糖酵解過(guò)程并沒(méi)有改變[26]。但胰島素抵抗病人睪酮水平會(huì)降低，兩者呈負(fù)相關(guān)。另外，胰島素抵抗似乎是肥胖男性睪酮缺乏的主要決定因素[27]，而血糖控制水平與低睪酮水平無(wú)關(guān)。一項(xiàng)對(duì)149例男性高血壓病人的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的高血壓病人較非胰島素抵抗組睪酮水平更低，且下降幅度更快[28]，提示胰島素抵抗水平與血清總睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明胰島素抵抗能夠抑制睪酮的產(chǎn)生，促進(jìn)男性性腺功能減退的發(fā)生。

另一方面，研究發(fā)現(xiàn)睪酮水平顯著缺乏的病人比睪酮水平輕微缺乏的病人具有更顯著的胰島素抵抗[29]。不同的是，男性1型糖尿病(T1DM)病人的睪酮水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)[30]，而睪酮低水平的T2DM病人相較于正常水平病人的胰島素抵抗顯著增加，這提示睪酮水平低的T2DM病人更容易出現(xiàn)胰島素抵抗。

有意思的是，研究發(fā)現(xiàn)中年男性T2DM病人的血清睪酮水平與HOMA-IR、空腹胰島素(FINS)呈負(fù)相關(guān)，而給予病人降糖治療后，其HOMA-IR明顯下降，血清睪酮水平及睪酮分泌指數(shù)(TSI)顯著升高，提示胰島素抵抗改善可提高中年男性T2DM病人的血清睪酮水平[31]。另外，值得關(guān)注的是，睪酮替代療法改善了HOMA-IR，提示雄激素可能通過(guò)改善葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)線粒體功能，抑制脂肪細(xì)胞和組織的增殖等機(jī)制改善胰島素抵抗[32]。

4 胰島素抵抗與睪酮的作用機(jī)制

4.1 下丘腦-垂體-性腺軸途徑 下丘腦-垂體-性腺軸及胰島素抵抗之間可能存在復(fù)雜的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并性腺功能減退是由于胰島素抵抗，導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸改變，表現(xiàn)為L(zhǎng)H及睪酮水平的下降[3]。另外，Zheng等[8]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人中高HOMA-IR組病人的LH及睪酮下降水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于低HOMA-IR組，提示胰島素抵抗通過(guò)垂體調(diào)節(jié)性激素的變化。

4.2 類固醇5α還原酶(SRD5A) 已知SRD5A催化睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)，類固醇5α還原酶1型(SRD5A1)影響睪酮到DHT的轉(zhuǎn)化速率，在睪酮和DHT的分解代謝中起著核心作用。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，SRD5A1 rs1691053基因突變能夠下調(diào)HOMA-IR并提高胰島素敏感性[33]。

4.3 炎性細(xì)胞因子 肥胖或內(nèi)臟脂肪的增加導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-1β)的分泌增加，抑制性腺軸的活性，增加胰島素抵抗。由于睪丸間質(zhì)細(xì)胞上存在胰島素受體，高胰島素狀態(tài)導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮進(jìn)一步減少，最終導(dǎo)致進(jìn)行性性腺功能減退。脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素(ADPN)是一種胰島素增敏激素，能夠改善小鼠的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM病人中睪酮水平與循環(huán)ADPN直接相關(guān)，睪酮減少可能通過(guò)抑制ADPN的分泌增加胰島素抵抗[34]。

4.4 其他 研究顯示，胰島素抵抗與睪酮水平之間的聯(lián)系并不獨(dú)立于性激素結(jié)合球蛋白水平[35]，胰島素抵抗病人的性激素結(jié)合球蛋白水平下降，導(dǎo)致血清睪酮下降。然而，糖尿病病人低性激素結(jié)合球蛋白水平介導(dǎo)睪酮水平降低的過(guò)程，目前尚不清楚。另外，改變生活方式或胰島素增敏劑也有助于提高睪酮水平，在縱向隨訪的男性糖尿病病人中，隨著時(shí)間的變化，其睪酮水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，睪酮水平與糖尿病和胰島素抵抗之間存在復(fù)雜的關(guān)系。睪酮缺乏與T2DM之間的關(guān)系，可能是由涉及肥胖相關(guān)因素所介導(dǎo)的，或通過(guò)調(diào)節(jié)GnRH水平，以及參與氧化應(yīng)激反應(yīng)或影響線粒體功能及胰島B細(xì)胞AR作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。而胰島素抵抗與睪酮水平的相互作用機(jī)制與下丘腦-垂體-性腺軸途徑、SRD5A1 rs1691053基因突變、炎癥細(xì)胞因子及性激素結(jié)合球蛋白等方面有密切聯(lián)系?？偠灾?，研究睪酮水平與糖代謝和胰島素抵抗之間的相互作用機(jī)制對(duì)臨床具有十分重要的價(jià)值。