董皓宇 楊乙珩 夏云龍

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心律失常科，遼寧 大連 116000)

作為最常見的持續(xù)性心律失常之一，心房顫動(房顫)及其相關(guān)的卒中事件嚴重危害到患者的健康，卒中事件的預(yù)測是房顫患者管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CHA2DS2-VASc評分應(yīng)用廣泛，但其預(yù)測方法與房顫是否持續(xù)存在無關(guān)。另外，2019年一項納入2 997例射頻消融術(shù)后患者的回顧性研究[1]發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)比CHA2DS2-VASc評分更能有效地預(yù)測卒中。同樣在2020年一項房顫射頻消融術(shù)后3個月停止抗凝治療的患者的研究[2]中，CHA2DS2-VASc評分預(yù)測能力較低，尤其是在房顫并不總是持續(xù)存在的患者中，CHA2DS2-VASc評分的特異性和敏感性均較差，臨床上應(yīng)識別出能真正從抗凝治療中獲益的患者。隨著近年來對房顫上游機制的不斷探索，在心臟影像學(xué)檢查、心電相關(guān)指標和生物標志物等與房顫卒中相關(guān)的危險因素方面，各項研究及臨床評價模型也不斷涌現(xiàn)。且針對成功轉(zhuǎn)律的房顫患者，長期的抗凝治療策略存在爭議。因此有必要將CHA2DS2-VASc評分之外與房顫卒中有關(guān)的新型標志物進行總結(jié)，以期為臨床中房顫患者的抗凝治療策略提供參考。

1 心臟影像學(xué)檢查

1.1 超聲心動圖

左心房大小和功能對卒中評估有重要意義。2015年在655例隱源性/心源性卒中患者中發(fā)現(xiàn)左心房嚴重增大(男性左心房內(nèi)徑>47 mm，女性左心房內(nèi)徑>43 mm)，使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高1.76倍[3]。2020年Cetin等[4]通過434例陣發(fā)性房顫患者節(jié)律控制前的超聲結(jié)果，建立了包括年齡、總蛋白、左室射血分數(shù)、左心房直徑、肺動脈壓的PALSE評分，驗證結(jié)果顯示預(yù)測栓塞能力較好(C統(tǒng)計量:0.833)。此外，由于心房大小和形狀存在個體差異，單純左心房內(nèi)徑有時不能準確地反映心房容積和心房病變程度[5]。結(jié)合了體表面積及體重的左心房容積指數(shù)(left atrial volume index，LAVI)更為全面。對46例孤立性房顫患者進行30年隨訪后發(fā)現(xiàn)，LAVI明顯增大(LAVI≥32 mL/m2)與新發(fā)卒中顯著相關(guān)[6]。

竇性心律下的左心房縱向應(yīng)變率是評估心房功能的指標，反映心房纖維化及結(jié)構(gòu)重構(gòu)的程度[7]。2018年Leung等[8]對10 361例新發(fā)房顫患者進行8年隨訪發(fā)現(xiàn)，左心房儲備期和管道期縱向應(yīng)變率降低與新發(fā)卒中風(fēng)險相關(guān)；近期Kusunose等[9]對121例隱源性卒中患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)左心房收縮期應(yīng)變率降低也會增加卒中事件。超聲心動圖對卒中風(fēng)險的評估意義重大。左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的變化將是未來預(yù)測模型的重要內(nèi)容。然而各項超聲指標的測量與操作者的水平和測量設(shè)備等密切相關(guān)，如何提高測量結(jié)果的穩(wěn)定性，并進一步與卒中結(jié)局相結(jié)合指導(dǎo)長期抗凝治療是未來研究的焦點。

1.2 心內(nèi)電生理評估

左心房低電壓區(qū)面積和碎裂電位反映心房電學(xué)重構(gòu)程度，二者是潛在的影響房顫術(shù)后卒中風(fēng)險的因素。2011年對348例患者進行心內(nèi)膜標測發(fā)現(xiàn)，左心房平均電壓越低，LAVI越大，22例出現(xiàn)卒中事件的患者左心房心內(nèi)膜電壓水平明顯較低[10]；同樣在2018年對22例房顫患者進行心內(nèi)膜標測發(fā)現(xiàn)，在所有水平切點值(0.5 mV、0.4 mV、0.3 mV、0.2 mV和0.1 mV)下的左心房低電壓區(qū)均與LVAI增加相關(guān)，提示心房基質(zhì)會影響左心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，且左心房低電壓區(qū)的增加能預(yù)測左心房功能的下降[11]；對1 108例房顫患者進行標測的結(jié)果顯示，較高的左心耳電壓也與患者卒中發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)[12]。

碎裂電位也是影響房顫患者卒中的因素，2015年對116例持續(xù)性房顫患者進行心內(nèi)膜標測分析碎裂電位的增多與CHA2DS2-VASc評分升高密切相關(guān)[13]，提示碎裂電位與房顫患者的卒中風(fēng)險相關(guān)。左心房低電壓區(qū)和碎裂電位與左心房電重構(gòu)相關(guān)，也能在一定程度上反映心房肌病變的程度，但這些研究均是術(shù)前標測所獲得的信息，由于有創(chuàng)手術(shù)的限制，有關(guān)房顫術(shù)后電生理變化的研究甚少。

2 生物標志物

2.1 心肌損傷標志物

2012年RE-LY試驗的亞組研究[14]發(fā)現(xiàn)房顫患者心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)升高與卒中風(fēng)險的增加顯著相關(guān)，高水平組(20.0～39.0 ng/L)比低水平組(<10.0 ng/L)卒中風(fēng)險高1.99倍。同樣，ARISTOTLE試驗中Hijazi等[15]發(fā)現(xiàn)較高水平cTnI(>10.1 ng/L)比低水平cTnI(≤3.3 ng/L)使卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險提高1.98倍。這些研究均證實將心肌肌鈣蛋白濃度與CHA2DS2-VASc評分整合后的新模型有更好的預(yù)測能力，在ARISTOTLE試驗中，將CHA2DS2-VASc評分與高敏心肌肌鈣蛋白I結(jié)合可增加對卒中和全身血栓風(fēng)險的評估能力(C統(tǒng)計量:0.653 vs 0.629)[15]；在RE-LY試驗[14]中，cTnI和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)兩種生物標志物的加入使CHA2DS2-VASc評分的卒中預(yù)測能力提升(C統(tǒng)計量:0.720 vs 0.679)；然而在2012年對245例房顫患者的橫斷面研究[16]中，盡管cTnI使CHA2DS2-VASc評分的卒中預(yù)測能力提升，但cTnI并不改變房顫患者的卒中危險分層。具有代表性的是Hijazi等[17]2016年提出ABC評分[包括年齡、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) 和高敏心肌肌鈣蛋白以及臨床特征]，ABC評分應(yīng)用8個NT-proBNP和6個cTnI的濃度區(qū)間進行分層，計算房顫患者1年或3年的卒中風(fēng)險；同時Hijazi等[17]發(fā)現(xiàn)在1 400例外部驗證隊列中，ABC評分表現(xiàn)出比CHA2DS2-VASc評分更強的預(yù)測能力(C統(tǒng)計量:0.66 vs 0.58)，然而，遺憾的是，ABC評分的長期預(yù)測能力并不優(yōu)于CHA2DS2-VASc評分，2020年ESC/EACTS[18]也明確指出生物標志物在進一步評估CHA2DS2-VASc評分為1分的女性患者的卒中風(fēng)險時有較大收益，但在造成更多醫(yī)療成本的同時并無對應(yīng)的效益，這對ABC等評分的應(yīng)用造成極大的限制，這可能是研究者只應(yīng)用生物標志物這一個維度的指標導(dǎo)致的。

2.2 心力衰竭生物標志物

BNP與NT-proBNP反映心臟壓力或容量負荷。在對1 159例無心力衰竭的房顫患者的觀察中，NT-proBNP水平較高的患者在規(guī)范抗凝治療下的卒中發(fā)病率仍升高，且NT-proBNP升高是卒中的獨立預(yù)測因子[19]。此外，RE-LY試驗和ARISTOTLE試驗的亞組分析表明，房顫患者NT-proBNP水平升高顯著增加卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險[14，20]。在ABC評分中NT-proBNP也占據(jù)重要地位[21]。近來通過對436例心源性卒中患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，高水平BNP與左心房增大呈正相關(guān)，結(jié)合BNP/NT-proBNP可提高對卒中高危人群的識別能力，且比單獨應(yīng)用BNP和左心房直徑有更好的預(yù)測能力[C統(tǒng)計量:0.822(聯(lián)合使用) vs 0.791(BNP)vs 0.786(左心房直徑)][22]。

2.3 炎癥標志物

C反應(yīng)蛋白和白介素-6(interleukin-6，IL-6)作為經(jīng)典的標志物，在2020年P(guān)ALSE評分的研究[4]中發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平在發(fā)生栓塞事件的房顫患者中較高。IL-6是由免疫細胞和血管內(nèi)皮細胞等共同合成的炎癥因子，在房顫患者血栓中的作用尚存爭議。Conway等[23]對106例房顫患者和41例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，卒中高危個體的IL-6和組織因子水平顯著升高，提示IL-6可能與血栓前狀態(tài)有關(guān)。然而2020年Aulin等[24]對ARISTOTLE試驗和RE-LY試驗隊列進行分析發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與卒中無相關(guān)性。

相較C反應(yīng)蛋白和IL-6，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在臨床中更易獲得。2015年在對981例房顫后首次卒中患者的隊列研究[25]發(fā)現(xiàn)，NLR>3.15的患者較NLR≤1.71的患者卒中風(fēng)險高1.55倍，提示NLR與卒中風(fēng)險直接相關(guān)，此外，在CHA2DS2-VASc評分基礎(chǔ)上加入NLR，能提高模型的預(yù)測能力(C統(tǒng)計量:0.635 vs 0.627)。近年一項對54例房顫患者的生物標志物與超聲結(jié)果分析[26]中發(fā)現(xiàn)，PLR較低水平(PLR<88.16)與左心耳血流速度和左心房應(yīng)變率下降有關(guān)。

總之，各類生物標志物在房顫患者的卒中預(yù)測中均體現(xiàn)出較大潛力，在以ABC評分為代表的新型評分中有較大的權(quán)重，其預(yù)測風(fēng)險分層能力優(yōu)于CHA2DS2-VASc評分[17]；亦或?qū)⑸鲜鰳酥疚锖虲HA2DS2-VASc評分結(jié)合也體現(xiàn)出更好的預(yù)測能力[14-17，25]，提示生物標志物在房顫患者的卒中預(yù)測中有廣泛的應(yīng)用前景，為房顫患者提供更好的抗凝治療決策支持。臨床中各類生物標志物易受體內(nèi)環(huán)境影響，一項包括940例房顫患者的外部驗證研究[27]發(fā)現(xiàn)，加入生物標志物后CHA2DS2-VASc評分的預(yù)測能力并未顯著增加，因此各類生化指標的應(yīng)用尚有爭議。

3 體表心電圖

在體表心電圖中，P波時限、電壓、形態(tài)和位置以及V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(P-wave terminal force in lead V1，PTFV1)、P波離散度(P wave dispersion，PWD)均與心房傳導(dǎo)異常密切相關(guān)。但由于P波振幅較小，尚無統(tǒng)一的測量方法，體表心電圖的各項指標穩(wěn)定性不高，且相關(guān)研究甚少，將體表心電圖的相關(guān)指標與CHA2DS2-VASc評分結(jié)合也急需進一步研究，但不能忽視P波的改變在房顫及卒中病程進展中的重要作用，需更多P波改變與傳統(tǒng)卒中危險因素交互分析的證據(jù)。

3.1 P波時限

P波時限的延長尤其是合并下壁導(dǎo)聯(lián)雙向P波改變被認為是高度房間傳導(dǎo)阻滯(advanced interatrial block，A-IAB)的表現(xiàn)，A-IAB與左心房擴大密切相關(guān)[28]。2020年對10項A-IAB和卒中研究進行分析發(fā)現(xiàn)A-IAB使普通人群卒中風(fēng)險增加約4.73倍[29]；2020年在既往無房顫的70歲以上結(jié)構(gòu)性心臟病患者中發(fā)現(xiàn)A-IAB使卒中風(fēng)險增加3.8倍，使房顫風(fēng)險增加2.9倍[30]。A-IAB是否為額外的卒中風(fēng)險，射頻消融術(shù)是否會影響A-IAB患者的房內(nèi)傳導(dǎo)從而改善患者卒中風(fēng)險尚不清楚。

3.2 PTFV1

PTFV1的增大提示心房傳導(dǎo)延緩，反映心房電學(xué)重構(gòu)程度。2017年，對10項PTFV1研究的薈萃分析[31]發(fā)現(xiàn)，在普通人中更高的PTFV1(>4 000 μv/ms)使卒中風(fēng)險增加約1.18倍。McConkey等[32]在2021年對169例房顫患者的回顧性研究顯示，異常PTFV1(>4 000 μv/ms)使左心耳血流速度降低(<40 cm/s)，風(fēng)險增加約2.24倍，這些結(jié)果表明PTFV1延長提示左心房血栓或血栓前狀態(tài)的風(fēng)險。

3.3 PWD

PWD反映電沖動從竇房結(jié)傳導(dǎo)至左心房的均一程度，由于心房纖維化等因素導(dǎo)致心房電重構(gòu)在體表心電圖表現(xiàn)為各導(dǎo)聯(lián)P波時限的不同。有研究發(fā)現(xiàn)PWD增加與左心房面積正相關(guān)，與左心耳血流速度和左心耳射血分數(shù)負相關(guān)[33]，由于PWD計算的復(fù)雜性和測量差異，針對房顫患者PWD與卒中關(guān)系的研究開展有一定的挑戰(zhàn)，研究局限于隱源性卒中患者的房顫篩查。值得一提的是，射頻消融術(shù)中可實時觀測到P波變化，P波改變可能有潛力成為消融終點的一部分，結(jié)合消融指數(shù)能否進一步降低術(shù)后卒中事件是未來需研究的熱點。

4 總結(jié)與展望

心源性卒中本質(zhì)是包括房顫的各種原因?qū)е碌男姆抗δ芙档?，血流動力學(xué)改變造成的心房肌病變，導(dǎo)致血栓形成。隨著心房心肌病概念的提出，由于心房不規(guī)則節(jié)律導(dǎo)致房顫患者卒中的觀點受到挑戰(zhàn)，尤其是心房節(jié)律監(jiān)測隊列中，不斷發(fā)現(xiàn)房顫前的卒中事件，心房心肌病所致的房顫和卒中被認為是兩種相對獨立的結(jié)局。卒中風(fēng)險應(yīng)當根據(jù)心房心肌病的程度進行評估，而不是基于心房節(jié)律是否正常，然而，CHA2DS2-VASc評分對房顫及心房心肌病的關(guān)注不足。目前對房顫和心房心肌病的認識逐步深入，從以上生物標志物、心房影像學(xué)、結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)幾個維度來判斷和識別心房肌病變，心房心肌病與房顫有共同的基質(zhì)，目前認為可能是心源性卒中的根本原因[7]。因此對房顫患者，尤其是轉(zhuǎn)律成功的患者，似乎應(yīng)從心房心肌病變程度的角度進行卒中風(fēng)險的重新評估。另外，由于單一指標的不穩(wěn)定性，期待將不同維度指標相結(jié)合研究的深入和在此基礎(chǔ)上卒中風(fēng)險預(yù)測模型的建立。

利益沖突所有作者均表明在研究過程中未受到任何機構(gòu)或廠商的影響，且無經(jīng)濟利益或其他關(guān)系造成的利益沖突