鄭聲偉 莊梅

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550025；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550025)

心房顫動(房顫)目前發(fā)病率為2%～4%[1]，是臨床最常見的心律失常之一。與竇性心律人群相比，房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加約5倍，抗凝治療是預(yù)防卒中的主要手段。認(rèn)知障礙(cognitive disorder，CD)指腦結(jié)構(gòu)和功能改變導(dǎo)致的學(xué)習(xí)、記憶及感知等異常，其程度包括輕度CD到癡呆。在中國，CD是導(dǎo)致老年人生活質(zhì)量降低等不良健康結(jié)局的主要原因[2]。盡管諸多證據(jù)表明房顫發(fā)生CD的風(fēng)險(xiǎn)升高[3-4]，臨床上仍常依據(jù)卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)決定房顫患者是否啟動抗凝治療，卻較少關(guān)注極大影響生活質(zhì)量的癡呆事件。目前對房顫相關(guān)CD尚缺乏有效干預(yù)手段，抗凝治療是否或多大程度上對認(rèn)知發(fā)揮相應(yīng)作用仍不明確，現(xiàn)就房顫抗凝治療對相關(guān)認(rèn)知影響的機(jī)制及不同藥物作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以強(qiáng)化房顫患者抗凝治療對認(rèn)知保護(hù)作用的認(rèn)識。

1 房顫導(dǎo)管消融及左心耳封堵治療對認(rèn)知功能的影響

導(dǎo)管消融是非瓣膜性房顫節(jié)律控制的有效治療辦法。有報(bào)道[5]顯示房顫患者在接受導(dǎo)管消融術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，其認(rèn)知功能可獲不同程度的改善。但導(dǎo)管作為醫(yī)源性栓塞來源，術(shù)中會刺激心房和血管內(nèi)皮引起炎癥，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，導(dǎo)致認(rèn)知減退。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)，在消融術(shù)后進(jìn)行左心耳封堵的房顫患者，其認(rèn)知能力在術(shù)后1年優(yōu)于消融后抗凝組。但目前未得到其他研究證實(shí)，左心耳封堵對改善認(rèn)知表現(xiàn)的長期效果仍是未知。因此，尋找循證基礎(chǔ)的干預(yù)手段以減少房顫相關(guān)認(rèn)知功能損傷帶來的健康負(fù)擔(dān)是當(dāng)前的迫切任務(wù)。

2 房顫與CD的相關(guān)性及機(jī)制

房顫與CD之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在隨訪20年的ARIC-NCS研究[3]中，房顫與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加23%相關(guān)。且在調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素后，這種關(guān)聯(lián)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，SAGE-AF研究[7]顯示，年齡≥65歲的非瓣膜性房顫患者CD的發(fā)生率為42%，高齡、抑郁、焦慮、受教育程度低、卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)高等均是其重要危險(xiǎn)因素。在CD的類型上，有研究[8]表明房顫患者血管性和混合性癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為明顯。關(guān)于房顫導(dǎo)致CD的機(jī)制，先前的研究提示可能有以下幾方面：(1)卒中，房顫的高卒中風(fēng)險(xiǎn)是其認(rèn)知損害的重要原因。據(jù)報(bào)道，中國卒中人群CD總體患病率為80.97%，而房顫是其中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。(2)腦低灌注，房顫降低心輸出量可能導(dǎo)致慢性腦灌注不足和缺氧，會減少腦血管中β淀粉樣蛋白的清除并促進(jìn)其累積，導(dǎo)致腦淀粉樣血管病并引發(fā)認(rèn)知能力下降。(3)炎癥，房顫產(chǎn)生并維持一種促炎狀態(tài)，在炎癥環(huán)境下，患者更易受到血腦屏障的損傷和腦微觀結(jié)構(gòu)改變的影響。另有研究[10]表明，腦小血管病變和腦萎縮等也可能在房顫相關(guān)認(rèn)知影響中扮演重要角色。

3 房顫患者抗凝治療保護(hù)認(rèn)知功能的可能機(jī)制

3.1 減少β淀粉樣蛋白沉積和保護(hù)血腦屏障

β淀粉樣蛋白和纖維蛋白沉積在腦血管和組織間隙內(nèi)引起血管收縮、閉塞及微出血，導(dǎo)致血腦屏障功能受損，引發(fā)腦血流量下降，這是包括阿爾茨海默病在內(nèi)的癡呆癥早期的病理特征。通過抗凝治療，可減少腦血管和實(shí)質(zhì)中進(jìn)行性的β淀粉樣蛋白-纖維蛋白凝塊沉積，減輕凝血酶和纖維蛋白介導(dǎo)的炎癥，并延緩隨后衍生的神經(jīng)退行性病變的發(fā)展，這些都對神經(jīng)功能保護(hù)起重要作用。尤其是新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOACs)，因其抑制腦淀粉樣血管病中神經(jīng)炎癥形成的關(guān)鍵因素作用較為突出，近期在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域被視為保護(hù)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的新途徑[11]。在特定的NOACs中，近期研究[12]表明，利伐沙班可抑制凝血因子Ⅹa誘導(dǎo)的蛋白酶激活受體-1和蛋白酶激活受體-2的表達(dá)，進(jìn)而降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性以改變微血管的通透性，最終減少β淀粉樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。Cortes-Canteli等[13]指出，長期服用達(dá)比加群可有效維持TgCRND8小鼠的腦灌注量并保護(hù)認(rèn)知功能，可能與其抑制纖維蛋白異常沉積、減輕β淀粉樣蛋白負(fù)荷及維持血腦屏障的完整性有關(guān)。

3.2 減少卒中后認(rèn)知功能損傷

房顫患者血液處于高凝狀態(tài)，易形成左心房附壁血栓，是缺血性卒中患者栓塞的主要來源。臨床研究[14]顯示，房顫患者卒中后5年的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加5～6倍。CHA2DS2-VASc評分與癡呆風(fēng)險(xiǎn)成正比，CHA2DS2-VASc評分6～7分的房顫患者每年癡呆癥發(fā)病率為9.6%[8]。大面積皮質(zhì)或非皮質(zhì)區(qū)腦梗死是CD的強(qiáng)預(yù)測因子[14]。過去認(rèn)為，卒中通過缺血缺氧導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)損傷及功能障礙，如腦白質(zhì)纖維物理連接的斷裂。而新的證據(jù)提示亞急性期卒中導(dǎo)致的皮質(zhì)膽堿能通路損傷，也是引發(fā)CD的重要原因[15]?？鼓委煾淖兞四δ艿乃?，降低了腦栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，由此可延緩CD進(jìn)展。在WATCH-AF研究[16]中，長期接受口服抗凝治療的患者，其認(rèn)知水平優(yōu)于對照組，很大程度上歸因于卒中事件的減少。因此，盡管預(yù)防CD并非房顫患者抗凝治療的主要目的，但可通過減少缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)而避免認(rèn)知損害。

4 腦微出血是抗凝治療引發(fā)CD的潛在因素

腦微出血的存在是導(dǎo)致CD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[17]表明，腦微出血的數(shù)量、面積和位置(尤其在顳葉)與認(rèn)知功能的減退有密切聯(lián)系。在認(rèn)知領(lǐng)域上，隨著腦微出血數(shù)量的增加，患者的執(zhí)行能力與處理速度的降幅更大[18]。其機(jī)制有兩方面：(1)腦微出血直接導(dǎo)致周圍腦組織損傷，進(jìn)而引起皮層與其下神經(jīng)纖維束的連接斷裂；(2)腦微出血會擾亂鄰近神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能，并通過小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致認(rèn)知減退[19]。當(dāng)抗凝治療導(dǎo)致止血機(jī)制受損時(shí)，紅細(xì)胞更易從受損血管外滲，促進(jìn)新的腦微出血形成，這在納入47項(xiàng)研究的薈萃分析中得到證實(shí)[20]。因此，抗凝治療會提高腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致認(rèn)知惡化的潛在因素。對于房顫合并冠心病的群體更是如此[21]，因?yàn)槠渫杪?lián)合抗血小板藥治療。同時(shí)也提示在治療期間監(jiān)測腦微出血的進(jìn)展，可能有助于早期識別CD高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并指導(dǎo)口服抗凝藥物的正確使用。

5 不同抗凝藥物對相關(guān)認(rèn)知影響的臨床研究

5.1 維生素K拮抗劑對房顫相關(guān)認(rèn)知的影響

維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)以華法林為代表。VKA理論上對認(rèn)知功能存在負(fù)面影響：維生素K是強(qiáng)大的抗炎和抗氧化劑，其濃度不足或被抑制經(jīng)證實(shí)與大腦加速衰老和認(rèn)知功能下降有關(guān)，有關(guān)機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥和鞘脂代謝異常等。然而，研究表明VKA有減少腦栓塞的作用或?qū)φJ(rèn)知功能獲益更大。一項(xiàng)隨訪(6.0±3.6)年的隊(duì)列研究[21]顯示，與不使用口服抗凝藥物(n=49 276)相比，VKA治療(n=30 587)可顯著減少腦梗死或癡呆風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.90，95%CI0.85～0.95)。另據(jù)報(bào)道，VKA整體上使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低約20%，且在高卒中風(fēng)險(xiǎn)人群中該效應(yīng)尤為明顯[22]。因此，基于目前證據(jù)，仍可推薦使用VKA干預(yù)房顫患者CD的發(fā)生及進(jìn)展。

VKA治療窗狹窄，需定期評估抗凝的治療效果以調(diào)整用藥，以穩(wěn)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)在2～3。不充分的抗凝治療(INR<2)會導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加；相反，過度抗凝治療(INR>3)將增加腦微出血風(fēng)險(xiǎn)?；仡櫡款澮l(fā)CD的機(jī)制可知，血栓及腦微出血均會惡化認(rèn)知功能。所以，VKA治療期間進(jìn)行INR監(jiān)測是預(yù)測CD風(fēng)險(xiǎn)的途徑?？诜KA期間達(dá)目標(biāo)INR(2～3)時(shí)間的百分比以治療窗內(nèi)時(shí)間(time in therapeutic range，TTR)表示，用來評價(jià)抗凝治療效果的達(dá)標(biāo)情況。Petroni 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TTR>60.00%的患者CD發(fā)生率為13%，遠(yuǎn)低于TTR<60.00%者(60%)及單用抗血小板治療人群(64%)。此外，在Madhavan等[22]的研究中，TTR<59.50%(中位數(shù))的患者癡呆發(fā)生率(HR=0.99)與未使用VKA的患者相似(HR=1.00)，當(dāng)TTR>59.50%時(shí)癡呆風(fēng)險(xiǎn)趨勢下降(HR=0.60，95%CI0.44～0.81)，而TTR>71.94%時(shí)癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.30，95%CI0.20～0.44)。在這些研究中，有效干預(yù)CD的TTR臨界值為59.50%～60.00%。而在《2020年ESC/EACTS心房顫動診斷與管理指南》[1]中，這一標(biāo)準(zhǔn)為TTR≥70.00%時(shí)才可有效預(yù)防卒中的發(fā)生(推薦等級ⅠA)。由此不難看出，遵循目前指南的推薦方案，盡可能保持較高的TTR水平(至少≥70.00%)，不僅可有效減少卒中的發(fā)生，也能最大程度地降低CD風(fēng)險(xiǎn)。對于長期處于較低TTR水平(INR控制不佳)的患者，應(yīng)盡早推薦其改為NOACs治療。

臨床實(shí)踐中，用藥依從性差是導(dǎo)致低水平TTR的首要原因。有研究[24]使用MMAS-8用藥依從性問卷評估患者口服抗凝藥物的依從性與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)情況，結(jié)果顯示近半數(shù)患者(46.9%)依從性低下，其中48.1%的患者存在CD；而在高依從性組中，這一比例為10.8%。抗凝治療中，較差的依從性可能導(dǎo)致用藥劑量不足或?yàn)E用，使發(fā)生腦栓塞或微出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而惡化認(rèn)知功能。并且，認(rèn)知減退或出血事件又會進(jìn)一步降低患者的依從性及意愿，最終形成惡性循環(huán)。

綜上所述，使用VKA情況下，“抗凝不足”或“過度抗凝”都可能增加CD風(fēng)險(xiǎn)。除了抗凝治療強(qiáng)度的控制，還應(yīng)提高治療依從性，并了解是否達(dá)到足夠的TTR，以調(diào)整下一步口服抗凝治療方案，這些都對減少CD的發(fā)生具有重要意義。

5.2 NOACs對房顫相關(guān)認(rèn)知的影響

比較NOACs與VKA對認(rèn)知功能影響的差異是近年的研究熱點(diǎn)。有隊(duì)列研究[25]發(fā)現(xiàn)，相比VKA，處方NOACs使全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低16%，輕度CD風(fēng)險(xiǎn)下降26%。在性別方面，對非瓣膜性房顫資料研究[26]發(fā)現(xiàn)，女性使用利伐沙班的癡呆風(fēng)險(xiǎn)低于男性。此外，為了解不同劑量NOACs對認(rèn)知功能的影響，有報(bào)道與VKA相比，標(biāo)準(zhǔn)和減少劑量的NOACs均顯示出癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低趨勢，但該趨勢在標(biāo)準(zhǔn)劑量(達(dá)比加群150 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班5 mg，2次/d)中更為突出，表明存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。值得注意的是，減少劑量的利伐沙班(15 mg，1次/d)其癡呆風(fēng)險(xiǎn)仍低于VKA組[27]。年齡方面，高齡可能是使用NOACs導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。丹麥一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究[28]顯示，年齡≥80歲患者使用NOACs較VKA與癡呆率增加相關(guān)(加權(quán)HR=1.31，95%CI1.07～1.59)。Chen等[26]的研究在年齡≥75歲患者中也觀察到相似結(jié)果。盡管受限于研究規(guī)模，但較多證據(jù)顯示NOACs具有降低房顫相關(guān)CD風(fēng)險(xiǎn)的作用，且效果優(yōu)于VKA。然而對高齡人群使用NOACs是否對認(rèn)知產(chǎn)生益處還有待證實(shí)。此外，與VKA相對波動的抗凝治療效果相比，NOACs可提供穩(wěn)定的治療強(qiáng)度，且出血概率低，進(jìn)而減少出血對認(rèn)知功能的影響。因此，NOACs或是降低房顫患者CD風(fēng)險(xiǎn)較有前途的治療選擇。

為了探究不同NOACs之間對認(rèn)知功能影響的差異，Chen等[26]對研究中NOACs組間數(shù)據(jù)兩兩對比后發(fā)現(xiàn)，不同NOACs的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[達(dá)比加群與利伐沙班(HR=1.02，95%CI0.79～1.32)；達(dá)比加群與阿哌沙班(HR=0.92，95%CI0.63～1.36)；阿哌沙班與利伐沙班(HR=1.01，95%CI0.86～1.19)]，表明不同NOACs使用者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)未表現(xiàn)出差異。Kim等[27]對NOACs組間數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)處理后發(fā)現(xiàn)，利伐沙班使用者的癡呆發(fā)病率最低，年發(fā)生率為3.5%；在達(dá)比加群中顯示出最高癡呆風(fēng)險(xiǎn)，年發(fā)生率為4.18%?？傮w上，利伐沙班較達(dá)比加群的癡呆風(fēng)險(xiǎn)低約17%(加權(quán)HR=0.83，95%CI0.74～0.92)。對于該結(jié)果的解釋，可能與利伐沙班較為突出的抗炎、抗氧化應(yīng)激和保護(hù)血管內(nèi)皮作用有關(guān)[29]。目前階段，不同NOACs對認(rèn)知功能影響的差異仍存在爭議，利伐沙班是否在NOACs中具有整體優(yōu)勢需更多大規(guī)?？v向研究驗(yàn)證。

6 總結(jié)與展望

綜上，房顫與CD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，并導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。目前對房顫相關(guān)CD的研究趨勢已向防治轉(zhuǎn)變，因此除了減少血栓，明確抗凝治療是否可帶來包括預(yù)防或延緩認(rèn)知功能衰退的臨床獲益是非常必要的?；谀壳白C據(jù)，抗凝治療通過保護(hù)血腦屏障和減少卒中風(fēng)險(xiǎn)避免認(rèn)知損害，但需警惕腦微出血導(dǎo)致的認(rèn)知功能惡化?，F(xiàn)有研究有一定的局限性，但整體上抗凝治療與較低的CD發(fā)生率相關(guān)，且NOACs比VKA更能成為可靠的治療選擇。然而，抗凝治療對不同類型房顫及遠(yuǎn)期的認(rèn)知功能影響仍有待繼續(xù)研究。由于房顫通過多因素與CD關(guān)聯(lián)，僅依據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)判斷是否啟動抗凝治療遠(yuǎn)不能滿足目前臨床需求，未來開發(fā)針對CD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化抗凝治療決策工具至關(guān)重要。總之，臨床實(shí)踐中除了需對房顫抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比進(jìn)行衡量，還應(yīng)配合嚴(yán)格的管理以掌握好抗凝治療的選擇、使用和療效，才可能帶來相應(yīng)的認(rèn)知功能保護(hù)作用。