王猛 江洪

(武漢大學人民醫(yī)院心內科 武漢大學自主神經研究中心 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常之一，且隨著年齡的增長其發(fā)病率逐漸增加，65歲以上人群中房顫發(fā)病率為28‰，而房顫控制不佳會導致心力衰竭、卒中及死亡等并發(fā)癥的發(fā)生風險增加[1]。盡管隨著房顫消融技術的不斷發(fā)展，為房顫的治療提供了更多選擇，但研究顯示仍有近50%的患者需重復消融[2]，因此，深入探究房顫的發(fā)生機制是防治房顫的關鍵。近年來研究表明腸道菌群失衡能通過引起腸道屏障功能損傷和系統(tǒng)炎癥反應等，促進心房電重構和結構重構，進而導致房顫的發(fā)生和發(fā)展[3]。而腸道菌群代謝產物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)以及脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等在房顫的發(fā)生和發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用。現對腸道菌群及其代謝產物在房顫中作用的最新研究進展進行概述。

1 腸道菌群失衡與房顫

人體腸道定居著大量的微生物，是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，與機體處于一種共生關系，其種類超過1 000種，數目為1014，基因數是人體的100多倍。近年來，利用宏基因組學和代謝組學等方法對房顫患者的腸道菌群分析發(fā)現，房顫患者的腸道菌群結構發(fā)生了顯著變化，且與年齡等因素存在顯著相關性。Zuo等[4]通過對50例房顫患者的腸道菌群分析發(fā)現，房顫患者腸道中鏈球菌和腸球菌比例顯著增加，而糞桿菌屬和嗜膽菌屬等細菌比例下降，同時對糞便及血清檢測發(fā)現其代謝產物發(fā)生了顯著改變。而在進一步的研究中，通過對持續(xù)性和陣發(fā)性房顫患者的腸道菌群分析發(fā)現，不同類型房顫患者存在相似的菌群結構變化[5]。與此同時，在對房顫持續(xù)時間<12個月以及>12個月的持續(xù)性房顫患者的腸道菌群分析中發(fā)現，兩組患者存在多種共同的腸道菌群結構及代謝產物的改變[6]。此外，通過對50例行房顫射頻消融術的患者進行平均15.6個月的隨訪發(fā)現，復發(fā)組和未復發(fā)組菌群構成及代謝產物具有顯著差異[7]。這些研究均表明了腸道菌群失衡在不同類型房顫發(fā)生和發(fā)展及房顫消融術后的重要作用，但值得關注的是，這些觀察性研究并未排除房顫共存病及藥物等因素的影響，因此，未來腸道微生物與房顫的關系仍需進一步的臨床研究來驗證。

2 腸道微生物與房顫的危險因素

有效控制房顫危險因素是房顫綜合管理中的重要組成部分。其中肥胖、高血壓、冠心病和心力衰竭等疾病是導致房顫發(fā)生的常見危險因素[8]。研究發(fā)現腸道菌群失衡在上述疾病中發(fā)揮著重要作用，而通過改善腸道菌群失衡能降低上述疾病的發(fā)生風險[9]。此外，腸道微生物代謝產物TMAO和SCFA等在以上疾病中同樣發(fā)揮著重要的調節(jié)作用。例如：TMAO水平與心力衰竭的嚴重程度呈正相關，且能促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[10]，SCFA能通過調節(jié)免疫及自主神經功能參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[11]。而目前腸道菌群失衡導致房顫危險因素發(fā)生和發(fā)展的機制主要包括：(1)免疫功能紊亂。研究發(fā)現腸道菌群失衡能影響免疫系統(tǒng)成熟，而免疫功能紊亂會導致免疫系統(tǒng)慢性炎癥反應和糖尿病等自身免疫疾病的發(fā)生[12]。(2)腸道屏障功能損傷。腸道屏障功能破壞會導致LPS等腸道菌群毒性代謝產物進入血液循環(huán)，加重循環(huán)系統(tǒng)低度炎癥反應及胰島素抵抗，進而促進冠心病和肥胖等疾病的發(fā)生[9，13]。(3)特殊腸道菌群產物代謝失衡。SCFA和TMAO等腸道菌群產物能通過影響自主神經功能和免疫功能，促進高血壓等疾病的進展[14]。

3 腸道微生物代謝產物與房顫

研究發(fā)現腸道菌群代謝產物TMAO、SCFA、膽汁酸和LPS等生物活性物質能通過影響自主神經功能、免疫功能和心房重構等過程促進房顫的發(fā)生。調節(jié)腸道菌群代謝產物的代謝紊亂對于防治房顫的發(fā)生具有重要意義。

3.1 TMAO與房顫

TMAO是腸道菌群將食物中的磷脂酰膽堿和L-肉堿轉化為三甲胺并經肝臟含黃素單加氧酶氧化生成，在急性心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮重要作用。目前臨床研究中關于TMAO與房顫之間的關系尚不明確，部分研究發(fā)現TMAO是導致房顫發(fā)生的獨立危險因素，但Papandreou等研究表明TMAO與房顫的發(fā)生并無顯著相關性[15-16]。而通過菌群分析發(fā)現，房顫患者腸道產生TMAO的菌群顯著增加[17]。在動物實驗中發(fā)現，TMAO能通過激活NLRP3炎性小體促進阿霉素誘導的心肌纖維化的發(fā)生，而心肌纖維化是導致房顫發(fā)生的重要的病理生理機制[18]。此外，位于心外膜脂肪墊中的心房自主神經節(jié)的過度激活能導致心房自主神經重構、心房電重構以及結構重構，促進房顫的發(fā)生。筆者團隊此前在快速起搏的房顫模型中發(fā)現，TMAO能直接導致心房自主神經節(jié)活性增加，心房有效不應期縮短，房顫易顫窗口增大，促進房顫的發(fā)生；另一方面，TMAO能通過“腸-腦-心”軸激活心臟自主神經系統(tǒng)，導致自主神經節(jié)重構及心房電生理性質改變，基于此，筆者團隊提出了“腸-腦-心”軸學說[19]。此外，TMAO與導致房顫發(fā)生的危險因素密切相關，TMAO可能通過增加促房顫危險因素的發(fā)生風險，促進房顫的發(fā)生。

3.2 LPS與房顫

LPS是一種主要由革蘭氏陰性菌產生的一種內毒素，在動物實驗研究[20]中發(fā)現，LPS能導致心肌細胞促炎因子和縫隙連接蛋白43的表達增加，并引起L型鈣通道蛋白表達水平增加和心肌有效不應期縮短，進而促進房顫的發(fā)生。Zhang等[21]在動物實驗中發(fā)現，血清LPS濃度增加伴隨著心房NLRP3炎性小體激活，會導致心房纖維化的發(fā)生，而選擇性抑制LPS的生成及NLRP3炎性小體的活性能抑制心房纖維化的發(fā)生。除引起結構重構外，研究發(fā)現上調NLRP3表達能導致心房動作電位時程縮短和舒張期內質網Ca2+釋放頻率增加，進而引起心肌延遲后除極及異位電活動[22]。而通過糞菌移植改善腸道菌群結構能改善心房纖維化及降低NLRP3表達水平，進而降低房顫的易感性[21]。這些研究表明了LPS可通過增加NLRP3炎性小體活性促進房顫的發(fā)生，而降低血清LPS可能是防治房顫的潛在方法。

3.3 膽汁酸與房顫

人體膽汁酸主要包括初級膽汁酸和次級膽汁酸，初級膽汁酸在腸道菌群膽汁酸鹽水解酶的作用下生成次級膽汁酸并經腸道排出。研究發(fā)現?；悄懰崮芡ㄟ^刺激心肌細胞表面鈉鈣交換體及激活乙酰膽堿調節(jié)的鉀電流，調節(jié)心肌膜電位變化，促進房顫的發(fā)生[23]。腸道菌群失衡時能導致鵝去氧膽酸等初級膽汁酸的濃度增加，前期研究表明鵝去氧膽酸能通過法尼酯衍生物X受體引起心肌細胞凋亡和心肌纖維化，促進房顫的發(fā)生[24]。而膽汁酸代謝異常能導致脂代謝紊亂，而脂代謝異常會增加房顫的發(fā)生風險[9]。因此，維持膽汁酸的正常代謝對于防治房顫具有重要意義。

3.4 SFCA與房顫

SCFA是腸道內厭氧菌將膳食纖維酵解生成的小分子化合物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，在機體免疫調節(jié)和自主神經功能調節(jié)方面發(fā)揮著重要作用[11]。SCFA在房顫中的作用復雜，一方面SCFA能通過G蛋白偶聯受體影響腸道屏障功能，低SCFA濃度能導致腸道屏障完整性受損，并促進LPS等毒性物質進入心肌組織，促進房顫的發(fā)生[25]。而丁酸鹽則能改善系統(tǒng)炎癥反應，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，同時能直接作用于腎臟和血管的嗅覺受體78 和G蛋白偶聯受體41/43等，發(fā)揮降壓作用[11]。丙酸鹽能通過作用于胰高血糖素樣肽-1和腸道激素肽YY的釋放，降低肥胖的發(fā)生風險，同時能增加腎素釋放及升高血壓。此外，研究發(fā)現乙酸鹽能通過影響副交感神經功能，影響胃饑餓素和胰島素的分泌，影響脂質代謝并促進肥胖的發(fā)生[26]?；谝陨涎芯?，盡管研究表明了SCFA在房顫中的保護作用，但不同類型SCFA在房顫中的作用仍需通過大規(guī)模臨床研究進一步明確。

4 腸道菌群的干預策略

隨著腸道菌群在疾病中作用的進一步闡明，逐漸明確了一系列改善腸道菌群失衡的策略來防治疾病的發(fā)生和發(fā)展。其中直接策略包括：(1)益生菌。主要通過口服乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌群來改善腸道屏障功能，產生抗菌因子，抑制致病菌的生長，這有助于改善房顫相關危險因素的發(fā)生，降低房顫的發(fā)生風險[27]。(2)益生元。如通過口服低聚半乳糖和白藜蘆醇等益生元，通過改善腸道菌群結構并降低血循環(huán)中TMAO和LPS的水平，進而降低動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生[28]。(3)糞菌移植。在老年小鼠模型中的研究發(fā)現，LPS能通過激活NLRP3炎性小體活性，促進心房纖維化，進而增加房顫易感性。而通過將年輕小鼠糞菌移植至老年小鼠，恢復其腸道菌群結構，能抑制年齡相關房顫的發(fā)展，這為改善腸道菌群失衡和防治房顫的發(fā)生提供了直接證據[21]。盡量這些動物實驗表明了改善腸道菌群在防治房顫發(fā)生中的保護作用，但仍需前瞻性的隨機對照臨床研究進一步明確。

除了直接干預腸道菌群的方法外，還能通過調節(jié)飲食結構及藥物治療，改善腸道菌群的失衡狀態(tài)。研究發(fā)現高膳食纖維能改善腸道菌群失衡并增加SCFA含量，十字花科蔬菜能抑制核黃素活性，減少三甲胺進一步轉化為TMAO[29]。他汀類藥物能增加腸道菌群豐度和多樣性，抑制有害菌的生成，并促進健康菌群的繁殖，降低炎癥和代謝相關性疾病的發(fā)生風險[30]。因此，通過改變飲食結構及藥物治療有助于改善腸道菌群失衡，抑制腸道毒性物質的過度產生，降低房顫相關危險因素的發(fā)生風險，進而防治房顫的進展。但當前針對特定有害菌群的干預策略研究仍較少，這將是未來研究的重點。

5 總結與展望

近年研究發(fā)現，腸道菌群及其代謝產物一方面能通過影響系統(tǒng)炎癥反應、免疫功能及自主神經功能等途徑直接促進房顫的發(fā)生；另一方面，腸道菌群及其代謝產物還能增加高血壓和心力衰竭等促房顫危險因素的發(fā)生風險，二者相互作用，共同促進了房顫的發(fā)生和發(fā)展。隨著宏觀基因和代謝組學等技術的發(fā)展，能更加深入明確腸道特定菌群及其代謝產物導致房顫發(fā)生的確切分子機制。此外，目前已證實飲食結構的改善、益生元的服用、糞菌移植和藥物治療等策略對改善菌群失衡狀態(tài)的有效性，這些干預策略為房顫的綜合治療提供了更多的選擇，但目前尚無有效靶向干預特定菌群的方法，這將是未來研究的重要方向。