周星兒 趙施皓郭宇婷金榮杰王繼航王建郭毅田進文沈明志

(1.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510000； 2.解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院心內科，海南 三亞 572013)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)多發(fā)生于冠狀動脈(冠脈)突然閉塞，其致死率和致殘率高，是重要的心血管殺手?？焖儆行У亻_通閉塞血管，盡早實現(xiàn)心肌再灌注，是挽救患者生命的重要措施。心臟重癥監(jiān)護病房的建立，以及靜脈溶栓的廣泛應用，成功挽救了許多患者的生命。隨著介入時代的來臨，靜脈溶栓后聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)進一步降低了STEMI患者的死亡率。但在實踐過程中，直接PCI過程中冠脈無復流/慢血流以及惡性心律失常等再灌注損傷并發(fā)癥成為了臨床醫(yī)生的噩夢，由此催生了選擇性冠脈內溶栓治療，在一定程度上改善了STEMI患者的預后[1]。

1 血栓形成和溶栓

STEMI多因冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛基礎上繼發(fā)血栓形成所致，此時冠脈血管持續(xù)和完全閉塞，最終造成缺血部位心肌發(fā)生壞死。斑塊破裂時，冠脈內首先形成血小板聚集而成的白色血栓。因動脈具有血壓高和流速快等特點，凝血酶易被血液沖刷而導致紅色血栓不易在局部形成，隨著白色血栓的增大，局部血流減緩并在白色血栓遠端形成湍流及高濃度凝血酶，其促使纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，纖維蛋白通過網(wǎng)住血細胞最終形成紅色血栓。因此，冠脈內血栓頭部為白色血栓，尾部為紅色血栓[2]。溶栓的原理是：溶栓劑可使纖維蛋白溶解酶原轉變?yōu)槔w維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓，最終使血管再通。溶栓劑主要降解紅色血栓中的纖維蛋白和纖維蛋白原，對白色血栓的降解作用較差。

2 溶栓劑分類

根據(jù)溶栓劑的作用特點及上市時間先后，將其分為四代。第一代溶栓劑包括鏈激酶和尿激酶，二者均可通過靜脈用藥迅速到達堵塞血管，降解血液中的纖維蛋白，有效恢復梗死部位的血流灌注。但因二者均無纖維蛋白特異性，易引起機體廣泛出血。其中，鏈激酶具有抗原性，臨床應用易發(fā)生過敏反應[3]。第二代溶栓劑主要包括阿替普酶[4]等，能選擇性地溶解纖維蛋白，溶栓效果強，且不易引起全身纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進，故出血風險較第一代溶栓劑小[5]。第三代溶栓劑以尿激酶原和替萘普酶為代表，具備冠脈再通率高、對機體纖維蛋白溶解系統(tǒng)影響較小以及安全性更高等優(yōu)點，臨床療效確切，但最佳治療劑量仍有待進一步研究[6]。第四代溶栓劑即纖溶酶原激活物抑制物-1，通過提升血漿中組織型纖溶酶原激活物濃度來達到溶栓目的，可口服給藥，但目前臨床上應用較少[7]。

3 選擇性冠脈內溶栓

隨著STEMI介入治療率的逐漸提高，選擇性冠脈內溶栓由于溶栓劑使用劑量低、效果確切以及出血風險小，也逐漸開始應用。包括冠脈內正向溶栓、血栓抽吸聯(lián)合冠脈內溶栓和冠脈內逆向溶栓等方法。

3.1 冠脈內正向溶栓

冠脈內正向溶栓，是指通過指引導管緩慢和均勻地向冠脈內注入溶栓劑，從而開通罪犯血管的方法。Fu等[8]研究發(fā)現(xiàn)對于高血栓負荷的STEMI患者，冠脈內正向溶栓治療可減少血栓負荷，甚至完全溶解血栓，改善TIMI血流分級。Jayagopal等[9]證實，通過指引導管注射低劑量替萘普酶，可使部分高血栓負荷的患者獲益。但冠脈內正向溶栓因溶栓劑順血流方向進行，易被血流沖刷；且溶栓劑局限于血栓頭端的白色血栓部位，可能影響其溶栓效果。Geng等[10]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)通過指引導管輸送的藥物會在全身循環(huán)中被沖洗掉或輸送到不需要的分支，只有很少的溶栓劑能到達目標冠脈病變部位。因此，為實現(xiàn)病變血管再通，需增加溶栓劑量，易導致出血風險增加。為減少溶栓劑用量，曾嘗試應用抽吸導管送入溶栓劑，但因溶栓導管管徑大，也難以直接精確地在病變部位給藥，溶栓效果相對較差。此外，Maznyczka等[11]在冠脈內注射阿替普酶對急性心肌梗死微循環(huán)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，冠脈內正向溶栓未能改善微循環(huán)功能，包括微循環(huán)阻力指數(shù)、冠脈血流儲備和電阻儲備比等指標。這也證明冠脈內正向溶栓的效果尚不能令人滿意。Alyamani等[12]薈萃分析表明冠脈內正向溶栓降低了主要不良心血管事件，但增加了出血事件的發(fā)生率，引發(fā)了人們對于冠脈內正向溶栓安全性的擔憂。因多數(shù)研究樣本數(shù)較少，目前需大樣本量的隨機對照試驗來證實STEMI患者冠脈內正向溶栓的安全性和有效性。

3.2 血栓抽吸聯(lián)合冠脈內溶栓

血栓抽吸是指應用抽吸導管機械抽吸冠脈內血栓，從而實現(xiàn)血管再通。Burzotta等[13]對100例STEMI患者進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)血栓抽吸顯著改善了患者的TIMI血流分級。陳玉善等[14]研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸對于單純溶栓療效較差的高血栓負荷患者，清除血栓效果更好，可迅速減少血栓負荷，從而恢復冠脈血流。但該方法存在操作難度大、微小血栓或其他微碎片損害心肌微循環(huán)最終導致心肌再灌注不良等不足[15]。同時，因為急性開通罪犯血管造成的再灌注損傷，可通過介導炎癥反應造成冠脈微循環(huán)受損[16]。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會在2015年的指南中將選擇性和急救性血栓抽吸的推薦級別由“Ⅱa”降為“Ⅱb”，血栓抽吸在PCI之前，不作為常規(guī)使用的再灌注手段[17]。因此，目前僅推薦對于血栓負荷重以及多種手段無效的患者，推薦應用血栓抽吸開通罪犯血管。為此，人們開始探索血栓抽吸聯(lián)合冠脈內溶栓治療STEMI。Lee等[18]通過血栓抽吸聯(lián)合冠脈內溶栓使1例STEMI患者血管再通。Wang等[19]研究證實在血栓負荷重的STEMI患者中，血栓抽吸后立即冠脈內給予低劑量尿激酶原溶栓可改善心肌灌注和心功能，減少主要不良心血管事件的發(fā)生，且大出血無明顯的增加。Lagerqvist等[20]對血栓抽吸后1年的7 244例患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，血栓抽吸并不能顯著改善患者的長期預后。Jolly等[21]研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸與術后30 d患者腦卒中風險增加相關。急性心肌梗死高血栓負荷血栓抽吸推薦等級也因此被降為Ⅱb級，而STEMI患者常規(guī)血栓抽吸推薦等級則被降為Ⅲ級。國外一項研究[22]表明在PCI基礎上進行血栓抽吸，患者無臨床獲益，更不能改善長期預后。

3.3 冠脈內逆向溶栓

冠脈內逆向溶栓是一種全新的再灌注方式，目的是由遠及近逆血流方向緩慢溶解血栓，使閉塞血管和缺血區(qū)域心肌實現(xiàn)微血流、微灌注和緩開通，在有效開通閉塞血管的前提下實現(xiàn)再灌注預適應。冠脈內逆向溶栓的操作方法：將微導管送至冠脈血栓(閉塞部位)遠端，彈丸式注射混有造影劑的溶栓劑，借助近端血栓所形成的天然屏障，保留溶栓劑于閉塞段以遠，使得溶栓劑能充分接觸紅色血栓，從而高效和精準地溶解病變部位的血栓，可同步實現(xiàn)冠脈罪犯血管主干的開通以及冠脈遠端小血管床內血栓溶解清除；并在此基礎上進行支架植入，完成血運重建。國內田進文等[23]于2013年最早應用尿激酶經(jīng)微導管行冠脈內逆向溶栓聯(lián)合支架植入開通冠脈閉塞血管。與其他再灌注方法相比，該方法的優(yōu)勢在于能更徹底地清除血栓，可視化溶栓劑使得在開通閉塞血管前能清晰地看到病變及遠端血管床的真實情況，有利于精確地指導支架植入；由于逆向溶栓過程為逐漸開通血管，實現(xiàn)了再灌注預適應，使再灌注心律失常發(fā)生率明顯降低；支架植入前顯著地減少了病變部位及遠端血管床的血栓負荷，使病變血管無復流/慢血流發(fā)生顯著減少，從而實現(xiàn)心肌的有效再灌注[24]。Xiao等[25]利用微循環(huán)阻力指數(shù)、單光子發(fā)射計算機斷層成像和其他常規(guī)測量方法，評估對比了冠脈內溶栓組和血栓抽吸組患者的心肌灌注情況，證實冠脈內溶栓組的血栓負荷評分、校正的心肌梗死溶栓試驗幀數(shù)、TIMI血流分級3級的比例和微循環(huán)阻力指數(shù)均顯著優(yōu)于血栓抽吸組。郭自同等[26]發(fā)現(xiàn)逆向溶栓還具有溶栓劑用量小、血管開通成功率高、病變部位滯留時間長以及溶栓充分等優(yōu)勢。此外，史習良等[27]通過觀察對比單純PCI組和PCI聯(lián)合冠脈內逆向溶栓組患者治療前后的左心功能(包括室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期內徑、左室射血分數(shù)、左心室質量指數(shù)以及二尖瓣口舒張早期最大流速與舒張末期最大流速比率)情況，發(fā)現(xiàn)后者術后左心功能優(yōu)于前者。

4 應用前景展望

STEMI高血栓負荷的處理仍是世界難題。既往應用血栓抽吸法達到了一定效果，并且指南推薦等級為Ⅱa級。國外有研究表明血栓抽吸并不能改善患者的長期預后，急性心肌梗死高血栓負荷血栓抽吸推薦等級也因此被降為Ⅱb級，而STEMI患者常規(guī)血栓抽吸推薦等級則被降為Ⅲ級。為探索更安全和有效的再灌注療法，田進文等[1，23]首先提出冠脈內逆向溶栓聯(lián)合直接PCI治療STEMI。與冠脈內正向溶栓和血栓抽吸等傳統(tǒng)再灌注療法相比，冠脈內逆向溶栓具有溶栓劑用量少，溶栓部位精準，血管再通率較高，慢血流和無復流發(fā)生率較低，技術操作簡單等優(yōu)勢。但同時也存在研究例數(shù)少，以及術式尚無統(tǒng)一規(guī)范標準等局限性，目前仍無大樣本的臨床試驗展開，同時也無前瞻性和多中心的隨機對照試驗展開。因此，為實現(xiàn)更有效的心肌再灌注療法，亟需開展冠脈內逆向溶栓大樣本的試驗研究。

5 結語

STEMI目前仍是全球范圍內冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的首要死亡原因，快速開通閉塞血管，恢復閉塞血管血流，以及實現(xiàn)再灌注，可有效地改善左心室功能，是挽救STEMI患者的主要治療手段。PCI可迅速開通堵塞血管，但因其術后無復流發(fā)生率較高(30%～40%)[28]，且該現(xiàn)象可導致短期不良預后事件，如惡性心律失常和心源性休克等發(fā)生率增加[29]，故在冠脈內逆向溶栓的基礎上聯(lián)合PCI可改善血管內無復流和慢血流現(xiàn)象，可減少心肌梗死范圍，促進左心室功能恢復[30]。隨著冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率的逐年上升，尋求更有效以及可改善患者長期預后的心肌再灌注療法是當前的一大任務，而冠脈內逆向溶栓聯(lián)合直接PCI為此提供了新思路。