李曉梅綜述 楊國(guó)輝審校

膿毒癥是指機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[1]，其發(fā)病率和病死率居高不下，是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一。全世界每年估計(jì)有4 890萬(wàn)膿毒癥病例，1 110萬(wàn)人死亡[2]。研究表明，膿毒癥早期干預(yù)治療可以顯著降低病死率[3]。目前膿毒癥的病理生理機(jī)制尚未闡述清楚，臨床中診斷膿毒癥仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。因此，迫切需要快速且可靠的檢測(cè)指標(biāo)用來(lái)早期識(shí)別膿毒癥。本文簡(jiǎn)要回顧了膿毒癥定義的發(fā)展，對(duì)膿毒癥早期識(shí)別及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)進(jìn)行綜述，探索更有效的檢測(cè)指標(biāo)為臨床提供參考。

1 膿毒癥定義的發(fā)展

隨著膿毒癥的發(fā)病機(jī)制、治療管理和流行病學(xué)方面逐漸取得進(jìn)展，國(guó)際上對(duì)于膿毒癥的共識(shí)定義經(jīng)歷了3次修訂[4]，最新版膿毒癥共識(shí)(Sepsis-3)定義膿毒癥是由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，并采用SOFA評(píng)分≥2分作為預(yù)示膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)，即“膿毒癥 = 感染 + SOFA≥2分”，該定義不再納入全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，更強(qiáng)調(diào)了宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的致命性器官功能障礙[1]。膿毒癥定義的發(fā)展過(guò)程也是膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)的過(guò)程。更新的定義和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)提供更好的一致性，有助于早期識(shí)別膿毒癥和更及時(shí)地干預(yù)并盡可能改善其預(yù)后。

2 膿毒癥早期診斷及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物

2.1 急性期反應(yīng)蛋白

2.1.1 降鈣素原(procalcitonin，PCT)：PCT是由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞產(chǎn)生，在炎性反應(yīng)和感染期間升高，是膿毒癥診斷和預(yù)后評(píng)估常用的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)Meta分析表明，PCT可在膿毒癥早期診斷發(fā)揮較好的作用，但其檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合病史特點(diǎn)、體格檢查及微生物學(xué)評(píng)估來(lái)解釋[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在病情更嚴(yán)重的膿毒癥患者中，PCT濃度更高，而PCT濃度的大幅下降能夠提高生存幾率，表明PCT對(duì)評(píng)估患者預(yù)后有重要臨床價(jià)值[6]。此外，PCT有助于指導(dǎo)呼吸道感染和膿毒癥患者使用抗生素，縮短治療時(shí)間，PCT是目前抗生素管理方面研究得最好的生物標(biāo)志物[7]。但PCT水平與患者病死率并沒(méi)有較好的相關(guān)性，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合應(yīng)用于膿毒癥診斷和預(yù)后。

2.1.2 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)：CRP是目前臨床廣泛應(yīng)用于全身炎性反應(yīng)和感染檢測(cè)的急性期反應(yīng)物。它是機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)或感染后肝臟在促炎細(xì)胞因子作用下合成并釋放的一種急性期反應(yīng)蛋白。臨床上可通過(guò)監(jiān)測(cè)血液中CRP的濃度來(lái)評(píng)估感染和炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度。有研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了PCT和CRP在成人膿毒癥診斷中的臨床價(jià)值，結(jié)果表明CRP在成人患者膿毒癥診斷中具有中等程度的價(jià)值，但PCT診斷的敏感度和特異度均高于CRP[8]。近年來(lái)，也有研究將CRP與血小板(platelet，PLT)結(jié)合成一個(gè)新的指標(biāo)，即CRP-PLT比值(CRP-to-PLT ratio，CPR)，用于預(yù)測(cè)新生兒膿毒癥的嚴(yán)重程度，CPR基于CRP水平和PLT計(jì)數(shù)，可反映炎性反應(yīng)及凝血狀態(tài)，具有較好的臨床價(jià)值[9]；此外，CRP-白蛋白比值(CRP-to-albumin ratio，CAR)也可作為新生兒膿毒癥發(fā)生和嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。盡管CRP具有較好的應(yīng)用價(jià)值，但臨床上通常也需要與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2.2 細(xì)胞因子

2.2.1 白介素-6(interleukin-6，IL-6)：IL-6是炎性反應(yīng)初期重要的促炎因子，在感染過(guò)程中誘導(dǎo)多種細(xì)胞合成和分泌急性期蛋白，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和活化。膿毒癥患者血清IL-6水平在感染早期迅速升高。有學(xué)者研究比較了IL-6、PCT、可溶性白細(xì)胞分化抗原CD14亞型(Presepsin)和CRP 4種生物標(biāo)志物在器官功能障礙和疑似感染的危重患者中的診斷價(jià)值，顯示IL-6的診斷價(jià)值最高[11]。但另一Meta分析評(píng)估中性粒細(xì)胞CD64、PCT和IL-6作為成人膿毒癥患者診斷標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，顯示IL-6的診斷價(jià)值并沒(méi)有PCT和中性粒細(xì)胞CD64高[12]。也有研究將中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)聯(lián)合IL-6評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)NLR聯(lián)合IL-6可顯著提高膿毒癥28 d病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。因此IL-6在膿毒癥早期診斷與評(píng)估預(yù)后也需要與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用。

2.2.2 其他細(xì)胞因子：有研究表明，膿毒癥患者外周血中白介素-10(interleukin-10，IL-10)和IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-1RA)濃度顯著升高，IL-10可作為區(qū)分膿毒癥和SIRS的最佳生物標(biāo)志物[14]；另有學(xué)者通過(guò)測(cè)定膿毒癥患者與健康個(gè)體血清中28種細(xì)胞因子、8種趨化因子和9種生長(zhǎng)因子的濃度進(jìn)行聚類(lèi)分析，探索對(duì)膿毒癥診斷和預(yù)后有臨床價(jià)值的因子，發(fā)現(xiàn)肝生長(zhǎng)因子(hepatic growth factor，HGF)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、IL-6、IL-1RA、IL-8、IL-15、C-C基序配體-11(C-C motif ligand 11，CCL11)等因子均有意義，其中HGF的診斷能力最強(qiáng)，EGF可用于膿毒癥預(yù)后評(píng)估[15]；董智旻等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-2受體(interleukin-2 receptor，IL-2R)、IL-6、IL-8和IL-10有望成為判斷膿毒癥患者預(yù)后的敏感指標(biāo)。而隨著膿毒癥相關(guān)研究深入，細(xì)胞因子家族會(huì)有越來(lái)越多標(biāo)志物被應(yīng)用于膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估中。

2.3 細(xì)胞膜蛋白

2.3.1 可溶性CD14亞型(presepsin)：CD14是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的糖蛋白游離片段，它是脂多糖—脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物的受體，通過(guò)Toll樣受體-4傳遞細(xì)菌感染的內(nèi)毒素信號(hào)，其可溶性CD14亞型即presepsin水平在發(fā)生感染后2 h內(nèi)急劇升高[17]。有Meta分析表明，presepsin在檢測(cè)感染方面的診斷準(zhǔn)確性與PCT相似，這2個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)膿毒癥的早期診斷都有幫助[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，presepsin水平可有效區(qū)分膿毒癥和非感染性器官衰竭，有助于鑒別預(yù)后不良的膿毒癥患者[19]，說(shuō)明presepsin在膿毒癥早期診斷和預(yù)后評(píng)估方面具有較好的價(jià)值。

2.3.2 肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein，HBP)：HBP是一種能趨化和激活體內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)炎性反應(yīng)，加強(qiáng)組織損傷和微循環(huán)紊亂的多功能蛋白。有研究表明，HBP可作為早期診斷膿毒癥和急診科早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的工具[20]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清HBP水平明顯升高，且隨膿毒癥嚴(yán)重程度的增加而升高，對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[21]。而一項(xiàng)Meta分析也綜合表明，HBP具有良好的診斷能力，在預(yù)測(cè)危重患者膿毒癥進(jìn)展方面具有較高的敏感度和特異度[22]。

2.3.3 中性粒細(xì)胞CD64(neutrophil CD64，nCD64)：nCD64在感染發(fā)生后促炎細(xì)胞因子的作用下迅速增加。有研究指出，nCD64表達(dá)是急診科膿毒癥患者早期感染診斷及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)[23]；此外，一項(xiàng)Meta分析比較了nCD64、PCT和CRP在膿毒癥診斷中的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)在成人膿毒癥患者中nCD64水平是一個(gè)良好的生物標(biāo)志物，具有中等診斷價(jià)值，而且診斷效果優(yōu)于PCT和CRP[24]；另一項(xiàng)Meta分析評(píng)價(jià)了nCD64、PCT和IL-6在膿毒癥中的診斷價(jià)值，也發(fā)現(xiàn)nCD64對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值最高[12]。說(shuō)明nCD64在膿毒癥的診斷與預(yù)后評(píng)估方面有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2.3.4 可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)：sTREM-1主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，在細(xì)菌和真菌感染時(shí)表達(dá)上調(diào)[25]。已有研究證實(shí)，在膿毒癥患者中sTREM-1表達(dá)水平增加。一項(xiàng)Meta分析表明，根據(jù)目前的研究，血清sTREM-1在疑似膿毒癥的診斷中具有中等水平的效能(敏感度為0.82，特異度為0.81)，需要更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估sTREM-1的診斷準(zhǔn)確性[26]。還有一項(xiàng)Meta分析sTREM-1在膿毒癥中的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示有較好的診斷效能(敏感度0.85，特異度0.79)，中等水平的預(yù)后效能(敏感度0.80，特異度0.75)[27]。綜上，sTREM-1的診斷效能、聯(lián)合使用價(jià)值等有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 乳酸 乳酸是體內(nèi)無(wú)氧代謝的中間產(chǎn)物，血乳酸水平升高通常是由細(xì)胞缺氧、組織低灌注和繼發(fā)于低氧濃度的氧化磷酸化受損引起。血乳酸水平可作為組織低灌注的標(biāo)志，被廣泛用于膿毒癥休克患者的早期診斷、治療和危險(xiǎn)分級(jí)[28]。在過(guò)去的20年中，乳酸水平測(cè)定在膿毒癥中發(fā)揮著重要的作用。然而，對(duì)乳酸監(jiān)測(cè)的高度重視也引發(fā)了爭(zhēng)議和擔(dān)憂。乳酸用于識(shí)別感染并不具有特異性，尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)證明初始和連續(xù)的乳酸監(jiān)測(cè)可帶來(lái)更好的臨床價(jià)值。此外，由于乳酸升高并不總是反映液體反應(yīng)狀態(tài)，將乳酸作為持續(xù)復(fù)蘇中灌注不足的衡量指標(biāo)可能導(dǎo)致過(guò)度的液體給藥及相關(guān)危害[29]。

2.5 其他相關(guān)生物標(biāo)志物 近30年來(lái)，不斷有生物標(biāo)志物被用于膿毒癥的早期診斷與預(yù)后評(píng)估，除了上述指標(biāo)外，還有高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物如微小RNA(microRNA)及基因多態(tài)性等多種指標(biāo)也被發(fā)現(xiàn)可用于膿毒癥的早期診斷與預(yù)后評(píng)估[30]，但其結(jié)果的可靠性還需要不斷驗(yàn)證。

3 膿毒癥早期診斷及預(yù)后評(píng)估的臨床指征評(píng)分指標(biāo)

3.1 序貫器官衰竭評(píng)估評(píng)分 序貫器官衰竭評(píng)估評(píng)分(sequential organ failure assessment ,SOFA)是歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)提出的膿毒癥相關(guān)器官功能衰竭評(píng)估評(píng)分，其評(píng)分越高，病死率越高，也可用來(lái)評(píng)估臨床干預(yù)效果[1]。根據(jù)Sepsis-3，對(duì)于疑似感染的患者，SOFA評(píng)分增加至少2分，可以診斷為膿毒癥，推薦使用SOFA和快速SOFA(quick SOFA，qSOFA)用于膿毒癥診斷和預(yù)后評(píng)估[1]。一項(xiàng)研究評(píng)估了SOFA評(píng)分、SIRS標(biāo)準(zhǔn)和qSOFA評(píng)分用于ICU收治的疑似感染成人住院病死率和預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性，表明在ICU收治的疑似感染的成人患者中，SOFA評(píng)分對(duì)住院病死率及預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確度比SIRS標(biāo)準(zhǔn)或qSOFA評(píng)分更高，SIRS標(biāo)準(zhǔn)和qSOFA評(píng)分在預(yù)測(cè)ICU患者病死率方面的效用可能有限[31]。但由于SOFA評(píng)分中很多指標(biāo)依賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，且統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相對(duì)較復(fù)雜，故常用于ICU患者，而qSOFA評(píng)分常用于急診患者。

3.2 APACHEⅡ評(píng)分 APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后最常用的方法，被普遍用作ICU患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但APACHEⅡ評(píng)分也可能導(dǎo)致評(píng)估準(zhǔn)確性降低，以沒(méi)有慢性器官功能障礙的年輕嚴(yán)重膿毒癥患者為例，盡管預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)較高，但APACHEⅡ評(píng)分可能相對(duì)較低[32]。此外，有研究基于紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、年齡、SOFA和APACHEⅡ所改進(jìn)構(gòu)成的新評(píng)分系統(tǒng)RAAS被用來(lái)調(diào)查在急診科早期發(fā)現(xiàn)的膿毒癥患者的短期、中期和長(zhǎng)期的高死亡風(fēng)險(xiǎn)，表明RAAS評(píng)分系統(tǒng)可作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者中短期病死率的指標(biāo)，隨著RAAS評(píng)分的升高，膿毒癥患者的病死率逐漸升高[33]，但其準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.3 系統(tǒng)免疫炎性指數(shù) 系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)(system immune-inflammatory index，SII)是2014年我國(guó)學(xué)者提出的用于評(píng)估腫瘤患者免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)的新評(píng)分系統(tǒng)，已被證實(shí)可作為實(shí)體瘤患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)[34]。SII值為“血小板數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值”，這種結(jié)合外周中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的綜合評(píng)分可能更好地反映宿主炎性反應(yīng)和免疫狀態(tài)的平衡，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，SII有助于早期對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的判斷和預(yù)后評(píng)估，且在膿毒癥預(yù)后評(píng)估上比傳統(tǒng)經(jīng)典評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分)與感染性生物標(biāo)志物更為優(yōu)異、更具優(yōu)勢(shì)[35]。但目前SII應(yīng)用于膿毒癥診斷與預(yù)后的相關(guān)研究較少，還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、大樣本、前瞻性的研究驗(yàn)證其效能。

3.4 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù) 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)最初用于評(píng)價(jià)手術(shù)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，以血清白蛋白(g/L)+5×外周淋巴細(xì)胞總數(shù)(109/L)計(jì)算而來(lái)，被證實(shí)也可以用于評(píng)估各種實(shí)體瘤的治療效果及預(yù)后，是癌癥患者可靠的預(yù)后生物標(biāo)志物[36]。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PNI可作為新生兒膿毒癥及嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，但結(jié)果的準(zhǔn)確性也需要多高質(zhì)量的多中心臨床研究來(lái)驗(yàn)證[37]。

4 小結(jié)

膿毒癥是一種病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜、生理代謝動(dòng)態(tài)紊亂的臨床綜合征，同一指標(biāo)對(duì)不同年齡膿毒癥患者的診斷與預(yù)后效果可能并不一致，膿毒癥的早期診斷與預(yù)后評(píng)估仍面臨很大的挑戰(zhàn)，單一標(biāo)志物或評(píng)分系統(tǒng)對(duì)膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估都存在診斷效能不高或檢測(cè)復(fù)雜等缺陷，而如何將這些相關(guān)指標(biāo)更好地聯(lián)合使用并達(dá)到最佳臨床效果還在探索中。未來(lái)亟需開(kāi)展關(guān)于聯(lián)合指標(biāo)對(duì)膿毒癥診斷與預(yù)后評(píng)估的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究。