許安立，劉絲蓀，王 芬

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330006)

胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)是圍產(chǎn)期胎兒死亡的第二位原因，對(duì)胎兒及其幼兒期的發(fā)育都有不利影響，如：神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常導(dǎo)致的行為學(xué)后遺癥、顯著增高的心腦血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病發(fā)病率。而在嚴(yán)重早發(fā)型FGR給胎兒造成的上述風(fēng)險(xiǎn)更為顯著，且具有較高的圍產(chǎn)期死亡率。因此，盡早診斷FDR，適時(shí)進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)，有助于及時(shí)采取相應(yīng)治療措施，并選擇最佳分娩時(shí)機(jī)，對(duì)于提高胎兒的出生質(zhì)量有重要意義。

1 FGR的診斷及病因

超聲估測(cè)的胎兒體重及腹圍數(shù)據(jù)進(jìn)行早期診斷，但此法存在一定的假陽(yáng)性率和假陰性率，不能很好地排除健康的足月小樣兒。

1.1 核實(shí)孕周

準(zhǔn)確核實(shí)孕周，評(píng)估胎齡是正確診斷FGR的前提。應(yīng)根據(jù)月經(jīng)史、排卵日期、同房日期、孕吐開始時(shí)間、胎動(dòng)日期、子宮底高度以及早中期彩超檢查結(jié)果等信息準(zhǔn)確核實(shí)孕周。

1.2 繪制妊娠圖

確定胎齡后，連續(xù)監(jiān)測(cè)孕婦體重，測(cè)量記錄宮高并繪制妊娠圖。妊娠圖可簡(jiǎn)便、連續(xù)、直觀地評(píng)估胎兒生長(zhǎng)狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育異常，提示小于胎齡兒(SAG)的發(fā)生，聯(lián)合超聲等檢查可進(jìn)一步診斷FGR。此法是臨床篩選FGR的常用手段[1]。

1.3 超聲評(píng)估胎兒生長(zhǎng)

目前診斷FGR的主要超聲監(jiān)測(cè)指標(biāo)為估測(cè)胎兒體重(EFW)和腹圍(AC),但FGR的診斷仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(RCOG)把EFW<第10百分位數(shù)或者AC<第10百分位的胎兒診斷為FGR，而美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)認(rèn)為只有滿足EFW<第10百分位數(shù)才可診斷FGR。有研究[2]表明RCOG和ACOG方法在預(yù)測(cè)出生時(shí)SGA中總準(zhǔn)確率相當(dāng)，RCOG方法在增加了可接受的假陽(yáng)性數(shù)的同時(shí)，新確診了少量ACOG漏診病例。目前我國(guó)多采用RCOG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。胎兒EFW或AC<小于第3百分位數(shù)時(shí)，稱為嚴(yán)重FGR，常提示不良預(yù)后[3]。

1.4 FGR主要病因

在孕周核實(shí)準(zhǔn)確，超聲檢測(cè)提示SGA的情況下，確認(rèn)存在FGR相關(guān)病因時(shí)即可診斷FGR。

1.4.1 母體因素

營(yíng)養(yǎng)不良；妊娠合并紫紺心臟病、慢性肝腎疾病、慢性高血壓、內(nèi)分泌疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等；妊娠期貧血、子癇前期、肝內(nèi)膽汁淤積等；多胎妊娠(雙胎輸血綜合征等)。

1.4.2 胎兒因素

遺傳學(xué)異常：染色體疾病(13-三體綜合征、18-三體綜合征等)，基因疾??；發(fā)育異常：結(jié)構(gòu)或功能異常性心臟病，無(wú)腦兒和脊柱裂等。

1.4.3 胎盤、臍帶因素

胎盤異常：形態(tài)異常、數(shù)量異常、大小異常、胎盤早剝和胎盤梗死等；臍帶異常：纏繞、過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短、扭轉(zhuǎn)或打結(jié)和附著異常等。

1.4.4 其他因素

宮內(nèi)病毒、細(xì)菌或寄生蟲等感染，環(huán)境污染，濫用藥物及其他不良嗜好等因素。

2 FGR監(jiān)測(cè)

診斷FGR后，應(yīng)及時(shí)評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀況以作出適宜分娩決策，此時(shí)對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。監(jiān)測(cè)方法主要包括計(jì)數(shù)胎動(dòng)、胎心監(jiān)護(hù)、生物物理評(píng)分、超聲監(jiān)測(cè)和血清標(biāo)志物監(jiān)測(cè)等。其中，超聲檢測(cè)是公認(rèn)最理想的手段，可以監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)趨勢(shì)、血流改變和羊水量變化等。

2.1 計(jì)數(shù)胎動(dòng)

胎動(dòng)是胎兒存活的表現(xiàn)，胎動(dòng)過(guò)頻、過(guò)緩或節(jié)律異常均與不良圍產(chǎn)期結(jié)局有一定關(guān)聯(lián)。但一項(xiàng)樣本數(shù)為71458的Meta分析[4]結(jié)果提示,基于現(xiàn)有研究暫不能得出采用胎動(dòng)計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)手段能夠降低胎兒死亡率的結(jié)論。另一項(xiàng)樣本量達(dá)68000例的針對(duì)低危FGR的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)也得出了相同結(jié)論[5]。目前暫無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明孕婦自數(shù)胎動(dòng)能降低死胎率,但此法仍是一種有利于的孕婦自我監(jiān)測(cè)手段。當(dāng)FGR孕婦自數(shù)胎動(dòng)異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生進(jìn)一步評(píng)估。

2.2 電子胎心監(jiān)護(hù)

電子胎心監(jiān)護(hù)(EFM)同樣是反映胎兒宮內(nèi)情況的重要監(jiān)測(cè)手段，對(duì)指導(dǎo)臨床決策以及降低不良妊娠率都具有重要意義。懷孕晚期胎盤功能的降低、低氧環(huán)境及臍帶繞頸等原因會(huì)導(dǎo)致胎兒缺氧酸中毒、電解質(zhì)紊亂和血流異常從而發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫甚至新生兒窒息，不利于母嬰安全。在FGR中，胎兒心率短變異是判斷胎兒宮內(nèi)健康狀況最有效的指標(biāo)之一。有研究[6]表明，分娩前24小時(shí)內(nèi)短變異≤3 ms與新生兒代謝性酸中毒及新生兒死亡密切相關(guān)，結(jié)合超聲多普勒等其他檢查手段可更有效地預(yù)防早期FGR胎兒死亡。雖無(wú)明確的證據(jù)表明傳統(tǒng)的產(chǎn)前電子超聲監(jiān)護(hù)可以降低圍產(chǎn)兒死亡率，但FGR孕婦需要自然臨產(chǎn)時(shí)，仍建議盡早入院，進(jìn)行持續(xù)電子胎心監(jiān)護(hù)，如有異常，再結(jié)合其他手段進(jìn)行評(píng)估。

2.3 生物物理評(píng)分

目前尚無(wú)高質(zhì)量RCT證據(jù)能夠證明包括生物物理評(píng)分(BPP)在內(nèi)的產(chǎn)前胎兒監(jiān)護(hù)手段可有效降低胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此,產(chǎn)前胎兒監(jiān)護(hù)仍廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)指導(dǎo)臨床決策有一定作用。

2.4 血流超聲

2.4.1 臍動(dòng)脈血流

臍動(dòng)脈血流超聲作為臨床上最常用的監(jiān)測(cè)方法，在各國(guó)指南中均受到推薦，確定FGR后，加強(qiáng)臍動(dòng)脈血流的監(jiān)測(cè)有利于降低不良妊娠結(jié)局概率。監(jiān)測(cè)FGR的臍血流指標(biāo)有：搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和收縮末流速/舒張末流速(S/D)。如FGR胎兒臍動(dòng)脈舒張末期血流異常時(shí)，應(yīng)警惕是否存在胎兒宮內(nèi)窘迫，并重新評(píng)估分娩時(shí)機(jī)或者轉(zhuǎn)診至有FGR監(jiān)護(hù)和診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心。ACOG認(rèn)為臍動(dòng)脈血流監(jiān)測(cè)聯(lián)合無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)(NST)、生物物理學(xué)評(píng)分等標(biāo)準(zhǔn)的胎兒監(jiān)護(hù)方法，可改善FGR的結(jié)局。對(duì)于臍動(dòng)脈血流監(jiān)測(cè)頻次，RCOG表明若未見異常，建議每2周1次；若PI>第95百分位，每周監(jiān)測(cè)2次；若臍動(dòng)脈血流舒張末期缺失或者反向，每天1次。

2.4.2 大腦中動(dòng)脈血流

胎兒大腦對(duì)于缺氧最為敏感，供氧不足時(shí)血液重新分配,大腦血管擴(kuò)張，軀體、腎臟等部位的血管收縮，出現(xiàn)“腦保護(hù)效應(yīng)”。此時(shí)臍動(dòng)脈阻力升高，大腦中動(dòng)脈血流(MCA)阻力降低，RI值、PI值和S/D值均出現(xiàn)下降。臍動(dòng)脈血流會(huì)因胎盤血管床壞死受損的程度不同而不同，臍動(dòng)脈舒張末期血流反向時(shí)，血管損害最嚴(yán)重，提胎兒宮內(nèi)危險(xiǎn)，是FGR的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但有研究[7]表明MAC對(duì)于32周前的診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值遠(yuǎn)不如32周后的晚期FGR，因此不建議單獨(dú)用MCA指標(biāo)決定孕32周前FGR胎兒的分娩時(shí)機(jī)。

2.4.3 主動(dòng)脈峽部血流

主動(dòng)脈峽部(AOI)血流指數(shù)的降低與早發(fā)型FGR的胎兒死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率增加有關(guān)[8]。主動(dòng)脈峽部連接左右心室，右心室負(fù)責(zé)體循環(huán)和胎盤循環(huán)，左心室與腦血流關(guān)聯(lián)，此處血流反映了大腦阻抗與全身血管系統(tǒng)之間的平衡。AOI多普勒指數(shù)有搏動(dòng)指數(shù)/阻力指數(shù)(PI/RI)、峽部血流指數(shù)(IFI)和峽部收縮指數(shù)(ISI)，這些指數(shù)可以較好的評(píng)估胎兒宮內(nèi)缺氧、生長(zhǎng)受限等情況，與圍產(chǎn)期并發(fā)癥、胎兒死亡或妊娠不良結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[9]發(fā)現(xiàn)對(duì)于有輕度多普勒改變的晚發(fā)型FGR，AOI血流逆向或者順向時(shí)提示圍產(chǎn)結(jié)局不良。

2.4.4 靜脈導(dǎo)管血流

FGR動(dòng)脈血流參數(shù)改變提示胎兒宮內(nèi)缺血缺氧,而靜脈血流參數(shù)異常預(yù)示胎兒結(jié)局不良[10]，靜脈導(dǎo)管(DV)位于胎兒肝臟內(nèi)，是臍靜脈與下腔靜脈之間的重要通道，有調(diào)節(jié)血流量的作用，可以反映右心舒張功能。DV血流超聲主要應(yīng)用于胎兒染色體異常、先天性心臟病以及FGR的預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。當(dāng)DV舒張末期血流速度缺失或逆轉(zhuǎn)(AREDFV)異常時(shí),一周內(nèi)胎死宮內(nèi)的可能性極大，應(yīng)保持高度警惕；DV血流PI>第90百分位數(shù)，則提示可能存在FGR[11]。FGR胎兒DV血流頻譜超聲監(jiān)測(cè)結(jié)果如出現(xiàn)A波倒置，則預(yù)示胎兒宮內(nèi)結(jié)局不良，甚至胎死宮內(nèi)，且與孕齡無(wú)關(guān)[12]。

2.4.5 子宮動(dòng)脈血流

在妊娠前后及發(fā)生妊娠合并癥時(shí)，子宮動(dòng)脈(UA)血流超聲參數(shù)均有不同的特征。未妊娠及孕早期，UA血流表現(xiàn)為阻力高，血流量低。如患者有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胚胎發(fā)育不良、既往不孕史等情況，其孕前期的子宮動(dòng)脈阻力也較正常妊娠婦女高。在FGR、妊高癥等病理狀態(tài)下，子宮動(dòng)脈在妊娠期不能很好的靜脈化，使得母胎血流交換出現(xiàn)障礙，胎兒出現(xiàn)慢性或急性缺氧情況。UA多普勒相關(guān)參數(shù)有S/D值、搏動(dòng)指數(shù)和阻力及切跡指數(shù)(NI)。其中S/D值在臨床上最常用，其變化可以間接地反映子宮胎盤血流的變化情況。一項(xiàng)針對(duì)11～13周單胎孕婦的前瞻性研究[13]表明高子宮動(dòng)脈RI與早發(fā)型FGR有關(guān)。子宮動(dòng)脈參數(shù)在不同妊娠階段的預(yù)測(cè)價(jià)值不同，子宮螺旋動(dòng)脈RI、PI、S/D值在孕早中期對(duì)于FGR的監(jiān)測(cè)有一定的臨床意義[14]。有研究[15]表明UA多普勒預(yù)測(cè)FGR和子癇的敏感性與分娩時(shí)的胎齡呈負(fù)相關(guān)。但是一項(xiàng)Meta分析[16]表明，子宮動(dòng)脈動(dòng)脈PI預(yù)測(cè)FGR的敏感度較低，特異性較高，且在孕早期的準(zhǔn)確度較孕中期低。綜上，關(guān)于子宮血流指標(biāo)如何預(yù)測(cè)FGR仍存在爭(zhēng)議，其預(yù)測(cè)價(jià)值有待高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2.5 生物學(xué)指標(biāo)

2.5.1 孕婦血清促孕激素3

孕婦血清促孕激素3(PTX3)是急性期糖蛋白，其合成受多種因子的調(diào)節(jié)，包括脂多糖、IL-1SG和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，目前，直接將PTX3與FGR相聯(lián)系的研究較少，IBRAHIM等[17]研究顯示PTX3的水平在臨床區(qū)分生理性SGA和病理性胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩(IUFGR)中有參考價(jià)值。這表明PTX3是一個(gè)有前途的標(biāo)記物，可應(yīng)用于FGR胎兒與正常SGA胎兒的區(qū)分。

2.5.2 胎盤生長(zhǎng)因子

胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)主要在胎盤局部表達(dá)，在其他組織有低水平的表達(dá)。PLGF有多種生物活性，對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化增殖至關(guān)重要。胎盤絨毛血管生長(zhǎng)異常是引起FGR的重要原因，F(xiàn)GR中胎盤血管PLGF的濃度與胎盤血管阻抗呈負(fù)相關(guān),影響胎盤血流灌注情況。研究[18]表明妊娠胎盤PLGF低水平與特發(fā)性FGR的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。母血PLGF水平監(jiān)測(cè)結(jié)果可間接評(píng)估胎盤功能狀態(tài)和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的狀況,值得在臨床上推廣與應(yīng)用。

2.5.3 妊娠相關(guān)蛋白A

妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成，對(duì)于受精卵著床、胚胎發(fā)育、胎兒胎盤的發(fā)育及正常妊娠有重要作用。從妊娠第5周開始，可在母體血清中檢測(cè)出PAPP-A。有研究[19]表明PAPP-A水平下降與FGR呈負(fù)相關(guān)，但其具體作用機(jī)制不清。ODIBO等[20]研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平可用于預(yù)測(cè)FGR，且靈敏度高于其他臨床危險(xiǎn)因素，PAPP-A預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線下面積(AUC)為0.723(95%CI，64.9%～79.3%)。PAPP-A水平結(jié)合其他血清學(xué)指標(biāo)如胎盤蛋白13(PP13)，能夠進(jìn)一步提高FGR預(yù)測(cè)的敏感性[21]。

2.5.4 人絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素(HCG)在受精后即可測(cè)出且濃度快速增加，孕8～10周達(dá)高峰，隨后緩慢降低，孕18～20周保持穩(wěn)定。孕期母體血中HCG主要以完整形式存在，游離的β-HCG亞基占總HCG的1%～8%。有研究[22]表明血清游離HCG水平過(guò)低顯著增加宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)、早產(chǎn)、低出生體重(LBW)和低Apgar評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)，而高HCG水平顯著降低早產(chǎn)和妊娠期糖尿病(GDM)的風(fēng)險(xiǎn)。ANDROUTSOPOULOS等[23]認(rèn)為孕中期HCG結(jié)合多參數(shù)(AFP篩查、子宮動(dòng)脈多普勒和胎盤形態(tài))可為預(yù)測(cè)嚴(yán)重胎盤功能不全和妊娠并發(fā)癥提供參考依據(jù)。

2.5.5 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是促進(jìn)血管生成的調(diào)節(jié)因子,可選擇性地促使血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，生成新生血管。VEGF及其家族成員在參與正常妊娠、胎盤血管生成的調(diào)節(jié)和滋養(yǎng)葉細(xì)胞生理性侵入過(guò)程中起重要作用,相應(yīng)組織內(nèi)正常濃度的VEGF對(duì)于維持正常妊娠十分重要。由此推斷,VEGF在FGR發(fā)病中占有一定的地位,但具體機(jī)制不清。有研究[24]還發(fā)現(xiàn)重組VEGF121注射劑在子癇前期小鼠模型中有預(yù)防胎兒生長(zhǎng)受限的潛在作用。低水平的VEGF與FGR的發(fā)生可能存在一定關(guān)系。

2.6 其他監(jiān)測(cè)

2.6.1 胎盤磁共振

胎盤異常是引起FGR的眾多因素之一，胎盤的形態(tài)評(píng)估目前還沒有被納入胎盤并發(fā)癥篩選項(xiàng)目。KINGDOM[25]表示胎盤超聲可以在胎兒受限的情況下應(yīng)用。龐穎等[26]研究表明FGR與胎盤體積、胎盤最大厚度、胎盤最大厚度/胎盤體積、胎盤/羊水信號(hào)以及胎盤病灶體積(如出血、梗死等)檢測(cè)值相關(guān)。因此對(duì)FGR進(jìn)行磁共振(MRI)檢查時(shí)，應(yīng)對(duì)其胎盤狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)。MRI檢查的安全性相對(duì)高，幾乎不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。JOELG等[27]對(duì)142.410 5萬(wàn)名孕婦(平均孕周39周)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，孕3月前核磁并不會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的概率，但美國(guó)FDA建議MRI檢查的時(shí)間最好不要選擇在妊娠18周之前,推薦檢查時(shí)間為20-22周，且可與超聲的檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

2.6.2 有關(guān)胎盤的生物學(xué)及病理檢測(cè)

因?yàn)榕cFGR相關(guān)的潛在病理因素有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)在FGR胎兒出生后對(duì)其胎盤進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)。SPINILLO等[28]發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛周圍大量的纖維蛋白沉積對(duì)FGR新生兒結(jié)局有不良影響，與新生兒腦出血，壞死性小腸炎相關(guān)，且下次妊娠FGR復(fù)發(fā)率達(dá)50%。以胎盤檢測(cè)為中心的產(chǎn)后研究項(xiàng)目，可為產(chǎn)婦提供有效的風(fēng)險(xiǎn)咨詢，并可根據(jù)FGR的病理基礎(chǔ)規(guī)劃未來(lái)的妊娠護(hù)理。AVIRAM等[29]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)以胎盤病理學(xué)為指導(dǎo)來(lái)區(qū)分FGR早期與晚期的最佳胎齡為33周，而非傳統(tǒng)的32周。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，F(xiàn)GR是多因素共同參與的結(jié)果，其診斷國(guó)際上尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但是超聲檢查與適時(shí)監(jiān)測(cè)的作用無(wú)可替代。其中，生長(zhǎng)徑線是判斷嚴(yán)重FGR最關(guān)鍵的指標(biāo)，聯(lián)合多項(xiàng)超聲血流指標(biāo)可提高FGR預(yù)測(cè)價(jià)值。生物指標(biāo)的出現(xiàn)，為進(jìn)一步闡述其機(jī)理指明了方向。FGR各項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值仍需要高質(zhì)量的循證研究證實(shí)。臨床上應(yīng)重視多手段聯(lián)合監(jiān)測(cè)FGR,提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，降低假陽(yáng)性率，以免過(guò)多過(guò)早的干預(yù)。