李洋洋 趙黨生，2 劉志杰 曹思齊 湯勝男

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院，廣東 深圳 518101)

臨床上將瘙癢分為急性和慢性，后者持續(xù)6周以上。瘙癢感覺(jué)是由初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元接受外源性或內(nèi)源性癢介質(zhì)以及某些物理(機(jī)械、電氣和化學(xué)性物質(zhì))刺激，經(jīng)癢覺(jué)纖維傳遞到脊柱背角的次級(jí)神經(jīng)元，后由脊髓纖維延續(xù)傳導(dǎo)投射至大腦多個(gè)功能區(qū)域，最終在大腦編輯癢覺(jué)。癢覺(jué)相關(guān)介質(zhì)復(fù)雜多樣，主要包括組胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、類胰蛋白酶、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NERVES growth factor,NGF)、P物質(zhì)(Substance P,SP)、白三烯B4(Leukotriene B4,LTB4)、氯喹(Chloroquine,CQ)、牛腎上腺髓質(zhì)(Bovine adrenal medulla,BAM)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(Thymic matrix lymphocyte,TLSP)、白介素-31(Interleukin-31,IL-31)等，致癢因子與其對(duì)應(yīng)受體相結(jié)合，通過(guò)直接或間接作用，激活一個(gè)共同的瞬時(shí)受體電位(Transient receptor potential channel,TRP)下游通道，傳遞瘙癢信號(hào)。研究證實(shí)[1]，上述致癢因子的相關(guān)受體同屬G蛋白耦聯(lián)受體(G Protein coupled receptor,GPRS)或細(xì)胞因子受體。

1 瞬時(shí)受體電位

TRP超家族由膜蛋白組成，使帶正電荷的離子穿過(guò)細(xì)胞膜。TPR超家族是感官知覺(jué)的主要組成部分，包括瘙癢以及其他各種感覺(jué)方式，它的幾個(gè)亞家族在正常人皮膚中表達(dá)，主要與瘙癢有關(guān)的亞家族包括TRPA1和TRPV1[2-3]。TRPV1在肥大細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚感覺(jué)神經(jīng)中表達(dá)，TRPV1的活化多與組胺依賴性瘙癢有關(guān)，在檢測(cè)有害熱、疼痛和調(diào)節(jié)體溫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4-5]；TRPA1可在黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和感覺(jué)C纖維中直接表達(dá)，其參與了幾種不同感覺(jué)方式(痛覺(jué)和癢感)的傳播，對(duì)于瘙癢而言，TRPA1的激活多與組胺非依賴性瘙癢有關(guān)[6]。TRPA1和TRPV1都可被各種外源性和內(nèi)源性刺激激活，包括有害熱(高于43 ℃)、低pH或氧化劑直接激活等。而GPRS介導(dǎo)TRP通路的敏化或激活，其機(jī)制是：Ga2+介導(dǎo)的磷脂酶(如PLC、PLA2)的活化，產(chǎn)生內(nèi)源性TRP激動(dòng)劑；刺激激酶(PKC、PKA)磷酸化TRPs通路，以增加細(xì)胞表面表達(dá)和與適配蛋白的相互作用[7]。

2 G蛋白耦聯(lián)受體和細(xì)胞因子受體

瘙癢既是一種疾病，也是某些疾病的主要癥狀，其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，信號(hào)通路環(huán)環(huán)相扣。下列通過(guò)對(duì)幾大主要致癢源的簡(jiǎn)要闡述，以期對(duì)瘙癢的發(fā)病機(jī)理有個(gè)更為系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。

2.1組胺 組胺是最早被發(fā)現(xiàn)的的致癢源，主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞中，肥大細(xì)胞接受內(nèi)源性致敏物質(zhì)刺激釋放組胺，作用于表達(dá)在感覺(jué)神經(jīng)的組胺受體1和組胺受體4，通過(guò)PLCβ3/PKC途徑和PLA2/脂氧合酶(LO)途徑，激活TRPV1通路[8-9]，活化感覺(jué)神經(jīng)元下游靶分子，導(dǎo)致瘙癢。

2.25-羥色胺 5-HT普遍存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種不可或缺的炎癥介質(zhì)，所有5-HT受體均屬于GPCR(除5-HT3外)，人血小板中含有5-HT，當(dāng)血小板凝集時(shí)可以被釋放。目前研究5-HT3和5-HT7成為主要致癢源，5-HT3經(jīng)膜去極化而直接興奮皮膚感覺(jué)神經(jīng)纖維而引起瘙癢；5-HT7則依賴于腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase，AC)或Gβγ激活TRPA1通路[8,10]，介導(dǎo)瘙癢發(fā)生。

2.3類胰蛋白酶 蛋白酶通過(guò)配體、受體的簡(jiǎn)單結(jié)合，從而誘導(dǎo)癢覺(jué)的產(chǎn)生。蛋白酶激活受體(Protease-activated receptor,PARs)是某些細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)區(qū)域的裂解及重新整合通過(guò)蛋白酶誘導(dǎo)形成新的系鏈配體進(jìn)一步與受體結(jié)合[11]。各種內(nèi)源性和外源性瘙癢相關(guān)蛋白酶均可激活PARs，特別是PAR-2，它廣泛存在于各種細(xì)胞和組織中，主要分布于易發(fā)生Ⅰ 型變態(tài)反應(yīng)性疾病的組織(如皮膚、氣道、腸道)中。類胰蛋白酶作為蛋白酶家族的主要致癢源，目前是研究瘙癢發(fā)生機(jī)制的熱點(diǎn)之一。C類神經(jīng)纖維末梢的PAR-2受體被類胰蛋白酶激活，將癢覺(jué)信號(hào)傳遞至大腦中樞進(jìn)而形成瘙癢感覺(jué)[12]。

2.4神經(jīng)生長(zhǎng)因子 NGF作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起調(diào)控作用，影響神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化以及再生。NGF的主要來(lái)源為嗜酸性粒細(xì)胞，致癢機(jī)制為[13]：一方面上調(diào)神經(jīng)肽，如SP和降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide,CGRP)，降低瘙癢感覺(jué)的閾值，而SP和CGRP反過(guò)來(lái)增加嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、活化和存活，從而傳播瘙癢的惡性循環(huán)；另一方面NGF通過(guò)瘙癢神經(jīng)元上的酪氨酸激酶(Tyrosine kinase,TrKA)受體，增加了TRPV1的表達(dá)和促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步傳遞瘙癢信號(hào)。

2.5P物質(zhì)、白三烯B4 SP作為神經(jīng)肽的重要成員，主要存在于神經(jīng)纖維內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)纖維接受某種刺激后，使其從中樞端或外周端末梢被釋放，與角質(zhì)形成細(xì)胞(Keratinocyte,NK)胞膜上的神經(jīng)激肽1(Neurokinin 1,NK-1)受體結(jié)合[14]，促使細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)通過(guò)環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase,CO)或脂氧合酶(Lipoxygenase,LO)兩種不同途徑生成前列腺素(Prostaglandins,PG)和LTB4，而LTB4與G蛋白耦聯(lián)受體白三烯B4受體1(BLT1)進(jìn)一步結(jié)合，激活下游的TRPV1、TRPA1通路，傳遞瘙癢信號(hào)；SP還可結(jié)合胞膜上NK-1受體，促進(jìn)組胺的釋放，進(jìn)而傳遞瘙癢。因此，P物質(zhì)也通過(guò)間接途徑介導(dǎo)瘙癢的發(fā)生。研究證實(shí)，雖然PG不是致癢源，但PGE1可降低皮膚瘙癢的癢閾，使癢感加劇[15]。

2.6氯喹、牛腎上腺髓質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧疾藥物CQ和BAM均可引發(fā)瘙癢，其對(duì)應(yīng)受體MrgprA3和MrgprC11同屬M(fèi)AS相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體(MRGPR)，當(dāng)CQ和BAM作用于對(duì)應(yīng)受體時(shí)，通過(guò)Gβγ/磷脂酶C(Phospholipase,PLC)途徑，將MrgprA3和MrgprC11都耦合到TRPA1并激活TRPA1通路，傳遞瘙癢信號(hào)，同時(shí)也可使TRPV1、TRPA1致敏[16-17]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除TRPA1即可大大減少由CQ和BAM產(chǎn)生的抓痕，更有力地證實(shí)了這一瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)通路。

2.7細(xì)胞因子受體 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(Thymic matrix lymphocyte,TSLP)是一種上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子，是T淋巴細(xì)胞成熟和活化的重要介質(zhì)[18]。TSLP與其受體(TSLPR)和IL7受體α(IL7-α)結(jié)合，通過(guò)PLC途徑與TRPA1通路連接，傳遞瘙癢[19-20]；白介素-31(IL-31)是一種來(lái)源于T淋巴細(xì)胞的致癢源，已被證實(shí)IL-31不會(huì)引起人類立即的瘙癢反應(yīng)，而是通過(guò)間接機(jī)制發(fā)揮延遲瘙癢的作用[21]。IL-31由Th2細(xì)胞和信號(hào)與其受體結(jié)合產(chǎn)生IL-31受體A和抑瘤素M受體(OSMR)組成的復(fù)合物，激活JAK酪氨酸激酶家族，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活(STAT-1/5和ERK-1/2)和MAP激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)的誘導(dǎo)，激活下游TRPV1和TRPA1通路[22-23]，誘導(dǎo)瘙癢。

3 火針止癢的微觀機(jī)制

由上所述，瘙癢的機(jī)理錯(cuò)綜復(fù)雜，目前治療上除了對(duì)癥用藥外，很難做到藥到癢除?；疳樖怯没饘⑨樇庖约搬橌w燒紅或燒至發(fā)白，并迅速刺入病變部位以達(dá)治療疾病的一種方法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡述了火針的治療機(jī)制，有損傷學(xué)說(shuō)、激活學(xué)說(shuō)、炭化學(xué)說(shuō)、排出學(xué)說(shuō)等。在治療瘙癢性疾病上通過(guò)減少瘙癢介質(zhì)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)免疫、抗過(guò)敏等方面發(fā)揮止癢作用，火針止癢起效迅速、副作用少。隨著對(duì)瘙癢機(jī)制的深入研究，復(fù)雜的信號(hào)通路逐漸浮現(xiàn)，火針止癢的微觀機(jī)制包括致癢因子與選擇性受體、傳入神經(jīng)纖維和腦網(wǎng)絡(luò)癢覺(jué)表達(dá)特定區(qū)域三個(gè)部分協(xié)同完成，三者之間密切聯(lián)系。

3.1直接影響?zhàn)W介質(zhì) 李晶晶等[24]利用微透析技術(shù)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，火針可降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型局部肌肉內(nèi)的5-HT、HA的含量；張其鎮(zhèn)等[25]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局部針刺治療風(fēng)寒濕痹型關(guān)節(jié)炎，可明顯降低血清中LTB4以及炎癥介質(zhì)含量；楊靜芬等[26]利用溫針灸治療變應(yīng)性鼻炎，發(fā)現(xiàn)通過(guò)一定溫度的針刺，可有效降低血清中TLSP、IL-13、IgE等分子含量；炭化和排出學(xué)說(shuō)[27]表明火針可使微小范圍內(nèi)的病灶被灼燒炭化，通過(guò)高溫破壞炎性病灶，抑制并損傷炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，還可建立人工通道，使病灶內(nèi)的炎性介質(zhì)及被損壞的組織殘液排出，加速創(chuàng)面愈合等。以上研究結(jié)果表明火針可通過(guò)直接破壞癢介質(zhì)或是降低介質(zhì)含量，從而減少癢覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，起到止癢的目的。

3.2阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)通路 誘導(dǎo)瘙癢產(chǎn)生的受體主要位于表皮的無(wú)髓C纖維游離神經(jīng)末梢及真皮乳頭上。關(guān)于癢覺(jué)和痛覺(jué)相關(guān)性的學(xué)說(shuō)多種多樣，如選擇性學(xué)說(shuō)、特異性學(xué)說(shuō)、強(qiáng)度學(xué)說(shuō)等。癢感和痛覺(jué)同樣由表皮-真皮交界處的非特異性游離神經(jīng)末梢來(lái)調(diào)控，抓撓可減輕瘙癢，但有時(shí)卻表現(xiàn)出疼痛，表明瘙癢和疼痛有一些共同的受體、中介和神經(jīng)元途徑[28]。選擇性學(xué)說(shuō)[29]指出傷害性的痛覺(jué)神經(jīng)元可阻斷癢覺(jué)的產(chǎn)生最終引發(fā)痛覺(jué)，這與實(shí)際臨床相符合，當(dāng)進(jìn)行火針治療時(shí)，患者會(huì)感受到疼痛，此時(shí)癢感減輕乃至消失；針刺局部組織，通過(guò)刺激Aδ或C纖維和分泌炎癥細(xì)胞的介質(zhì)，使針頭周圍血管擴(kuò)張，釋放SP、NKA、CGRP、緩激肽、白細(xì)胞介素和5-HT等血管活性物質(zhì)，而針刺可激活C類感覺(jué)神經(jīng)纖維，消耗神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生快速耐受以止癢[29]。

3.3影響腦網(wǎng)絡(luò)癢覺(jué)表達(dá) Dhond RP等[30]利用功能磁共振成像技術(shù)對(duì)瘙癢的椎管內(nèi)處理進(jìn)行了研究，結(jié)果表明針灸調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域與癢覺(jué)產(chǎn)生的腦區(qū)是一致的。因此，有學(xué)者推測(cè)，通過(guò)火針強(qiáng)烈的針刺感，可快速、有效抑制大腦產(chǎn)生癢覺(jué)，緩解搔抓欲望。同時(shí)，人體免疫功能失調(diào)可介導(dǎo)瘙癢的產(chǎn)生，環(huán)境、飲食、感染等外界因素及精神刺激、某些系統(tǒng)疾病均可使免疫功能失調(diào)，引發(fā)細(xì)胞免疫降低、體液免疫亢進(jìn)等一系列機(jī)體反應(yīng)，產(chǎn)生大量癢覺(jué)相關(guān)介質(zhì)引起搔抓欲望?；疳槸煼ㄓ直灰暈橐环N應(yīng)激療法，通過(guò)局部的灼烙微創(chuàng)作用，誘導(dǎo)糾正細(xì)胞、體液免疫，從而達(dá)到止癢的療效。如激活學(xué)說(shuō)[27]表明火針對(duì)機(jī)體的輕度灼燒引發(fā)超急性局部組織反應(yīng)，從而激活機(jī)體免疫反應(yīng)，到達(dá)治療目的。

4 火針止癢的宏觀機(jī)制

火針在臨床上應(yīng)用范圍廣泛，作為中醫(yī)特色外治法療效顯著，而火針治療瘙癢性疾病已成為臨床上一大突顯優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為火針止癢的作用機(jī)制主要有以下兩方面：一是火針作用于肌膚腠理之間，達(dá)到“祛風(fēng)透邪、活血養(yǎng)血”的目的。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癢的形成，外因常與風(fēng)、濕、熱、蟲淫侵襲以及肌膚間氣血不和有關(guān)，內(nèi)因多由臟腑氣血失調(diào)，血虛風(fēng)燥，肌膚失養(yǎng)所致?；疳榿?lái)源于火與針的結(jié)合體，既有火的溫?zé)嵝?yīng)，又有強(qiáng)烈的針刺感，溫?zé)嵝?yīng)可促進(jìn)血行，針孔可引邪外出?；疳槸煼扔虚_門驅(qū)邪、除濕消腫、引熱外出的局部作用，又有激發(fā)經(jīng)氣、養(yǎng)血潤(rùn)燥之全身功效。因火針能溫通經(jīng)絡(luò)、行氣活血，故可開門逐賊驅(qū)動(dòng)風(fēng)邪、蟲淫使之無(wú)處存留；或可利用火針助陽(yáng)化氣、溫散濕邪的功能，使氣機(jī)疏散，津液輸布運(yùn)行調(diào)達(dá)，則濕邪祛；或者利用火針的引氣和發(fā)散之功，借火力強(qiáng)開外門，引體內(nèi)火熱毒邪直接外達(dá)。風(fēng)散濕除熱泄血足則癢止。正如《針灸聚英》云：“蓋火針大開其孔穴，不塞其門，風(fēng)邪從此而出?！迸R床常見的慢性濕疹、神經(jīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病等慢性瘙癢性皮膚病，纏綿難愈，經(jīng)反復(fù)搔抓、摩擦刺激后導(dǎo)致皮損肥厚、浸潤(rùn)、苔蘚樣變，由于火針灼烙作用，出針后針孔不會(huì)立即閉合，進(jìn)而人為打開經(jīng)絡(luò)之外門，使得風(fēng)寒濕熱等邪氣直接從針孔排除體外而達(dá)到治愈的目的。二是火針可使皮膚的“癢”轉(zhuǎn)“痛”而化。中醫(yī)學(xué)從病機(jī)側(cè)重上講氣血不和則為癢，氣血不通則為痛。從癥狀輕重上講“癢為痛之漸，痛為癢之甚?！彼砸话阋詾榘W和痛是由同一神經(jīng)傳導(dǎo)，痛的閾下刺激可產(chǎn)生癢[31]。當(dāng)患者使勁抓撓瘙癢部位，即使皮膚被撓爛都絲毫感覺(jué)不到疼痛，皮損劇烈瘙癢時(shí)，皮膚痛覺(jué)敏感性會(huì)大幅度降低，甚至不敏感?；疳樦苯幼饔糜诒砥づc真皮間游離的神經(jīng)末梢，將針刺信號(hào)傳導(dǎo)給大腦皮層的第二興奮灶，提高痛覺(jué)、降低癢覺(jué)已達(dá)止癢目的。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，通過(guò)對(duì)GPRS、細(xì)胞因子受體和TRP兩大模塊之間信號(hào)通路的梳理，從分子層面對(duì)瘙癢機(jī)理有了更為細(xì)致的了解?；疳樢云錅?zé)嶂源箝_體表孔竅，可使邪不從內(nèi)消而直接從肌表腠理而解，邪去正安，故能迅速緩解癥狀，起到止癢的目的。因其止癢起效快、療程短、療效顯著、操作簡(jiǎn)便，可作為目前以及將來(lái)治療瘙癢性疾病的新亮點(diǎn)被臨床醫(yī)者廣泛應(yīng)用。本文雖從宏觀、微觀角度論述了火針的止癢機(jī)理，但目前對(duì)于火針止癢的實(shí)驗(yàn)研究仍然不足，還需進(jìn)一步探索火針治療瘙癢有關(guān)疾病的相關(guān)機(jī)制，為火針止癢提供有力證據(jù)。