陳發(fā)章 楊如意

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

腫瘤在中醫(yī)上屬于“積聚”“癥瘕”“巖”“失榮”“石疽”等范疇[1]，其發(fā)病病機(jī)多為“本虛標(biāo)實(shí)”。本虛指腫瘤患者年老氣虛，臟腑精氣衰弱，機(jī)體氣機(jī)失調(diào)，衛(wèi)外不足；標(biāo)實(shí)為患者臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)生痰飲血瘀或癌毒邪氣侵犯機(jī)體[2]。當(dāng)前西醫(yī)常采用手術(shù)、放化療等手段來治療腫瘤患者，在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)患者機(jī)體免疫功能也產(chǎn)生了抑制，使得患者治療后出現(xiàn)免疫功能降低[3-4]，不利于腫瘤患者的恢復(fù)，甚至有可能使腫瘤更易復(fù)發(fā)[5]。中醫(yī)在治療腫瘤患者多采用為扶正解毒治法，既可以限制腫瘤細(xì)胞的增殖也可以提高患者免疫水平，改善癥狀與預(yù)后。

1 消化道腫瘤與免疫關(guān)系

消化道腫瘤患者免疫水平的高低與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。機(jī)體免疫具有自穩(wěn)、監(jiān)視及清除功能，可以識(shí)別并破壞體內(nèi)非己和衰老的細(xì)胞[6]。免疫系統(tǒng)可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原并產(chǎn)生免疫效應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但僅依靠機(jī)體免疫功能往往無(wú)法將腫瘤細(xì)胞清除干凈。近年來許多研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞與機(jī)體免疫之間存在“免疫編輯”作用[7]。即腫瘤細(xì)胞通過改變腫瘤抗原形態(tài)或降低腫瘤抗原數(shù)量來減低機(jī)體的抗腫瘤免疫。這一過程有三個(gè)階段：第一階段為“清除”階段。免疫系統(tǒng)殺傷抑制腫瘤的速度大于腫瘤的生長(zhǎng)速度，腫瘤呈抑制狀態(tài)；第二階段為“平衡”階段。免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細(xì)胞速度與腫瘤生長(zhǎng)速度大致相同，腫瘤無(wú)法進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)免疫功能也無(wú)法清除腫瘤細(xì)胞；第三階段為“逃逸”階段。腫瘤細(xì)胞通過改變細(xì)胞表面的抗原從而逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別。腫瘤的免疫逃逸除了與腫瘤表面抗原表達(dá)下調(diào)及抗原結(jié)構(gòu)改變外還與免疫抑制細(xì)胞及腫瘤自身的免疫抑制作用有關(guān)。目前許多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者體內(nèi)出現(xiàn)免疫抑制細(xì)胞的聚集與活化，如髓源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。

1.1髓源性抑制細(xì)胞(MDSC) 髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)是機(jī)體內(nèi)一不完全發(fā)育的異質(zhì)性細(xì)胞群體[8]。研究發(fā)現(xiàn)MDSC可以降低機(jī)體的免疫功能，在腫瘤患者體內(nèi)可以減輕免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞[9]。MDSC免疫抑制的機(jī)制主要有[10-12]：①影響T細(xì)胞的功能及增殖；②降低NK細(xì)胞的數(shù)量與活性；③抑制B細(xì)胞的免疫功能并誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞關(guān)鍵表面標(biāo)志物的下調(diào)；④抑制巨噬細(xì)胞非特異性免疫的功能和分化；⑤誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)的合成。近年來許多研究證實(shí)消化道腫瘤患者體內(nèi)存在高于正常數(shù)量的MDSC。近期研究發(fā)現(xiàn)在食管癌患者中觀察到MDSCs水平升高，并與晚期疾病、不良預(yù)后和治療抵抗有關(guān)[13-14]；李曉寧[15]在胃癌患者中發(fā)現(xiàn)其血MDSC數(shù)量明顯高于正常人；Karakasheva等[16]對(duì)比41例結(jié)腸癌患者及8例正常人的外周血，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者外周的MDSC數(shù)量明顯高于正常人組。Karakasheva等[16]認(rèn)為MODS除了具有功能性免疫抑制作用以外，還是結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)理之一。消化道腫瘤誘導(dǎo)MDSC大量分化與聚集。這一特性可能與消化道腫瘤患者免疫低下及發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

1.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg) Treg是T細(xì)胞的一類亞群，有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用。根據(jù)其來源的不同，Treg可以分為自然性Treg和誘導(dǎo)性Treg。Treg對(duì)免疫的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在抑制機(jī)體過亢的免疫上，它不僅可以抑制T細(xì)胞同時(shí)還可以通過體液-接觸等方式抑制B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞[17]。目前認(rèn)為Treg免疫抑制的機(jī)制有：①釋放具有免疫抑制的細(xì)胞因子抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞功能[18]；②釋放溶酶素與穿孔素直接破壞效應(yīng)細(xì)胞；③干擾細(xì)胞代謝從而影響免疫細(xì)胞功能；④影響巨噬細(xì)胞功能。正常分化的Treg可以抑制機(jī)體過亢的免疫，防止免疫系統(tǒng)對(duì)正常細(xì)胞的攻擊。許多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以誘導(dǎo)Treg的活化并聚集在腫瘤周圍組織中[20]。腫瘤患者體內(nèi)大量誘導(dǎo)性Treg可以降低腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[19]。Sun等[21]發(fā)現(xiàn)表達(dá)顆粒酶b的Treg在結(jié)直腸癌患者的腫瘤中大量聚集于活化。Sun等認(rèn)為這種表達(dá)顆粒酶b的Treg有可能會(huì)消除機(jī)體T淋巴細(xì)胞。大腸癌患者循環(huán)中的Treg豐富，其中LAG3TIM3亞群表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制分子的表達(dá)更能有效地抑制巨噬細(xì)胞的促炎活性[22]；陸威等[23]在胃癌患者外周血和組織中發(fā)現(xiàn)明顯高于正常人的CD4+CD25+Foxp3+Tregs和Foxp3+Tregs，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Treg與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切；Zhou等[24]在對(duì)晚期胃癌患者Treg與胃癌生存率及轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)量增加可以降低胃癌患者生存率并與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，說明Treg除了抑制腫瘤患者抗腫瘤免疫外也與患者預(yù)后相關(guān)[25]。

1.3其他免疫抑制 隨著對(duì)腫瘤免疫抑制功能研究的不斷深入，許多研究發(fā)現(xiàn)影響腫瘤患者免疫功能的因素不僅是MDSC與Treg。毛爭(zhēng)強(qiáng)[26]發(fā)現(xiàn)胃癌患者腫瘤組織內(nèi)存在大量CD11b+CD15+粒細(xì)胞，并且CD11b+CD15+粒細(xì)胞分泌的精氨酸酶可以抑制T細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制不僅依靠免疫抑制細(xì)胞，其自身也可以影響機(jī)體正常的免疫功能。Wang等[27]分析105例胃癌患者血液樣本發(fā)現(xiàn)胃癌患者腫瘤中的中性粒細(xì)胞明顯高于正常人。這些腫瘤誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活了具有高抑制水平的免疫抑制分子程序性死亡配體1(PD-L1)，并促進(jìn)了機(jī)體免疫抑制和胃癌疾病進(jìn)展[27]。鄭雨佳[28]發(fā)現(xiàn)食管癌患者外周血中NK細(xì)胞數(shù)量較正常人低，其中表達(dá)TIM3的NK細(xì)胞占比增加。TIM3可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡并使NK細(xì)胞功能下降。

2 中醫(yī)治療對(duì)消化道腫瘤患者免疫功能的調(diào)節(jié)

2.1免疫細(xì)胞 免疫細(xì)胞是指參與機(jī)體免疫應(yīng)答活動(dòng)或與之相關(guān)的細(xì)胞，包括T、B淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。其中T細(xì)胞屬于細(xì)胞免疫，是機(jī)體破壞腫瘤細(xì)胞的主要免疫應(yīng)答方式。T細(xì)胞可以與腫瘤細(xì)胞表面特定受體結(jié)合直接破壞腫瘤細(xì)胞，也可以釋放細(xì)胞因子限制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；自然殺傷細(xì)胞的免疫應(yīng)答為非特異性免疫，無(wú)須抗原的識(shí)別就可以直接破壞腫瘤細(xì)胞。因此體內(nèi)T細(xì)胞與NK細(xì)胞的水平可以反映腫瘤患者大部分的免疫情況。

2.1.1T細(xì)胞 T細(xì)胞由骨髓多能造血干細(xì)胞中分化而來，并在胸腺中發(fā)育成熟。在胸腺經(jīng)過陽(yáng)性選擇后，T細(xì)胞分為CD4+T淋巴細(xì)胞與CD8+T淋巴細(xì)胞；根據(jù)T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中所起的作用不同，將其分為輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用可以直接破壞腫瘤細(xì)胞，通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原直接破壞腫瘤細(xì)胞或釋放多種細(xì)胞因子抑制腫瘤生長(zhǎng)。CD4+T細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞，在免疫活動(dòng)中可以激活NK細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞，同時(shí)還可以增加其抗腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。腫瘤細(xì)胞通過免疫編輯“逃脫”機(jī)體免疫細(xì)胞的監(jiān)視和清除，同時(shí)還可以抑制免疫細(xì)胞的生成和活性，降低機(jī)體免疫水平。目前許多研究證明運(yùn)用具有扶正解毒的中藥方可以提高晚期消化道患者的細(xì)胞免疫功能[29]。陳舲等[30]臨床上運(yùn)用自擬扶正抑瘤方劑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤方聯(lián)合化療治療后的患者血CD3+、CD8+數(shù)值較治療前增加。王冰[31]發(fā)現(xiàn)君子扶正湯可以提高晚期結(jié)直腸癌患者化療后的外周血中CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞百分率。王振東等[32]在對(duì)比清胰化積方聯(lián)合化療治療胰腺癌與單純化療治療胰腺癌后患者的免疫功能，發(fā)現(xiàn)清胰化積方聯(lián)合化療患者血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于單純化療組。黃攀等[33]發(fā)現(xiàn)健脾活血方聯(lián)合化療可以提高晚期胃癌患者體內(nèi)CD3+T細(xì)胞數(shù)量及CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的比值。中藥可以調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞Th1/Th2的偏移，提高Th1輔助細(xì)胞的數(shù)量，黃斯陽(yáng)等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芪多糖聯(lián)合化療治療后體內(nèi)的晚期食管癌患者Th1、Th1/Th2顯著高于單純化療患者，而Th2顯著低于單純化療患者(P<0.01)。Th1主要發(fā)揮細(xì)胞免疫功能，可以刺激細(xì)胞毒性細(xì)胞活化，從而提高對(duì)異常細(xì)胞的殺傷作用；Th2可以激活體液免疫，活化B細(xì)胞。過高的Th2細(xì)胞可以抑制Th1細(xì)胞的生成。正常人體內(nèi)Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞數(shù)量可以在一定的范圍內(nèi)浮動(dòng)。Th1/Th2偏移指Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞其中一方過于偏高，提示機(jī)體細(xì)胞免疫與體液免疫的不平衡。近年來有研究表明Th1/Th2偏移與腫瘤有關(guān)，許多腫瘤患者體內(nèi)可出現(xiàn)Th2數(shù)值較Th1高[35]。這一現(xiàn)象與腫瘤的免疫抑制有關(guān)[36]。中醫(yī)運(yùn)用扶正解毒法明顯提高了晚期消化道腫瘤患者T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫同時(shí)維持細(xì)胞免疫與體液免疫之間的平衡。

2.1.2自然殺傷細(xì)胞(NK) NK細(xì)胞為大淋巴細(xì)胞，由骨髓干細(xì)胞分化發(fā)育而來，廣泛分布于機(jī)體血液與骨髓中。NK細(xì)胞表面沒有識(shí)別特性抗原的受體，其對(duì)異己細(xì)胞的破壞是通過細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞抑制受體與殺傷細(xì)胞激活受體來調(diào)節(jié)的。正常細(xì)胞表面表達(dá)的組織相容性復(fù)合物(MHC)I類蛋白可以與NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體結(jié)合從而避免NK細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生攻擊[37]，而腫瘤細(xì)胞表面的MHC I往往表達(dá)下降或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，無(wú)法與NK細(xì)胞的抑制受體結(jié)合。NK細(xì)胞破壞腫瘤的機(jī)制主要為[38]：①抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)?？贵w與靶細(xì)胞結(jié)合后與NK細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合引起NK細(xì)胞活化并破壞靶細(xì)胞；②釋放溶酶素與穿孔素使靶細(xì)胞裂解;③通過FasL/Fas途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；④通過釋放細(xì)胞因子破壞腫瘤細(xì)胞。一些益氣扶正的中藥可以提高晚期消化道癌癥患者治療后NK細(xì)胞的數(shù)量，提高機(jī)體免疫功能。李豪俠[39]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者經(jīng)黃芪多糖注射液治療后體內(nèi)NK細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)量與CD4+/CD8+T細(xì)胞比值升高。李琳發(fā)現(xiàn)參一膠囊(主要成分為人參皂苷)聯(lián)合化療可以提高胰腺癌患者外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量。目前許多研究也發(fā)現(xiàn)人參皂苷在一定程度可以提高機(jī)體免疫功能[40]。周青等[41]發(fā)現(xiàn)啟膈化痰合劑可以提高大鼠淋巴細(xì)胞數(shù)量及NK細(xì)胞活性，從而提高大鼠抗腫瘤的能力。

2.2免疫分子 免疫分子的種類較多含括較廣。免疫分子可以反應(yīng)機(jī)體體液免疫情況同時(shí)也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。一些免疫分子可以破壞腫瘤細(xì)胞，如補(bǔ)體系統(tǒng)激活后可以在腫瘤細(xì)胞上形成攻膜分子導(dǎo)致細(xì)胞膜的破裂。邵扣鳳等[42]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散聯(lián)合化療治療可以提高晚期胃癌患者血中淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、補(bǔ)體C3、IgG、IgA、IgM。補(bǔ)體C3為補(bǔ)體3條激活途徑的共同激活途徑，中藥治療可以提高患者體內(nèi)的C3的數(shù)量，從而提高患者補(bǔ)體系統(tǒng)免疫作用；免疫球蛋白反應(yīng)患者體內(nèi)抗體功能?？贵w對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用機(jī)制為：①抗體通過補(bǔ)體激活途徑激活補(bǔ)體，補(bǔ)體在腫瘤細(xì)胞膜上形成攻膜分子導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解。②誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞；③封閉腫瘤細(xì)胞表面的因子，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)[43]。路平等[44]對(duì)食道癌患者采用自擬軟堅(jiān)散結(jié)加活血化瘀法組方結(jié)合辨證加減治療，治療療程結(jié)束后患者外周血IgG，IgA、IgM較前提高。滕曉晶[45]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合扶正康復(fù)合劑可以提高裸鼠血清中TNF-α、INF-γ、IL-2和IL-6含量。除了中藥湯劑有提高免疫分子數(shù)量增強(qiáng)患者體液免疫作用外，中藥提取物治療也可以提高晚期消化道患者的體液免疫。王國(guó)良[46]發(fā)現(xiàn)晚期消化道腫瘤患者經(jīng)復(fù)方苦參注射液治療后的外周血中IL-2均數(shù)增加。在晚期胰腺癌患者治療上，胡永明[47]發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)參麥注射液聯(lián)合化療治療后，其血清中IL-10，TNF-α、IFN表達(dá)水平與單用化療的患者相比改善明顯。

3 展望與思考

機(jī)體免疫功能的正常與否與腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤的治療密切相關(guān)。目前西醫(yī)治療消化道腫瘤患者多采用手術(shù)及放化療等手段。這種治療方案可以很快的殺傷腫瘤細(xì)胞，減輕患者腫瘤負(fù)荷，但同時(shí)也不可避免的帶來許多不良反應(yīng)。手術(shù)及放化療對(duì)于患者免疫功能有一定的要求，在患者免疫過低情況下就不能進(jìn)行上述治療。而中醫(yī)的扶正解毒法著眼于消化道腫瘤患者的“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)，通過補(bǔ)益類的中藥提高患者機(jī)體的免疫功能，并利用自身免疫對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生限制與殺傷的作用。中醫(yī)運(yùn)用活血、祛痰、解毒等中藥去除體內(nèi)的邪毒，恢復(fù)機(jī)體的平衡。因此臨床上我們要結(jié)合患者自身情況，選擇合適的治療方案，要充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療腫瘤上的優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用中西結(jié)合的方法去治療腫瘤患者。

目前中醫(yī)在治療腫瘤上仍存在一些未解決的問題：①未形成規(guī)范化的治療方。中醫(yī)辨證論治的思維決定了每一個(gè)患者治療方案不大相同，而目前中醫(yī)醫(yī)師個(gè)人水平參差不齊，因此不同醫(yī)師對(duì)同一患者的用方用藥都不同。這使中醫(yī)中藥的推廣受阻，同時(shí)療效不好把握；②許多中藥對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理尚未明確。我們需要更多的數(shù)據(jù)來確定中醫(yī)治療的療效及腫瘤患者的證型分布。通過大數(shù)據(jù)分析實(shí)現(xiàn)腫瘤專病專方，使得治療方案規(guī)范化。