徐子琪

(鄭州大學醫(yī)學院2018級臨床醫(yī)學系，河南 鄭州 450052)

病理性瘢痕是受到外界刺激的皮膚不正常愈合引起的皮膚纖維增生性疾病，是傷口愈合過程中以成纖維細胞增殖和過量膠原沉積為特征的異常反應[1]。主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩2種類型，2種類型的瘢痕具有一定的相似性，其組織學特點均為成纖維細胞的合成能力增強、降解能力降低，造成細胞外基質中膠原、蛋白多糖、糖蛋白等物質過量沉積，膠原纖維排列紊亂；但二者也有明顯的差異，與增生性瘢痕相比，瘢痕疙瘩在增生過程中更易使患者出現(xiàn)痛感和癢感，且通常不會自然消退。另外，瘢痕疙瘩還具有極高的復發(fā)率及家族遺傳傾向[2]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均會在一定程度上影響組織的外觀形態(tài)，部分患者可能會因為出現(xiàn)組織肌肉攣縮而繼發(fā)功能障礙，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。病理性瘢痕的病因比較復雜，其發(fā)生機制隨著細胞生物學、分子生物學等相關學科的不斷發(fā)展被人們逐步認識，并為其有效治療提供了理論基礎。目前，病理性瘢痕的治療方法較多，其中最為常見并被認可的有手術治療、物理治療、藥物治療等，但因病理性瘢痕的發(fā)病機制尚未完全明確，仍存在治療效果不理想、復發(fā)率高等問題。本研究主要對病理性瘢痕的可能發(fā)病機制及治療研究進展進行綜述，為進一步深入研究病理性瘢痕的發(fā)生機制和治療策略提供新的思路。

1 病理性瘢痕發(fā)病機制

1.1 遺傳因素病理性瘢痕患者有一定的種族、膚色和家族遺傳傾向。研究顯示，尼格羅人種和膚色較深的人，其皮膚損傷后病理性瘢痕發(fā)生率較歐羅巴人種高5～15倍，黑色素細胞激素表達水平異?？赡芘c病理性瘢痕的發(fā)生有關[3]。MARNEROS等[4]研究表明，病理性瘢痕患者具有一定的家族遺傳傾向，雖然未發(fā)現(xiàn)明確導致其發(fā)病的特定基因，但通過家系基因掃描發(fā)現(xiàn)在2q23(日本人)、7p11(非洲裔美國人)、10q23.31、15q22.31-q23、18q21.1(中國漢族人)等染色體上均存在病理性瘢痕的易感基因位點，這說明病理性瘢痕在不同的種族人群中存在遺傳異質性，也進一步說明病理性瘢痕的遺傳模式是多基因式的。陳陽等[5]研究證實了遺傳因素參與病理性瘢痕的形成，發(fā)現(xiàn)存在于1p16、1p20、1p21染色體上的抑制基因丟失。因此，病理性瘢痕具有遺傳易感性，但不同個體的致病基因可能不盡相同。

1.2 免疫反應病理性瘢痕組織中不僅含有大量的T淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和免疫球蛋白，而且趨化因子、樹突狀細胞表達趨化因子受體較多。病理性瘢痕切除后極易復發(fā)并有增大趨勢，類似機體再次接觸同一抗原后激活體液免疫與細胞免疫，發(fā)生特異性致敏T細胞所介導的遲發(fā)型超敏反應。創(chuàng)傷后機體最早會出現(xiàn)炎癥反應，并作為免疫屏障啟動免疫反應，刺激纖維組織增生，促進創(chuàng)面愈合。創(chuàng)傷早期，局部免疫系統(tǒng)被激活，大量的免疫細胞聚集在創(chuàng)面區(qū)域，免疫細胞參與創(chuàng)傷后創(chuàng)面愈合的炎癥反應，通過釋放細胞因子、炎癥介質而促進膠原蛋白沉積、微血管生成和成纖維細胞增殖等[6]。LINARES[7]研究發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕患者出現(xiàn)瘢痕停止生長甚至逐漸消退與其免疫功能降低有關。KISCHER等[8]把人體不斷增長的病理性瘢痕組織移植到免疫缺陷裸鼠，發(fā)現(xiàn)其瘢痕逐漸消退。GOLD等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕組織中有大量的淋巴細胞聚集成團，周圍被膠原纖維包裹，這些淋巴細胞以T淋巴細胞為主，并含有自然殺傷細胞，說明在病理性瘢痕組織形成過程中免疫細胞也發(fā)揮了重要作用。

1.3 細胞因子分泌異常細胞因子是由細胞分泌的具有多種生物學活性的小分子蛋白質，對細胞的生長、分化具有明顯的調控作用。當靶細胞表面特異性受體與細胞因子結合時可刺激成纖維細胞增殖、分化及遷移，促進細胞外基質合成與沉積，抑制細胞外基質降解酶的產生，使細胞外基質合成與降解失去平衡，最終形成病理性瘢痕。研究顯示，轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干擾素、α-促黑素細胞激素(α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH)等多種細胞因子表達異常均與病理性瘢痕形成有關[10-12]。TGF-β的主要生物學功能是調節(jié)細胞增殖和結締組織形成，從而參與病理性瘢痕組織的形成，其被公認為與創(chuàng)傷后愈合密切相關的細胞因子[10]。PDGF是創(chuàng)傷后最早到達傷口的細胞因子，其主要通過促進成纖維細胞分裂、增殖、趨化等作用參與創(chuàng)傷修復[11]。干擾素作為一種負性調控因子，通過抑制成纖維細胞增殖而使膠原基因表達下調、膠原酶產生增加，其機制可能為干擾素通過與靶細胞表面干擾素受體結合，誘導核因子-1結合位點水平下調，從而抑制膠原基因的表達。TNF包括TNF-α和TNF-β，主要由單核巨噬細胞和T淋巴細胞分泌釋放。TNF-α在創(chuàng)傷愈合過程中有雙重作用，低濃度TNF-α可以促進成纖維細胞增殖和纖維蛋白合成，高濃度TNF-α可以抑制成纖維細胞增殖和纖維蛋白合成。TNF-β可提高成纖維細胞膠原纖維合成能力，促進成纖維細胞增殖。α-MSH是一種內源性神經免疫調節(jié)肽，在病理性瘢痕組織表皮層，特別是表皮基底層表達最明顯，不僅能夠促進皮膚成纖維細胞的生長和增殖，還能促進成纖維細胞分泌TGF-β1[12]。

有研究認為，可以把病理性瘢痕看作是一種良性的纖維增生性真皮腫瘤[13]。病理性瘢痕也具有類似惡性腫瘤進行性生長、難以消除及復發(fā)率較高等一系列特性[14]，這可能與病理性瘢痕形成過程中出現(xiàn)的局部微環(huán)境有關[15]。在微環(huán)境的形成過程中，新生毛細血管增生被認為是一種關鍵因素。因毛細血管內皮細胞可以釋放大量的生長因子如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、TGF-β、PDGF和內皮素-1(endothelin-1,ET-1)等而被看作是一種內分泌及代謝器官[16]。VEGF是目前被發(fā)現(xiàn)的能夠促進血管內皮細胞分裂、增殖的功能最強的細胞因子[17]，TGF-β是一種能夠促進傷口外基質沉積的細胞因子[18]。

在遭受到創(chuàng)傷、蚊蟲叮咬等外界刺激或者毛囊炎等內部刺激后，瘢痕組織內的氧分壓在早期即出現(xiàn)下降，能夠在低氧條件下維持細胞存活的低氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表達，其從基因水平上對VEGF和TGF-β進行調控。HIF-1α還可以通過促進VEGF mRNA的轉錄并減緩VEGF的降解，使VEGF水平升高，且VEGF是一種已知的能夠促進血管生成的分子，這對于創(chuàng)傷愈合非常關鍵；同時，VEGF還能通過增加血管通透性、暫時改變細胞外基質成分，促進組織在相關微環(huán)境內形成新血管及新生肉芽組織。HIF-1α可以通過上調TGF-β/Smad信號通路促進TGF-β高度轉化和表達[19]。TGF-β可以促進成纖維細胞產生膠原及細胞外基質的合成及沉積[18]。HIF-1α對VEGF和TGF-β具有正向調控作用，因此在缺氧條件下，組織中VEGF和TGF-β的生成及分泌顯著增加。但也有研究顯示，在組織出現(xiàn)輕、中度缺氧時HIF-1α呈高表達，而當瘢痕組織發(fā)生嚴重缺氧時，HIF-1α的表達并未呈上升趨勢，反而其表達水平降低，這可能與p53基因能夠競爭性結合共激活因子p300有關[20]。

在病理性瘢痕形成過程中，細胞因子VEGF和TGF-β促進了組織在缺氧早期時即出現(xiàn)微血管增生，但是在肉芽組織形成時期組織的氧分壓卻呈現(xiàn)下降趨勢，這可能是由于在肉芽組織形成過程中需要大量的氧耗，而微血管雖然處于增生狀態(tài)，但部分微血管可能因為另一種細胞因子PDGF的影響和作用而處于收縮狀態(tài)，多種綜合因素導致瘢痕組織的微血管的供氧量并不能滿足快速增長的組織對氧的需求量，此時的瘢痕組織仍處于一種相對缺氧的狀態(tài)；而隨著大量成纖維細胞的增殖及膠原蛋白的沉積，微血管受壓發(fā)生扭曲、狹窄，使組織缺氧進一步加重，誘導HIF-1α的轉錄和表達， VEGF和TGF-β分泌增多，最終瘢痕組織的缺氧與膠原蛋白的沉積之間形成了惡性循環(huán)[21]。

因此，在病理性瘢痕形成過程中，組織缺氧、HIF-1α的表達、相關細胞因子的分泌均起到了重要的作用，且互相關聯(lián)、動態(tài)變化，甚至能夠通過相互之間的促進作用使大量膠原蛋白沉積。因此，應用靶向HIF-1α的藥物阻斷這一循環(huán)或許將來能夠成為治療病理性瘢痕的有效措施。

2 病理性瘢痕的治療

病理性瘢痕的發(fā)病機制復雜多樣，普遍認為是由多種因素共同作用所引起。目前，病理性瘢痕的臨床治療方式主要有手術治療和非手術治療，各種治療方式各有利弊，目前尚無令人滿意的單一療法，臨床一般需要結合患者自身情況而采取多種方式的聯(lián)合治療。

2.1 手術治療病理性瘢痕患者伴有功能障礙或形態(tài)改變時首選治療方法為手術治療，但因復發(fā)率高達45%～100%，故一般不單獨使用，且手術本身有可能再次導致病理性瘢痕的發(fā)生，因此，根據(jù)患者適應證在選擇手術治療的同時應聯(lián)合放射治療、壓迫治療、藥物注射治療等。陳立彬等[22]應用魚骨線減張縫合技術、LIU等[23]選擇手術切除加皮瓣移植術后再應用放射治療和高壓氧治療、ZENG等[24]采用手術前后放射治療和術中旋髂淺動脈穿支皮瓣移植等，這些治療措施均可顯著降低術后復發(fā)率，提高病理性瘢痕的治療效果。

2.2 非手術治療

2.2.1 物理治療目前，病理性瘢痕的主要物理治療方式有硅凝膠膜治療、激光治療、壓力治療、冷凍治療、放射治療、光動力療法等。(1)硅凝膠膜治療：硅凝膠膜治療可以明顯改善瘢痕的外觀、質地及患者的癢痛感，其機制與其限制皮膚拉伸、封閉水化作用有關，可使瘢痕變軟、變薄，并改善瘢痕表面凹凸不平的外觀，是手術治療病理性瘢痕后預防復發(fā)的一線方法，如果配合壓力治療效果更佳[25-26]。(2)壓力治療：病理性瘢痕壓力治療的效果與患者的年齡、瘢痕部位、壓力大小、治療時間等多種因素有關，但具體治療機制不詳，可能是通過加壓使瘢痕組織缺血缺氧，誘導細胞凋亡，降低代謝和成纖維細胞活性，促進膠原蛋白降解，從而抑制瘢痕增生。壓力治療的關鍵是要用合適的壓力，一般為15～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；每日治療時間不少于23 h，持續(xù)治療6～12個月。研究發(fā)現(xiàn)，耳垂病理性瘢痕切除術后應用釹磁體壓力耳環(huán)可有效降低復發(fā)率，且釹磁體的質量和大小約為鐵磁體的50%，產生的壓力是鐵磁體的10倍以上[27]。同時，應用3D打印技術對不同患者不同部位的病理性瘢痕進行個性化的立體面罩定制，可起到更加精準有效的壓力治療效果，提高患者的舒適度。(3)激光治療：激光治療是利用激光的燒灼、氣化、切割、凝固等作用祛除瘢痕組織、損傷瘢痕內血管、抑制成纖維細胞增殖、誘導細胞凋亡，從而達到預防或治療瘢痕的目的。激光治療安全有效，二氧化碳激光、氬激光、Er:YAG激光、Nd:YAG激光、脈沖染料激光、半導體激光等是目前臨床治療病理性瘢痕常用的激光治療方法，因單獨使用復發(fā)率高，現(xiàn)多采用多種激光或聯(lián)合手術、其他物理療法、藥物療法等聯(lián)合治療，效果更佳，這也是近年來研究的熱點。激光輔助外用藥物導入即激光輔助給藥技術是近年來研究的熱點。研究顯示，激光輔助給藥技術治療病理性瘢痕或預防瘢痕復發(fā)有顯著效果，該方法的目的是通過激光燒灼使皮膚產生微小通道，增加藥物吸收率，減少藥物用量，最終提高治療效果，其常用藥物主要有曲安奈德、5-氟尿嘧啶[28-31]。研究發(fā)現(xiàn)，二氧化碳點陣激光聯(lián)合超脈沖點陣二氧化碳激光或脈沖染料激光均較單純使用某一種激光治療病理性瘢痕效果好，且復發(fā)率低[32-33]。(4)冷凍治療：冷凍治療是通過破壞瘢痕組織內血管系統(tǒng)和瘢痕組織細胞，造成組織壞死、脫落，從而消除瘢痕，冷凍治療瘢痕組織臨床常用的冷凍劑為液氮，此法由于不易掌握治療程度，不良反應較多，目前臨床使用較少。(5)放射治療：放射治療是通過射線誘導瘢痕成纖維細胞和血管內皮細胞凋亡，抑制血管再生、成纖維細胞生成，減少細胞外基質和膠原蛋白合成及炎癥細胞因子產生，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展。淺層X射線、β射線、電子束和近距離放射治療(或內部放射治療)是目前臨床常用的放射治療方法，應用較為廣泛的是電子束放射治療[34-35]和近距離放射治療[36]，總體治療效果好，且復發(fā)率低。放射治療推薦于術后24 h內進行，總劑量控制在20 Gy內，雖然放射劑量越大，治療瘢痕效果越好，但不良反應也會越多越明顯，如皮膚出現(xiàn)紅斑、膚色變深、毛細血管擴張、傷口潰爛不愈合或裂開等，甚至可導致局部致畸、致癌。(6)光動力療法：光動力療法治療病理性瘢痕是近年來研究的熱點，應用光敏藥物5-氨基乙酰丙酸在特定波長激光照射瘢痕部位引發(fā)光化學反應而出現(xiàn)毒性效應，破壞瘢痕組織，從而誘導靶細胞或靶組織發(fā)生損傷或壞死，最終達到治療的目的[37-38]。

2.2.2 藥物治療目前，治療病理性瘢痕的藥物主要有口服類藥物和局部注射類藥物?？诜愃幬锵鄬幂^多的有積雪苷片、甲氧桂氨酸、維生素類和中藥等，但因療效一般，很少單獨使用，一般需要和其他治療方法聯(lián)合使用。局部注射類藥物主要包括激素類藥物、維拉帕米、A型肉毒毒素、抗組胺藥、抗腫瘤藥物、生物制劑與細胞因子(干擾素、堿性成纖維細胞生長因子)和中醫(yī)藥等。(1)糖皮質激素類藥物：病理性瘢痕注射治療最早最常應用的傳統(tǒng)藥物是糖皮質激素類，其作用機制可能是通過抑制瘢痕組織中成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成、促進膠原酶產生而使瘢痕組織生長得到控制。鹽酸氫化可的松、地塞米松、曲安奈德、甲潑尼龍和復方倍他米松是目前臨床上常用的糖皮質激素類藥物，其中最常用的是曲安奈德，將曲安奈德植入由透明質酸組成的溶解微針中(糖皮質激素溶解微針技術)治療病理性瘢痕具有較高的安全性、便捷性，其療效也得到了臨床廣泛認可[2，39]。(2)抗腫瘤藥物：5-氟尿嘧啶、博來霉素、絲裂霉素C、秋水仙堿、阿霉素、平陽霉素等是目前臨床治療病理性瘢痕常用的抗腫瘤藥物，最常用的是5-氟尿嘧啶，這類藥物主要通過破壞DNA復制、干擾細胞合成來阻止細胞分裂增殖，從而達到治療瘢痕的目的。研究顯示，抗腫瘤藥物與糖皮質激素類藥物、脈沖染料激光等聯(lián)合治療病理性瘢痕的療效更佳[40]。(3)維拉帕米：鈣離子通道阻滯劑維拉帕米可通過抑制成纖維細胞增殖及細胞外基質生成抑制瘢痕組織生長，SRIVASTAVA等[41]分別采用維拉帕米注射治療、點陣二氧化碳激光治療、曲安奈德注射治療病理性瘢痕后發(fā)現(xiàn)，3種方法的治療效果相當，但前2種方法的治療時間稍長。而曲春安等[42]研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米注射治療病理性瘢痕的有效率高于曲安奈德。KHATTAB等[43]研究顯示，維拉帕米聯(lián)合脈沖燃料激光治療病理性瘢痕的療效優(yōu)于單純使用維拉帕米治療。(4)A型肉毒毒素：A型肉毒毒素主要是通過抑制乙酰膽堿釋放和成纖維細胞增殖來達到治療病理性瘢痕的目的[44]。A型肉毒毒素可明顯改善瘢痕的體積、厚度和色澤，有效緩解患者的疼痛、瘙癢等癥狀，與糖皮質激素聯(lián)合應用的效果更佳[45-46]，且不良反應較少，治療費用低，治療后護理簡單。(5)抗組胺類藥物：用于治療病理性瘢痕的抗組胺類藥物主要有曲尼司特和苯海拉明，屬于H1受體阻滯劑，可通過抑制肥大細胞釋放組織胺等作用來對抗纖維化和成纖維細胞增殖，從而抑制瘢痕形成，但該類藥物主要以減輕患者瘙癢、疼痛不適癥狀為主，臨床應用相對較少。(6)生物制劑與細胞因子相關類藥物：病理性瘢痕的形成與炎癥反應和免疫反應有關，一些炎癥因子可促進免疫細胞活化，誘導免疫細胞釋放細胞因子，即多種細胞因子參與了病理性瘢痕的形成，因此，近年來通過應用生物制劑和細胞因子相關藥物來治療病理性瘢痕成為研究熱點。目前，已有臨床試驗報道的生物制劑與細胞因子相關藥物主要有干擾素α2b、堿性成纖維細胞生長因子、白細胞介素-10、前列腺素E2、TGF-β3、阿伏特明、他克莫司、咪喹莫特等[47-50]，這些藥物對病理性瘢痕均有一定的治療效果，且聯(lián)合其他方法將會有更廣闊的應用前景。(7)中醫(yī)藥：因中藥成分的復雜性及靶點多重性，中醫(yī)藥治療病理性瘢痕的研究一直舉步維艱，臨床應用較少。

治療病理性瘢痕的藥物比較多，臨床醫(yī)生應根據(jù)患者的自身狀況選擇并制定出最佳的治療方案，實現(xiàn)真正的個體化治療，從而達到最佳的治療效果。

2.2.3 其他新型治療方法(1)基因治療：基因治療的機制可能與靶向調控病理性瘢痕相關炎癥因子、抑制成纖維細胞增殖和細胞外基質生成、誘導細胞凋亡有關，是靶向治療的一種，其治療策略主要包括導入自殺基因、調節(jié)膠原代謝和基因免疫治療、導入相關增殖-凋亡調控基因等，但因其生物安全性問題，目前多停留在實驗室研究階段。目前研究發(fā)現(xiàn)有2種基因，即CDglyTK雙自殺基因[51]、dl-lacZ-RLX-RGD腺病毒基因[47]可能對病理性瘢痕具有一定的治療價值，但因存在導致機體免疫反應、基因突變等問題大多尚處于體外實驗階段，仍需大量臨床試驗和長期隨訪的結果來驗證其有效性和安全性。隨著基因技術在病理性瘢痕治療中研究的不斷深入，基因治療有望成為將來研究的熱點。(2)自體脂肪移植或注射治療：自體脂肪中含有多種可能與治療瘢痕相關的物質，如基質血管片段、脂肪來源間充質干細胞等，自體脂肪移植或注射可能通過相關通路來抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)展。有研究顯示，自體脂肪移植或注射可以明顯改善瘢痕處皮膚的彈性、厚度、顏色、瘙癢、疼痛等，增加瘢痕收縮區(qū)域的移動范圍，抑制病理性瘢痕組織的生長[52-54]。該方法起初主要被用于面部及乳房的填充，近年來被廣泛應用于各種類型的病理性瘢痕的治療。

3 總結與展望

病理性瘢痕雖然不會對正常人體的生理功能造成嚴重影響，但其臨床表現(xiàn)具有獨特性，能夠向周圍正常的組織浸潤，形成蟹足樣的改變并且質地堅硬、發(fā)紅，甚至能夠持續(xù)性生長，給患者造成痛、癢、活動受限、功能障礙等。病理性瘢痕病因較多，發(fā)病機制復雜，治療方法較多，但尚無根治性的治療方法和治療方案，且極易復發(fā)。臨床上應根據(jù)病理性瘢痕瘢痕的性質、大小、部位、分布及是否存在感染灶和功能影響等，針對性地制定個體化治療方案。隨著未來分子生物學、基因學、免疫學的進一步發(fā)展，病理性瘢痕的發(fā)病機制將會更加明確，針對不同發(fā)病機制制定治療方案以達到最佳的治療效果，也是今后研究的方向。