楊 翠，韓圣瑾

(1.皖西衛(wèi)生職業(yè)學院臨床醫(yī)學系病理學教研室，安徽 六安 237005；2.安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院急診外科，安徽六安 237005)

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)為內分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占惡性腫瘤的1%[1]。詳細的臨床病史資料采集、彩色超聲及超聲引導下細針穿刺細胞學活檢等是目前TC的主要診斷依據(jù)[2]。穿刺活檢檢查是目前公認的判斷甲狀腺結節(jié)性質的重要手段之一[3]，但其陽性預測值和敏感度受到多種因素的影響。為了提高TC的診斷和治療水平，需要尋找新的診斷和預警分子。有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)參與腫瘤進展過程中的各個環(huán)節(jié)[4]。circRNA在不同類型甲狀腺癌中均有表達[5]。目前，關于circRNA在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)中的作用研究較多。本文就circRNA的生物學特性及其在DTC中的作用研究進展作一綜述。

1 circRNA簡介

circRNA是一種內源性非編碼RNA。早期有研究認為，circRNA是由mRNA前體剪接錯誤產生的碎片[6]。隨著基因芯片技術、高通量測序以及生物信息學的迅猛進步，越來越多的circRNA成員在不同生物體內被發(fā)現(xiàn)。circRNA屬于閉環(huán)結構[7]，通過反向剪接并以共價鍵形式存在于體內，不含有5′、3′結構，不易被核酸外切酶降解[8]，能夠穩(wěn)定地存在于多種組織和外周血中，具有高度疾病特異性[6]。circRNA具有作為微RNA(microRNA，miRNA)的“分子海綿”、調控基因表達及參與蛋白質翻譯等功能，與DTC的臨床病理特點密切相關[9]，有望成為DTC干預治療的潛在靶點。

2 circRNA 在DTC發(fā)生和發(fā)展中的作用

circRNA作為miRNA的“分子海綿”，可與miRNA競爭結合位點，影響miRNA的活性，從而引起下游靶基因的異常表達。TAO等[10]通過體內試驗證實，環(huán)狀RNA 漿細胞瘤變體易位(circulr RNA plasmacytoma variant translocation 1,circPVT1)可以作為miRNA分子海綿介導DTC的發(fā)生。LOU等[11]研究報道，在DTC癌組織中hsa_circ_0088494表達上調，并通過hsa_circ_0088494-miR-876-3p-β連環(huán)蛋白1/細胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)信號軸參與調控DTC的發(fā)生和進展。GONG等[12]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA_104565在DTC組織和細胞中呈過表達，并在體外和體內促進腫瘤細胞的增殖；circRNA_104565通過調節(jié)miR-134/Ets家族轉錄因子-2(Ets family transcription factor-2,ELF2)軸來促進DTC腫瘤細胞的增殖。NIE等[13]研究報道，circRNA_0000644在DTC組織和細胞中能夠促進E2F轉錄因子3的表達，進而促進甲狀腺乳頭狀癌的進展。有研究報道，circRNA叉頭盒轉錄基因M1(forkhead box transcription factor M1,FOXM1)主要通過調節(jié)miR-1179/高遷移率族蛋白B1途徑來促進DTC的進展[14]。XIA等[15]研究報道，hsa_circ_0011385通過調控miR-361-3p的表達來影響DTC的生物學特性。QI等[16]研究顯示，circRNA hsa_circ_0001666可海綿 miR-330-5p、miR-193a-5p 和 miR-326，并通過上調E26 轉錄因子變異體4促進甲狀腺乳頭狀癌進展。綜上所述，circRNA在DTC發(fā)生發(fā)展中可與miRNA海綿介導特定的信號通路調節(jié)靶基因的轉錄表達，發(fā)揮致癌因子的作用。

3 circRNA 調控DTC發(fā)生和發(fā)展中的相關信號通路

Wnt/β-catenin通路的異常激活是促進DTC發(fā)生發(fā)展最常見的一種信號途徑[17]。ZENG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，circPVT1可調節(jié)miR-195與血管內皮生長因子A表達的比率，并通過激活Wnt/β-catenin信號通路來促進DTC的發(fā)生發(fā)展。BI等[19]研究報道，circRNA_102171依賴于Wnt/β-catenin信號通路促進DTC的發(fā)生發(fā)展。LONG等[20]研究報道，在體外實驗中hsa_circ_0007694能夠抑制DTC細胞增殖、侵襲和轉移，促進細胞凋亡，在動物模型體內抑制腫瘤的生長，推測其具體分子機制與磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號傳導及 Wnt信號通路有關。LI等[21]研究報道，circRNA可通過 p38促分裂原活化的蛋白激酶以及 Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子信號通路促進DTC的發(fā)生和發(fā)展。有研究報道，在癌細胞之間circRNA可通過外泌體進行相互轉移，影響細胞的增殖、凋亡、轉移和免疫逃逸等[22]。WU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在DTC患者血清外泌體中circRNA Ⅲ型纖維連接蛋白域蛋白3B(fibronectin type Ⅲ domain containing 3B，F(xiàn)NDC3B)和環(huán)狀RNA RAS相關結構域蛋白2A基因(circular RNA RAS associated domain family 2A，circRASSF2)表達上調，在體外實驗中通過敲除表達上調的circRNA可明顯抑制細胞增殖并導致細胞凋亡，進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象與調控miR-1178/Toll樣受體4信號途徑存在相關性?；谝陨涎芯?，可依據(jù)circRNA相關的信號通路為DTC患者制定靶向治療策略。

4 circRNA 作為DTC診斷的分子標志物

在癌組織中circRNA表達具有特異性，因此其可以作為診斷惡性腫瘤潛在的分子標志物[24]。研究表明，circRNA失調與DTC的臨床病理學特征相關，例如，高表達的circRASSF2[23]、circFNDC3B[23]、circFOXM1[14]與腫瘤的侵襲性特征相關。GONG等[12]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA_104565可以作為DTC的一種新的生物標志物，且可以作為靶向治療的位點。REN等[25]研究發(fā)現(xiàn)，hsa_circRNA_007148、hsa_circRNA_047771表達水平與DTC腫瘤生物學特性密切相關。有研究報道，上調circ_0058124的表達能夠導致癌細胞發(fā)生轉移，且與DTC患者的預后密切相關[26-27]。YANG等[7]通過微陣列技術檢測了女性無侵襲及淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀微小癌，結果發(fā)現(xiàn)，hsa_circRNA_404686等一系列circRNA可以作為甲狀腺乳頭狀微小癌的診斷標志物。白超等[28]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA000121在女性、甲狀腺乳頭狀微小癌并中央?yún)^(qū)淋巴結轉移患者的血清中呈高表達。綜上所述，在DTC患者血清及組織中均存在大量的circRNA，其可以作為DTC早期診斷的腫瘤標志物之一。

5 circRNA 作為DTC治療的新靶點

circRNA促進DTC腫瘤細胞增殖、分化、凋亡的分子機制尚未完全明確。GONG等[12]通過體內外實驗發(fā)現(xiàn)，circRNA_104565通過調節(jié)miR-134/ELF2信號軸來促進DTC細胞的生長，在沉默circRNA_104565 后，DTC細胞的生長明顯受到抑制，因此，推測circRNA_104565有望成為治療DTC的新靶點。hsa_circ_0004458在DTC組織和細胞中呈高表達，當下調hsa_circ_0004458表達后，DTC細胞增殖受到抑制并促進細胞周期停滯和細胞凋亡，抑制裸鼠移植瘤的生長，因此，認為hsa_circ_0004458可以作為DTC的潛在治療靶標[29]。體外阻止circBACH2表達可抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲作用，同時沉默circBACH2的表達能抑制小鼠DTC異種移植瘤的生長，表明circBACH2可作為DTC的潛在治療策略[30]。李紅光等[31]研究報道，circ_0023990在DTC組織和細胞中呈高表達，能夠增加放射治療的抵抗性，在敲減該基因后能夠明顯增加放射治療的敏感性，且可以通過靶向調控miR-8735p/ANXA2軸促進體外DTC細胞放射治療的抵抗性。綜上所述，circRNA有望成為DTC治療的新靶點。

6 小結與展望

隨著生物工程技術及生物信息學的發(fā)展，越來越多的circRNA被發(fā)現(xiàn)，circRNA-miRNA-mRNA網絡信息也逐步顯露。隨著研究的不斷深入，circRNA 在DTC發(fā)生發(fā)展中的調控機制也逐步清晰。研究發(fā)現(xiàn)，circ0005654通過miRNA-363與特異性蛋白1(specificity protein 1，SP1)相互作用調節(jié)胃癌的進展[32]，SP1能夠促進甲狀腺癌的惡性度[33]，但是否存在circ0005654/miRNA-363/SP1信號通路調節(jié)DTC的發(fā)生發(fā)展仍需要研究。總之，circRNA作為非編碼RNA，參與DTC的發(fā)生發(fā)展，有望成為DTC早期診斷的分子標志物和新的治療靶點。