王方虎，徐衛(wèi)平，杜東陽，程希元，路利軍，王淑俠

1廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510080；南方醫(yī)科大學(xué)2生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，3公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510515

冠心?。–AD）已經(jīng)成為我國居民慢性病的主要死因，其發(fā)病率和死亡率正逐年上升，且呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)［1］，有效且準(zhǔn)確的早期診斷對(duì)控制冠心病意義重大。冠狀動(dòng)脈血管造影是臨床診斷阻塞性冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［2］，該檢查雖簡(jiǎn)單易行，但存在有創(chuàng)、造影劑過敏、血管損傷等缺點(diǎn)［3-4］。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）作為一種無創(chuàng)的檢查方式［5-6］，在冠心病的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)價(jià)中應(yīng)用逐年增長［7-10］。PET心肌灌注顯像（MPI）能夠無創(chuàng)、準(zhǔn)確地定量測(cè)量心肌血流量（MBF）、灌注總?cè)毕荩═PD）等臨床指標(biāo)［11-12］，對(duì)阻塞性CAD的診斷和危險(xiǎn)分層具有良好的準(zhǔn)確性［13-14］。PET心肌代謝顯像（MMI）能夠有效、準(zhǔn)確地評(píng)估心肌活力，可用于指導(dǎo)阻塞性CAD的血運(yùn)重建和預(yù)后評(píng)價(jià)［15-16］。將PET-MPI與MMI相結(jié)合，可獲得PET“心肌灌注-代謝不匹配”（MIS），這一定量指標(biāo)被臨床視為存活心肌的判斷標(biāo)準(zhǔn)［17］，但目前尚未用于阻塞性CAD的無創(chuàng)診斷。本研究提出將定量的PET MIS與靜息MPI相結(jié)合，通過構(gòu)建冠脈血管分類的Logistic回歸模型，觀察能否進(jìn)一步提高阻塞性CAD的診斷準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年10月～2019年9月在廣東省人民醫(yī)院就診住院的疑似CAD患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均接受13N-NH3PET/CT MPI、18F-FDG PET/CT MMI和冠狀動(dòng)脈血管造影三項(xiàng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有嚴(yán)重心臟瓣膜病、重癥心肌炎、心律不齊、圖像質(zhì)量差或臨床數(shù)據(jù)缺失。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，并獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 心臟PET/CT顯像

所有患者均在靜息狀態(tài)下，依次進(jìn)行13N-NH3PET/CT MPI和18F-FDG PET/CT MMI。顯像前，患者需禁食至少6 h，12 h內(nèi)禁止吸煙、停止服用咖啡因類飲料及藥物，48 h內(nèi)停止服用心臟相關(guān)藥物。

對(duì)于13N-NH3PET/CT MPI，受檢者的13N-NH3注射劑量統(tǒng)一為20 mCi（誤差±10%），動(dòng)態(tài)采集15 min，采用基于有序子集期望最大化（2次迭代，24個(gè)子集）算法和高斯濾波（FWHM=5 mm）分別重建出1幀靜態(tài)圖像、16幀心電門控圖像和21幀（12×10 s、6×30 s、2×60 s、1×180 s，10 min）動(dòng)態(tài)圖像，同時(shí)在重建過程中對(duì)圖像進(jìn)行衰減校正、散射校正和隨機(jī)校正。

對(duì)于18F-FDG PET/CT MMI，根據(jù)受檢者是否患有糖尿病及初始血糖值，口服25 g或50 g葡萄糖粉進(jìn)行糖負(fù)荷，45 min后靜脈注射5 U或3 U胰島素，之后每隔30 min監(jiān)測(cè)1次血糖，直至受檢者血糖降至7.8 mmol/L及以下方可注射FDG 藥物，劑量系數(shù)為0.2 mCi/kg，90 min后進(jìn)行20 min的靜態(tài)采集，采用有序子集期望最大化算法和高斯濾波分別重建出1幀靜態(tài)圖像和16幀心電門控圖像。

心臟PET/CT圖像采集流程如下：先進(jìn)行CT定位掃描（120 kVp，10 mA），用于確定患者斷層顯像的位置；再進(jìn)行15 min或20 min的PET斷層采集，最后進(jìn)行CT掃描（140 kVp，80 mA），用于PET圖像的衰減校正等。

1.3 PET圖像分析

使用QPS/QGS商用軟件將斷層PET圖像自動(dòng)調(diào)整為短軸、水平長軸和垂直長軸圖像，根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)的17段模型分別生成MPI和MMI的靶心圖。根據(jù)靶心圖分別計(jì)算出左前降支、左回旋支和右冠狀動(dòng)脈的局部定量指標(biāo)：（1）TPD（%）：反映心肌灌注缺損的程度；（2）MBF[mL/(min/g）]：表示單位時(shí)間內(nèi)通過單位質(zhì)量心肌的血流量；（3）MIS：是指心肌組織在灌注圖像中表現(xiàn)為灌注降低或缺損，而在代謝圖像中對(duì)18F-FDG攝取正?；蛳鄬?duì)增加。

1.4 冠狀動(dòng)脈血管造影

所有患者均在PET/CT檢查的1月內(nèi)按照臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。心內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)造影圖像判斷每支冠狀動(dòng)脈是否存在狹窄以及狹窄程度。判定患有阻塞性CAD的標(biāo)準(zhǔn)為至少存在一支冠狀動(dòng)脈的直徑狹窄≥75%［12］。

1.5 數(shù)據(jù)劃分與模型構(gòu)建

將97 例患者按照5：3 隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集（n=61，183支血管）和測(cè)試集（n=36，108支血管），訓(xùn)練集用于模型訓(xùn)練，測(cè)試集用于模型的性能評(píng)估與比較。

采用單變量和多變量的Logistic回歸分析來評(píng)估TPD、MBF和MIS預(yù)測(cè)阻塞性CAD的能力。首先，在單變量Logistic回歸分析中，將ROC曲線上敏感度和特異性相等的點(diǎn)確定為指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?。其次，建?個(gè)Logistic回歸分類模型，分別為：Model_1（包含TPD和MBF）、Model_2（僅包含MIS）、Model_3（包含TPD、MBF和MIS）；采用ROC曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)模型性能，并使用Delong檢驗(yàn)［18］比較模型間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后，采用CART算法構(gòu)建決策樹用于快速判斷血管是否存在狹窄、患者是否患有阻塞性CAD。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0和MedCalc15.2.2軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

冠狀動(dòng)脈血管造影結(jié)果顯示，97例患者中，有阻塞性CAD 患者87 例（94%），非阻塞性CAD 患者10 例（6%）。與非阻塞性CAD患者相比，阻塞性CAD患者中男性更多，且舒張壓和收縮壓更高（P＜0.05，表1）。

表1 97例患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 97 patients(Mean±SD)

2.2 阻塞性CAD的有效預(yù)測(cè)因子

在訓(xùn)練集的183支血管中，有101支（55%）狹窄≥75%，診斷為阻塞性CAD；剩余82支（45%）血管狹窄＜75%，診斷為非阻塞性CAD。與非阻塞性CAD的血管相比，阻塞性CAD 的血管具有更高的TPD、MIS 和更低的MBF，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表2）。

表2 定量指標(biāo)TPD、MBF和MIS在訓(xùn)練集兩類血管中的差異性比較Tab.2 Comparison of the three indicators (TPD,MBF and MIS) in vessels with and without obstructive CAD on the training set(Mean±SD)

在單變量Logistic回歸分析中，TPD、MBF和MIS在測(cè)試集中的AUC 值分別為：0.735（95%CI：0.642～0.816）、0.758（95%CI：0.666～0.835）和0.823（95%CI：0.737～0.889），均為阻塞性CAD的有效預(yù)測(cè)因子。根據(jù)單變量模型的敏感度和特異性曲線（圖1），確定了TPD、MBF和MIS在鑒別阻塞性CAD時(shí)的最佳截?cái)嘀捣謩e為：6%、0.65 mL/min/g、9%。

圖1 MIS在鑒別阻塞性CAD時(shí)的敏感度和特異性曲線Fig.1 Sensitivity and specificity for the identification of obstructive CAD using regional MIS.

2.3 MIS對(duì)阻塞性CAD的診斷價(jià)值

經(jīng)Logistic 回歸算法分別訓(xùn)練后，Model_1、Model_2 和Model_3 在測(cè)試集上的AUC 值分別為0.766（95%CI：0.674～0.842）、0.823（95%CI：0.737～0.889）和0.839（95%CI：0.756～0.903）（圖2）。與Model_1相比，Model_2的AUC值雖有所提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.272）；而Model_3的AUC值較Model_1顯著提高（P=0.0034）。AUC值愈大，模型的診斷性能愈高，因此MIS的引入，提升了模型對(duì)阻塞性CAD的診斷準(zhǔn)確性。

圖2 三個(gè)模型在測(cè)試集上的ROC曲線Fig.2 ROC curves of the three models on the validation set.

2.4 MIS與TPD、MBF間的關(guān)系

根據(jù)TPD、MBF和MIS的最佳截?cái)嘀?，?duì)訓(xùn)練集中的183支血管進(jìn)行分組分類（圖3）。在85支MBF＞0.65 mL/min/g的冠脈血管中，隨著MIS的增高，阻塞性CAD的發(fā)病率在兩組TPD中均升高（50%vs16%和72.2%vs0）；相似地，當(dāng)MBF≤0.65 mL/min/g時(shí)，在兩組TPD中，MIS≥9%血管的發(fā)病率均高于MIS＜9%的血管（70%vs36.4%和94.2%vs57.1%）。采用Spearman 相關(guān)性分析，證實(shí)MIS與局部TPD成正比（r=0.71），與局部MBF成反比（r=-0.33）。

圖3 當(dāng)冠脈血管的MBF＞0.65 mL/min/g（A）及MBF≤0.65 mL/min/g（B）時(shí)，阻塞性CAD在不同TPD和MIS組別中的發(fā)病率Fig.3 Prevalence of obstructive CAD across different categories of TPD and MIS in vessels with MBF＞0.65 mL/min/g(A)and MBF≤0.65 mL/min/g(B).

2.5 決策樹

根據(jù)TPD、MBF和MIS的最佳截?cái)嘀担瑯?gòu)建了冠脈血管分類的決策樹（圖4）。該決策樹共有3個(gè)節(jié)點(diǎn)，4個(gè)分支，其中局部MIS值作為根節(jié)點(diǎn)，當(dāng)MIS＜9%時(shí)，決策樹不再進(jìn)行分裂，當(dāng)MIS≥9%時(shí)，則根據(jù)TPD和MBF繼續(xù)分裂。將構(gòu)建的決策樹應(yīng)用于測(cè)試集的108支冠脈血管，4個(gè)分支的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為：46%、68%、78%和96%，可見，隨著節(jié)點(diǎn)的分裂，決策樹的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率逐漸升高。

圖4 基于TPD、MBF和MIS的最佳截?cái)嘀?，?gòu)建的冠脈血管分類的決策樹Fig.4 Decision tree for the identification of obstructive CAD based on the best trade-off values of TPD,MBF and MIS.

3 討論

核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生傳統(tǒng)上依靠視覺評(píng)價(jià)和半定量分析對(duì)PET圖像做出解釋和判斷［19-20］，該方法雖簡(jiǎn)單易行，但受醫(yī)生個(gè)人主觀影響較大，且醫(yī)生間因臨床經(jīng)驗(yàn)不同，對(duì)圖像做出的判斷和解釋差異性較大，從而使得該方法的診斷準(zhǔn)確性較低［21］。近年國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)PET MPI定量分析能夠顯著提升阻塞性CAD診斷的準(zhǔn)確性。如有學(xué)者將定量的心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)與負(fù)荷狀態(tài)下的MBF、TPD相結(jié)合，構(gòu)建多變量的Logistic回歸模型用于阻塞性CAD 的診斷分析，結(jié)果顯示模型的AUC值由0.790提升至0.875（P＜0.05），且重分類改善指標(biāo)為0.99，提示模型的診斷準(zhǔn)確率顯著提高［12］。有學(xué)者在MBF和心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的局部量化分析中引入運(yùn)動(dòng)校正，結(jié)果顯示校正后的局部負(fù)荷MBF和心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)改善了阻塞性CAD的診斷性能［22］。但是，以上研究均需患者在靜息和負(fù)荷兩種狀態(tài)下進(jìn)行檢查，對(duì)于中重度患者而言，負(fù)荷檢查容易導(dǎo)致心臟不良事件，如致命性心律不齊、心源性休克等，醫(yī)生和患者都需要承擔(dān)巨大的心理壓力和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。因此，我國臨床核醫(yī)學(xué)科室（以廣東省人民醫(yī)院為例）大多采用靜息PET MPI與MMI相結(jié)合的方式，對(duì)阻塞性CAD患者的心肌存活情況進(jìn)行判定，且并未將其用于阻塞性CAD的無創(chuàng)診斷。本研究嘗試將靜息PET MPI和MMI相結(jié)合，評(píng)估定量的PET MIS指標(biāo)對(duì)阻塞性CAD診斷的價(jià)值。

當(dāng)把阻塞性CAD定義為血管狹窄≥75%時(shí)，單變量Logistic回歸分析結(jié)果顯示TPD、MBF和MIS均為阻塞性CAD的有效預(yù)測(cè)因子，與既往研究結(jié)果相符合［11-12］。與Model_1相比，Model_2的AUC值雖有所增加，而差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明單獨(dú)的MIS指標(biāo)可用于阻塞性CAD的診斷，但并不能提高診斷的準(zhǔn)確性。包含MIS指標(biāo)的Model_3經(jīng)訓(xùn)練后在測(cè)試集上性能最優(yōu)，獲得了最高的AUC值（0.839），且與Model_1之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明定量的MIS為阻塞性CAD的診斷提供了更多有用信息，能夠進(jìn)一步提升模型的診斷性能。與文獻(xiàn)［12］相比，本研究所提出模型的AUC值雖然略低（0.839vs0.875），但是兩者之間仍有可比性，且本研究?jī)H需患者在靜息狀態(tài)下進(jìn)行檢查，避免了負(fù)荷檢查導(dǎo)致的心臟不良事件，降低了醫(yī)生和患者的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，基于Model_3構(gòu)建的決策樹，在測(cè)試集中表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確度，隨著節(jié)點(diǎn)的增多，決策準(zhǔn)確度也隨之升高，最高達(dá)到了96%。因此，在臨床診斷阻塞性CAD時(shí)，除了定量的灌注顯像指標(biāo)之外，也可以將量化的MIS納入診斷依據(jù)的行列，綜合衡量，可提高診斷的準(zhǔn)確性。

本研究有一定的局限性：首先，這是一項(xiàng)單中心的回顧性分析，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的偏倚，故亟需開展多中心或者大樣本研究；其次，本研究未包含PET負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，因此未能評(píng)估MIS和靜息MPI聯(lián)合顯像相較于負(fù)荷顯像的優(yōu)劣勢(shì)。

綜上所述，局部量化的PET MIS是阻塞性CAD的有效預(yù)測(cè)因子，將其與MPI相結(jié)合能夠進(jìn)一步提升阻塞性CAD診斷的準(zhǔn)確性，能夠?yàn)橐伤撇±脑缙谠\斷提供有用的臨床信息。