雷小梅，瞿家權(quán)，譚潭

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，組織類型多以低分化或未分化癌為主，在我國南方地區(qū)高發(fā)。NPC發(fā)病隱匿，多數(shù)患者被診斷時(shí)已處于晚期，病死率高。NPC對(duì)放化療均敏感。目前，NPC的標(biāo)準(zhǔn)（一線）治療方案為吉西他濱和（或）順鉑治療［1］。早期鼻咽癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后的5年生存率可高達(dá)80%［2-3］；而復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者5年生存率僅為40%~50%［4-5］。因此，供復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者選擇的一線治療方案有效率較低，且缺乏供患者選擇的二線及三線治療方案。

腫瘤的免疫治療可激活人體免疫系統(tǒng)，依靠機(jī)體自身免疫機(jī)制殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織，成為腫瘤治療的重要選擇。臨床上，免疫治療可分為兩大類：第一類是指主動(dòng)免疫治療方法，如過繼性免疫治療或腫瘤疫苗；第二類是宿主天然的抗腫瘤免疫反應(yīng)，這些免疫反應(yīng)可以被腫瘤細(xì)胞的免疫抑制或逃逸機(jī)制所阻斷?？鼓[瘤免疫反應(yīng)可以通過阻斷腫瘤浸潤T細(xì)胞的抑制通路即免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune check-point blockade，ICB）被重新激活。目前，主要以程序性死亡受體（programmed cell death，PD）-1及其配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ICB過程中發(fā)揮作用［6］。ICB已成為研究的熱點(diǎn)，ICB治療中最為人所知的靶分子是PD-1/PD-L1。由于大部分鼻咽癌患者呈EB病毒（epstein-barr virus，EBV）陽性，腫瘤突變負(fù)荷較高，PD-L1呈高表達(dá)，并且癌巢周圍存在大量浸潤性T淋巴細(xì)胞。PD-1抗體能在鼻咽癌治療中發(fā)揮重要作用［7］。本文綜述了近年來已完成和正在進(jìn)行的以PD-1為靶點(diǎn)的免疫抑制劑單抗的臨床試驗(yàn)，特別是Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并展望未來可能的作用靶點(diǎn)，為聯(lián)合用藥提供策略。

1 免疫檢查點(diǎn)與鼻咽癌

PD-1是在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞［如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、自然殺傷（NK）細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞］表面表達(dá)的共刺激分子，屬于CD28家族，與配體PD-L1和PD-L2相互結(jié)合后發(fā)揮作用。抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)大量的PD-L1，其與PD-1結(jié)合后會(huì)抑制T細(xì)胞生成。PD-1結(jié)合PD-L1抑制免疫反應(yīng)的主要機(jī)制為抑制效應(yīng)性T細(xì)胞和Tregs內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，影響T細(xì)胞的存活、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生［8］。T細(xì)胞長期暴露于腫瘤抗原可導(dǎo)致其表面PD-1的表達(dá)水平升高，加快T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1缺乏會(huì)導(dǎo)致多個(gè)免疫應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)受損。通過基因或藥物調(diào)節(jié)PD-L1乙?；梢宰钄嗥浜艘孜?，重新編程免疫應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)對(duì)PD-1阻斷的抗腫瘤反應(yīng)［10］。近幾年來，PD-1抑制劑單抗相繼獲批用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤［11］、肺癌［12-13］、胃癌［14］等腫瘤的治療，臨床治療效果較好。

目前，PD-1/PD-L1是鼻咽癌免疫治療最常用的免疫檢查點(diǎn)。PD-L1表達(dá)于50%～80%的鼻咽癌組織和動(dòng)物模型，在具有侵襲性且富含T細(xì)胞的鼻咽癌中高表達(dá)［15-16］。一項(xiàng)有關(guān)PD-L1在EBV陽性的鼻咽癌中的調(diào)控機(jī)制的研究顯示，干擾素（IFN）-γ、IFN-β和EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP1）可誘導(dǎo)細(xì)胞PD-L1表達(dá)，LMP1可通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、激活蛋白（AP）-1和核因子（NF）-κB通路而誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)［17］。此外，PD-1抑制劑單抗（如納武利尤單抗）可通過介導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的表達(dá)來增強(qiáng)鼻咽癌中NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。

2 已完成的PD-1抑制劑單抗治療鼻咽癌的臨床試驗(yàn)

隨著各項(xiàng)PD-1免疫抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma，RM-NPC）患者二線及后期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案缺乏的局面逐漸得到扭轉(zhuǎn)。目前，已經(jīng)有PD-1抑制劑作為RM-NPC一線治療方案獲得批準(zhǔn)（NCT03707509）［18］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括PD-1、PD-L1和CTLA-4單克隆抗體，其中PD-1抑制劑主要有納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Sintilimab）、西米普利單抗（Cemiplimab）和替雷利珠單抗（Tislelizumab），關(guān)于PD-L1和CTLA-4單克隆抗體的相關(guān)研究較少且效果欠佳，后文不作介紹。

2.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4抗體，PD-1占位72%，通過釋放IFN-γ和腫瘤壞死因子（TNF）-α發(fā)揮功能。在白種人人群中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCI-9742）是探索納武利尤單抗治療RM-NPC的療效和安全性的試驗(yàn)，44例患者的客觀緩解率（ORR）為20.5%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為2.76個(gè)月，中位總生存期（mOS）為17.08個(gè)月，疾病控制率（DCR）為54.5%，22%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），1例出現(xiàn)繼發(fā)于肺結(jié)核的治療相關(guān)死亡；另外，此項(xiàng)研究還基于腫瘤組織和血漿探索了PD-L1、人類白細(xì)胞抗原（HLA）-A、HLA-B和EBV DNA等生物標(biāo)志物變化，發(fā)現(xiàn)HLA-A或HLA-B表達(dá)缺失或均缺失的患者PFS得到明顯改善，PD-L1表達(dá)陽性的患者有更高的ORR［19］。2019年首個(gè)探索納武利尤單抗在中國人群中安全性及藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)證實(shí)，納武利尤單抗的耐受性較好，安全性和藥代動(dòng)力學(xué)與白種人人群中的研究（NCI-9742）結(jié)果基本一致［20］。

在CheckMate 141（NCT02105636）的探索性分析中，患者被分為接受納武利尤單抗治療組（240例）和接受甲氨蝶呤、紫杉醇或西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療組（121例），與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，前15周內(nèi)納武利尤單抗治療組患者的應(yīng)答率增高、不良反應(yīng)發(fā)生率降低［21］；2年隨訪顯示，納武利尤單抗治療組mOS為7.7個(gè)月，長于標(biāo)準(zhǔn)治療組的5.1個(gè)月，而納武利尤單抗治療組2年生存率是標(biāo)準(zhǔn)治療組的近3倍（16.9%vs.6%）［22］?；贑heckMate 141的研究結(jié)果，納武利尤單抗于2019年正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，成為我國首個(gè)用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、腫瘤PD-L1表達(dá)陽性（表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞>1%）的頭頸部鱗癌患者的免疫抑制劑。

2.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種針對(duì)PD-1的免疫抑制劑，PD-1占位＞95%，其主要通過釋放白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IFN-γ和TNF-α來發(fā)揮作用。KEYNOTE-028是一項(xiàng)在27例PD-L1表達(dá)陽性的RM-NPC患者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，mOS為16.5個(gè)月，TRAEs發(fā)生率為29.6%［23］。另一項(xiàng)Ⅰ期KEYNOTE-012研究［24-25］中，60例PD-L1陽性的RM-NPC患者接受帕博利珠單抗單藥治療的ORR為18.2%，TRAEs發(fā)生率為17%，初步證實(shí)帕博利珠單抗單藥治療具有較好的安全性和抗腫瘤活性。在KEYNOTE-040研究［26］中，帕博利珠單抗治療組（247例）與標(biāo)準(zhǔn)化療（鉑類+氟尿嘧啶）組（248例）的5年疾病無進(jìn)展生存（PFS）率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.1%vs.2.3%），但帕博利珠單抗治療組累積總生存（OS）率明顯增高（8.4%vs.6.9%），TRAEs發(fā)生率也大幅度降低（33%vs.85%）。在KEYNOTE-048研究［27］中，對(duì)比EXTREME方案治療（西妥單抗+鉑類+氟尿嘧啶）組（278例），帕博利珠單抗治療組（301例）中PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥1分（4年OS率：16.7%vs.5.9%）和PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：21.6%vs.8.0%）的患者療效較好，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（鉑類+氟尿嘧啶）組（281例）中PD-L1 CPS≥1分（4年OS率：21.8%vs.4.1%）或PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：28.6%vs.8.0%）患者亦獲得較好的療效；帕博利珠單抗治療的4年OS率是EXTREME方案治療組的2.3倍（15.4%vs.6.6%），帕博利珠單抗聯(lián)合化療的4年OS率是EXTREME方案治療組的4.3倍（19.4%vs.4.5%）。因此，無論P(yáng)D-L1 CPS高低，鼻咽癌患者均能在帕博利珠單抗治療中獲益，且PD-L1 CPS與患者OS受益程度呈正相關(guān)?；贙EYNOTE-048的4年隨訪結(jié)果，美國、歐盟和日本的藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為PD-L1表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部腫瘤患者一線治療方案。

2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗是針對(duì)PD-1的免疫抑制劑，PD-1占位＞95%，主要通過釋放INF-γ發(fā)揮作用。目前，已獲批的卡瑞利珠單抗治療適用于包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝細(xì)胞癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌及食管鱗癌的一線治療以及RM-NPC的三線治療。在NCT02721589臨床試驗(yàn)中，93例RM-NPC患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療，ORR為34%，DCR為59%；在NCT03121716試驗(yàn)中23例RM-NPC患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療，ORR為91%，DCR達(dá)到100%；卡瑞利珠單抗無論是單藥還是聯(lián)合化療治療RM-NPC，所出現(xiàn)的TRAEs均在可控范圍內(nèi)，而且卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑較單藥治療有更好的抗腫瘤活性［28］。在一項(xiàng)瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑作為RM-NPC的一線治療的Ⅲ期臨床研究CAPTAIN-1ST（NCT03707509）中，對(duì)比卡瑞利珠單抗聯(lián)合安慰劑組（129例），卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑組（134例）能有效延長患者mPFS（10.8個(gè)月vs.6.9個(gè)月），提高患者ORR（88.1%vs.80.6%），而2組TRAEs發(fā)生率（93%vs.90%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。基于以上研究結(jié)果，2021年4月，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于RM-NPC患者的一線治療，這是全球首個(gè)獲批的RM-NPC一線免疫治療方案。

2.4 特瑞普利單抗 特瑞普利單抗是重組人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，通過釋放IFN-γ、TNF-α發(fā)揮作用。該單抗于2018年由NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；于2021年5月獲批用于治療含鉑化療失?。òㄐ螺o助和輔助化療12個(gè)月內(nèi)腫瘤仍有進(jìn)展）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、Ⅱ期臨床試驗(yàn)POLARIS-02（NCT02915432）中，特瑞普利單藥治療（190例）RMNPC患者ORR為20.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到12.8個(gè)月，DCR為40.0%，mOS達(dá)到17.4個(gè)月，mPFS為1.9個(gè)月［29］。這提示特瑞普利單抗用于二線及二線以上治療療效穩(wěn)定。在國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的免疫治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱+順鉑）一線治療RM-NPC的Ⅲ期臨床研究（JUPITER-02/NCT03581786）中，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組（146例）較安慰劑聯(lián)合化療組（143例）mPFS延長3.7個(gè)月（11.7個(gè)月vs.8.0個(gè)月），2年累積總生存率（77.8%vs.63.3%）、ORR（77.4%vs.66.4%）均有顯著改善［30］。特瑞普利單抗于2020年12月被納入中國國家醫(yī)保目錄。特瑞普利單抗于2021年2月獲得NMPA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批的用于治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療后失敗的RM-NPC的抗PD-1單抗藥物。

3 正在進(jìn)行的免疫抑制劑治療鼻咽癌的臨床試驗(yàn)

目前，鼻咽癌的PD-1抑制劑單抗單藥治療在Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中安全性較好，不良反應(yīng)亦可控。近年來也在不斷進(jìn)行新的PD-1抑制劑單抗的開發(fā)。一項(xiàng)關(guān)于信迪利單抗（PD-1抑制劑單抗）在局部進(jìn)展期鼻咽癌放化療中的療效和安全性研究已進(jìn)入了Ⅲ期試驗(yàn)（NCT03700476），在前期研究中，PD-1抑制劑單抗聯(lián)合放療展現(xiàn)了較單藥治療和單獨(dú)化療更好的療效。為了探索出療效更高的聯(lián)合治療方案，一項(xiàng)評(píng)估PD-1抑制劑單抗聯(lián)合靶向治療（西妥昔單抗）療效的試驗(yàn)（NCT03082534）正在進(jìn)行；免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他免疫治療方法（納武利尤單抗）治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT03097939）也在進(jìn)行中；半乳凝集素-3抑制劑（GR-MD-02）可以增強(qiáng)腫瘤免疫療法的治療效果，臨床試驗(yàn)NCT02575404將其與帕博利珠單抗聯(lián)合用于治療頭頸部鱗癌患者；CTLA-4抑制劑單抗IBI310聯(lián)合信迪利單抗治療既往接受過抗-PD-1/PD-L1治療后仍發(fā)生疾病進(jìn)展的RM-NPC的Ⅱ期研究也正在招募患者。

4 展望

PD-1抑制劑單抗無論單藥還是聯(lián)合化療都展現(xiàn)了良好的安全性；PD-1抑制劑單抗單藥和聯(lián)合化療治療患者的OS、ORR以及PFS較標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療者均有更多的獲益。目前，免疫治療已經(jīng)開始廣泛應(yīng)用于臨床，但仍然存在如下幾個(gè)問題：第一，免疫單藥治療的療效相對(duì)較低，需要聯(lián)合靶向治療/放療/化療進(jìn)行；第二，如何篩選出免疫治療優(yōu)勢人群，在PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤細(xì)胞陽性評(píng)分等已有的可作為有效的評(píng)估指標(biāo)的生物標(biāo)志物外，還需要探索更多生物標(biāo)志物；第三，免疫治療的療效評(píng)估方法仍有待完善。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，未來有望根據(jù)患者不同的臨床分期和免疫狀態(tài)給予精準(zhǔn)治療方案，使患者獲得更好的臨床效果。