楊銳，蘇延冬，馬茹，安松林，林育林，李雁

0 引言

腹膜癌（peritoneal metastases,PM）是指在腹膜上發(fā)生和發(fā)展的一類惡性腫瘤，包括原發(fā)性PM和繼發(fā)性PM兩種。前者的典型代表是原發(fā)性腹膜癌和惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma,MPM）。后者是各種腫瘤所形成的腹膜轉(zhuǎn)移癌，常見的是胃腸道腫瘤及婦科腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)臨床確診PM的時間不同，繼發(fā)性PM可分為同時性PM和異時性PM。同時性PM是指初診惡性腫瘤時即發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，包括腹水中檢測到癌細胞和（或）術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。異時性PM是指惡性腫瘤患者接受以根治性手術(shù)為主的綜合性治療后，隨訪期間發(fā)現(xiàn)的腹膜轉(zhuǎn)移[1]。

既往PM被認為是一種終末期疾病，但近40年來，隨著對PM認識的轉(zhuǎn)變，腫瘤學界將其視為一種可治性區(qū)域癌轉(zhuǎn)移，以此開創(chuàng)了以腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）為核心的綜合治療體系，顯著改善了患者生存[2]。雖然HIPEC在腹膜癌中已有應用[3]，但CRS+HIPEC技術(shù)復雜、操作難度大，對腫瘤學醫(yī)師以及?？谱o理團隊要求極高，一般只能在規(guī)范化腹膜癌診療中心開展此類手術(shù)。然而目前國內(nèi)規(guī)范化PM診療中心少，患者群體大，急需建立足夠數(shù)量的專業(yè)化腹膜癌中心，但國內(nèi)尚缺乏PM相關(guān)流行病學數(shù)據(jù)。因此本文旨在根據(jù)我國國家癌癥中心發(fā)布的癌癥新發(fā)病例統(tǒng)計數(shù)據(jù)，結(jié)合PM的臨床預后資料，按照臨床流行病學的研究方法，估算我國所需PM診療中心數(shù)，為CRS+HIPEC的技術(shù)推廣及PM診療中心的建設(shè)提供數(shù)據(jù)支撐，促進腹膜腫瘤學科發(fā)展。

1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移

胃癌（gastric cancer,GC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，約占惡性腫瘤總例數(shù)的5.7%，其導致的死亡例數(shù)在惡性腫瘤中居第3位[4]。GC常見的轉(zhuǎn)移方式包括直接浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移等。腹膜種植轉(zhuǎn)移是指GC細胞脫落種植于腹腔壁腹膜或臟腹膜表面，并在局部定植增生形成轉(zhuǎn)移灶。因GC PM多為腹腔彌漫性病變，多數(shù)分期系統(tǒng)均將其歸為晚期病變，指南推薦行姑息化療或支持治療[5]。據(jù)文獻報道，GC PM患者僅接受支持治療，中位生存期僅為3～4個月[6-7]。接受姑息性化療的患者，由于血漿-腹膜屏障的存在，系統(tǒng)化療難以在腹腔局部病灶達到有效的藥物濃度，效果較差，中位生存期僅為8～10個月[8]。然而如果經(jīng)選擇的GC PM患者，接受了規(guī)范化的CRS+HIPEC治療后，中位生存期能達到11～21個月，極少數(shù)甚至可達到臨床治愈[8-10]。

2014年荷蘭的一項GC流行病學研究統(tǒng)計分析了1995—2011年間在埃因霍溫癌癥登記處（The Eindhoven Cancer Registry）登記的5 220例GC患者，數(shù)據(jù)顯示，約14%的患者在初診時即發(fā)現(xiàn)存在PM[6]。另一項來自荷蘭國家癌癥中心的GC流行病學數(shù)據(jù)顯示，2008—2017年雖然GC發(fā)病率下降，但同時性GC PM率持續(xù)上升，最高為2017年的27%[11]。GC患者在行GC根治術(shù)后有一部分患者仍然會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，其中一部分為PM。國外有研究統(tǒng)計，GC根治術(shù)后43%的患者會出現(xiàn)PM復發(fā)，即異時性PM，12%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復發(fā)，22%的患者局部復發(fā)，25%的患者多部位轉(zhuǎn)移復發(fā)[12]。

據(jù)中國國家癌癥中心統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)GC患者例數(shù)約為679 100例[13]，90%患者（n=611 190）初診時即為進展期GC；14%患者（n=95 074）確診時已發(fā)現(xiàn)了PM，其余76%患者（n=516 116）在接受GC根治術(shù)后，又有43%患者（n=221 930）會出現(xiàn)以PM為主要形式的復發(fā)[14]，這樣算來每年新發(fā)GC患者中出現(xiàn)同時性PM和異時性PM的總例數(shù)為317 004例。根據(jù)估計，一個規(guī)范的PM診療中心年手術(shù)量大約為365臺，要滿足中國每年新發(fā)GC PM患者的就診需求需要大約869個PM診療中心。

2 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）發(fā)病率在全世界位居所有腫瘤中的第3位，死亡率位居第2位[3]。腹膜是結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移部位，預后較肝、肺等轉(zhuǎn)移差。荷蘭埃因霍溫癌癥登記處的一項流行病學調(diào)查顯示，CRC PM患者的中位生存期僅為6個月，遠低于其他器官遠處轉(zhuǎn)移的15個月[15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與系統(tǒng)化療或姑息手術(shù)相比，CRS+HIPEC可顯著提高CRC PM患者的無病生存率，降低復發(fā)風險，延長生存期達到14～54個月，且不會增加與治療相關(guān)的死亡率[16]。然而PRODIGE7的結(jié)果表明，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者接受CRS或CRS+HIPEC治療后的生存無顯著差異[17]，這在腫瘤學界引起了巨大爭議。因此在第11屆國際腹膜癌大會上，全球的腹膜腫瘤學家針對該研究，進行了深刻的分析和探討，最終認為，該研究在入組患者、HIPEC方案等方面存在明顯不足，其結(jié)果不足以否定HIPEC的治療作用，該方案采用的是大劑量奧沙利鉑方案，時間僅為30 min，但腹膜癌領(lǐng)域都知道大劑量奧沙利鉑方案不良反應較大，以絲裂霉素為主的方案應用更加廣泛。其次，更廣泛的HIPEC方案時長為60～90 min，30 min難以充分發(fā)揮HIPEC的療效。van de Vlasakker等[18]進一步指出“以手術(shù)為主的整合治療”的根本原則：以CRS為核心，HIPEC為必要輔助，且必須符合腫瘤藥物治療“機制互補、療效協(xié)同”的基本原理。

國外的多項流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，CRC患者初診時出現(xiàn)PM，即CRC同時性PM的發(fā)病率約為5.5%[19-22]。非PM患者在接受根治性手術(shù)為主的治療后，出現(xiàn)異時性PM的發(fā)病率約為3.1%[15,21-23]。根據(jù)中國國家癌癥中心統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，2015年中國新發(fā)CRC患者例數(shù)約為376 300例[12]。參考國外流行病學統(tǒng)計的CRC同時性/異時性PM的發(fā)病率，可估算出中國每年新發(fā)的CRC PM患者的例數(shù)約為31 721例，由此推算大約需要90個PM診療中心，才能滿足中國每年新發(fā)CRC PM患者的治療需求。

3 卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移

卵巢癌（ovarian cancer,OC）是第二常見的婦科腫瘤，是引起女性腫瘤患者死亡的最主要原因。全球范圍內(nèi)，每年有超過20萬女性新診斷為OC[4]。其中大多數(shù)患者就診時已處于臨床晚期（FIGO Ⅲ～Ⅳ期），腫瘤已經(jīng)累及腹膜或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[24-25]。

根據(jù)美國SEER（The Surveillance,Epidemiology,and End Results）數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html.），美國OC年發(fā)病率為10.9/10萬，死亡率為6.5/10萬。OC患者初診時，病變局限于原發(fā)部位者僅占16%，剩余84%的患者已經(jīng)出現(xiàn)區(qū)域性淋巴受累或是遠處轉(zhuǎn)移。OC患者的平均5年生存率大約為49.1%，且出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移后5年生存率顯著下降，僅為30.3%。du Bois等綜合分析了3項前瞻性隨機Ⅲ期多中心試驗，其中FIGO ⅢC期或FIGO Ⅳ期的OC患者接受完全性CRS治療后，中位總生存期分別能達到81和55個月[26]。

根據(jù)中國國家癌癥中心統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)OC患者例數(shù)約為52 100例[12]。這部分新診斷的OC患者中，有75%的患者在確診時已是晚期OC，而在這些晚期OC患者中75%的患者已經(jīng)出現(xiàn)或?qū)霈F(xiàn)PM[27]。這樣估算，每年新發(fā)OC患者中約有29 306例會存在PM。根據(jù)1個PM診療中心年手術(shù)量365臺來計算，中國需要80個PM診療中心來滿足OC PM患者的診療需求。

4 腹膜假黏液瘤

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）是一種惡性腫瘤臨床綜合征，可由多種臟器原發(fā)性黏液性腫瘤腹腔播散導致。據(jù)文獻報道，約90%以上的PMP都是來源于闌尾黏液性腫瘤，少部分源于卵巢、結(jié)腸、臍尿管等臟器的原發(fā)性黏液性腫瘤[28]。

2000年前，國內(nèi)外PMP的流行病學調(diào)查很少。2008年荷蘭的一項全國性調(diào)查顯示，PMP患者中，男性的中位診斷年齡為63歲，女性為62歲，而據(jù)NKI（Netherlands cancer institute）數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，PMP的中位診斷年齡為57歲（30～77歲）[29]。一項挪威和英格蘭的PMP流行病學調(diào)查，統(tǒng)計了2009—2018年10年間PMP的發(fā)病率，結(jié)果顯示，10年間兩個國家的平均發(fā)病率皆為3.2/100萬[30]。

2008年，國際腹膜表面腫瘤協(xié)作組（peritoneal surface oncology group international,PSOGI）就CRS+HIPEC治療PMP達成首個專家共識[31]。2012年Chua等[32]的一項多中心回顧性研究統(tǒng)計分析了2 298例接受CRS+HIPEC治療的PMP患者，結(jié)果顯示，中位生存期為196個月，中位無進展生存期達到98個月，10年和15年生存率分別為63%和59%。

目前國內(nèi)尚缺乏PMP的臨床流行病學研究，國外大量相關(guān)研究顯示PMP發(fā)病率為2/100萬～4/100萬[28]。以3.2/100萬作為我國PMP發(fā)病率預估值，我國現(xiàn)總?cè)丝跀?shù)大約為14億人，按照3.2/100萬的發(fā)病率來算，我國每年新發(fā)的PMP患者約為4 480例，要滿足4 480例PMP患者的就診需求大約需要12個PM診療中心。

5 惡性腹膜間皮瘤

MPM目前的病因和發(fā)病機制相關(guān)研究較少，目前已知的致癌因素包括化學致癌因素，如石棉及其他礦物質(zhì)纖維等，物理致癌因素如慢性腹膜炎等以及某些生物致癌因素。其中石棉是其主要的物理致癌因素，平均潛伏期為30～40.9年。據(jù)報道，我國很多地方仍存在石棉廠，主要存在于吉林省集安市、遼寧省錦州市、青海省茫崖市、四川省彭州市以及河北省淶源市?？紤]到國內(nèi)仍然存在相當數(shù)量的石棉廠，所以預估未來我國惡性間皮瘤患者的數(shù)量仍會上升[33-35]。

目前MPM在全球范圍內(nèi)的流行病學數(shù)據(jù)差異較大，且我國研究很少，2000年前幾乎沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。Zhao等[36]國內(nèi)學者對我國2000—2013年間的MPM患者進行了流行病學調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)2013年MPM的年齡標化發(fā)病率為1.71/100萬，且發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢。2008年Yan等[37]的一項多中心研究顯示，405例接受CRS+HIPEC的MPM患者，中位生存期為53個月，3年和5年生存率分別為60%和47%。

以Zhao等[36]對我國2013年MPM進行流行病學研究的結(jié)果作為我國MPM發(fā)病率的預估值。目前，我國現(xiàn)總?cè)丝跀?shù)大約為14億人，按照1.71/100萬的發(fā)病率來算，我國每年新發(fā)的MPM患者約為2 394人，要滿足這部分患者的診療需求，大約需要7個PM診療中心。

6 總結(jié)

根據(jù)以上統(tǒng)計，我國每年新發(fā)腹膜癌患者總數(shù)約為384 905例，其中占比最大的是GC PM（82.4%），其次分別為CRC PM（8.2%）、OC PM（7.6%）、PMP（1.2%）、MPM（0.6%），見表1。目前腹膜癌的治療是以CRS為核心、HIPEC為必要補充的整合治療體系，但作為一個發(fā)展中的技術(shù)體系，從理論認識到技術(shù)方法、從臨床選擇到結(jié)果評價，都存在很大的探索和討論空間。對于HIPEC治療CRC PM、OC PM，國際腫瘤學界尚存在爭議[17,38]，仍需要大樣本前瞻性臨床研究的驗證。但HIPEC對于接受CRS后的GC PM、PMP、MPM患者[39-41]的療效是受到廣泛認可的。據(jù)本文統(tǒng)計，GC PM、PMP、MPM患者約占總體PM患者的84.2%，因此以CRS+HIPEC作為專業(yè)化腹膜癌中心的關(guān)鍵技術(shù)是合理且必需的。

表1 我國2015年新發(fā)癌癥病例數(shù)、PM年新發(fā)例數(shù)及需規(guī)范化PM診療中心數(shù)Table 1 New cancer cases in 2015,annual number of new PM cases and professional peritoneal treatment centers needed in China

根據(jù)表1統(tǒng)計，要滿足我國每年新增的原發(fā)性和繼發(fā)性PM患者的診療需求，大約需要1 056個規(guī)范化PM診療中心。根據(jù)2021年中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒[42]，目前我國有三級醫(yī)院2 996個，其中三甲醫(yī)院約1 580個，考慮到CRS+HIPEC手術(shù)專業(yè)性極強、難度極大，一般只能在三級甲等醫(yī)院開展此類手術(shù)，所以大約每1.5個三甲醫(yī)院就需要建立1個PM診療中心。然而，目前國內(nèi)現(xiàn)有的規(guī)范化PM診療中心少，需求與現(xiàn)有的差距大，預示著建設(shè)全國范圍的規(guī)范化PM診療中心之路任重而道遠。

本文不足之處在于，文中流行病學數(shù)據(jù)大多參考國際流行病學研究，相關(guān)估算值可能存在偏差。此外年新發(fā)病例數(shù)根據(jù)年發(fā)病率所估算，但目前經(jīng)CRS+HIPEC治療后，PM患者中位生存期超過3年[43]，年患病例數(shù)應遠高于年新發(fā)病例數(shù)，因此所需規(guī)范化腹膜癌診療中心遠多于本文估算值。未來尚需進一步加強國內(nèi)PM相關(guān)流行病學調(diào)查，并采用年患病人數(shù)來估算所需腹膜癌診療中心數(shù)。