李會婷，蔡梅，畢慧

0 引言

慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia,CML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%，費(fèi)城染色體（Ph染色體）和（或）BCR-ABL融合基因?yàn)槠涮卣?。過去，CML患者常選用羥基脲治療，雖然可以緩解癥狀，但不能消除Ph染色體，亦不能改善預(yù)后。而新藥酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）的出現(xiàn)顯著改善了CML患者的預(yù)后，使患者長期無病生存成為可能，但也可能帶來一些晚期問題，比如第二腫瘤的發(fā)生?，F(xiàn)報道1例確診慢性粒細(xì)胞性白血病多年，使用達(dá)沙替尼期間出現(xiàn)的皮膚鱗癌病例，并就其發(fā)生的可能相關(guān)危險因素進(jìn)行探討。

1 病例資料

患者男性，65歲，2001年診斷為CML（慢性期），持續(xù)羥基脲（2.5 g/d）治療，2008年右內(nèi)踝外傷后出現(xiàn)潰瘍，大小約1.5 cm×1.5 cm，遷延不愈。2016年開始服用甲磺酸伊馬替尼（400 mg/d），右內(nèi)踝潰瘍逐漸愈合，但治療2年未達(dá)到完全血液學(xué)緩解。2019年4月檢測到BCR-ABL激酶突變：V379I（第379位纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔?，無二代TKIs治療禁忌證，開始服用尼羅替尼（300 mg，每日2次），3月后達(dá)到完全血液學(xué)緩解，但無細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。2019年12月再次檢測BCR-ABL激酶突變，仍為V379I，更換達(dá)沙替尼（100 mg/d）治療，期間因血液學(xué)毒性，達(dá)沙替尼逐漸減量為25 mg/d。治療4月后達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+細(xì)胞9%），無分子學(xué)反應(yīng)（BCRABLIS18.57%），繼續(xù)治療3個月后仍為部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，建議加用干擾素治療，患者拒絕。

2021年1月患者因右手背腫物于我院皮膚科就診，該腫物在3個月內(nèi)迅速增大，約5 cm×4 cm×1 cm，呈分葉狀，表面凹凸不平，質(zhì)地較硬，明顯滲血。同時左手食指見約0.5 cm×0.5 cm大小明顯角化褐色丘疹，高出皮膚表面，見圖1?；颊唠p手皮膚明顯干燥，伴色素沉著，散在淺褐色斑塊，表面粗糙。外科手術(shù)切除右手背腫物及左手食指病變，術(shù)后左手食指病變病理檢查示：角化過度，表皮棘層明顯增生肥厚，并向真皮內(nèi)浸潤生長，細(xì)胞排列紊亂，異型明顯，可見核分裂相及角化不良細(xì)胞。真皮內(nèi)可見少許鱗狀細(xì)胞團(tuán)塊，周邊大量炎細(xì)胞浸潤，病理診斷“高分化鱗狀細(xì)胞癌”。右手背腫物病理檢查示“中分化鱗狀細(xì)胞癌”，見圖2。

圖1 患者術(shù)前雙手病變Figure 1 Preoperative changes in patient’s hands

圖2 患者雙手術(shù)后病理檢查結(jié)果Figure 2 Postoperative pathological examination results of the patient

術(shù)后2月，患者右手指根部再現(xiàn)約3 cm×3 cm大小形狀不規(guī)則腫物，表面凹凸不平，質(zhì)地較硬，伴雙手多部位散在米粒至蠶豆大小淺褐色丘疹、斑塊，表面粗糙、角化明顯（圖略，請掃描本文OSID碼）。同時右側(cè)腋窩觸及腫塊，CT提示右側(cè)腋窩分葉狀腫塊，大小約5.9 cm×5.3 cm，環(huán)形明顯強(qiáng)化，周圍組織水腫，考慮轉(zhuǎn)移可能。分別予雙手及右側(cè)腋窩3個部位β射線放療，放療10余次后患者病情進(jìn)展，右上肢出現(xiàn)數(shù)個突出皮膚的結(jié)節(jié)，伴有破潰，右手背腫物及腋窩包塊皮膚逐漸潰爛，伴有大量出血、膿性滲液及惡臭?；颊哂疑现弁磩×?，病情持續(xù)惡化，于2021年7月26日在家中死亡。

2 討論

本例患者在達(dá)沙替尼治療期間出現(xiàn)鱗癌，推測兩者之間可能存在某種聯(lián)系。然而，患者長達(dá)16年的羥基脲治療史不容忽視。羥基脲口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為自由基氮氧化物，通過被動擴(kuò)散運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，使核糖核苷酸還原酶滅活，細(xì)胞DNA合成抑制，細(xì)胞在S期死亡[1]。其廣泛應(yīng)用于骨髓增殖性腫瘤（包括慢性粒細(xì)胞性白血病，真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥）、鐮狀細(xì)胞貧血和銀屑病。羥基脲的長期皮膚不良反應(yīng)常被低估[2]，包括皮膚萎縮、干燥和鱗屑、脫發(fā)、色素沉著、口腔炎或舌炎、肢端紅斑、皮肌炎樣病變、踝潰瘍及皮膚腫瘤等[3]。1993年，Papi等[4]首次闡述羥基脲與鱗癌的相關(guān)性，之后有20多篇個案報道了羥基脲相關(guān)鱗癌。一項(xiàng)納入1 881例Ph陰性骨髓增殖性腫瘤患者的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與未暴露于羥基脲的患者相比，暴露于羥基脲者非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險增加兩倍（OR=2.28,95%CI: 1.15～4.51）[5]。越來越多的證據(jù)表明，羥基脲在皮膚鱗癌進(jìn)展中可能起作用。本例患者鱗癌的發(fā)生不能排除羥基脲的長期作用。

紫外線是皮膚鱗癌的一個重要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)與防曬皮膚相比，陽光暴露皮膚中存在更多p53突變角質(zhì)形成細(xì)胞[6]，這種p53突變可能是光致癌的第一步。此外，慢性紫外線暴露可使p53突變角質(zhì)形成細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，并且這種突變細(xì)胞較正常細(xì)胞更具生存優(yōu)勢，可導(dǎo)致光化性角化病[3]，這是一種重要的癌前病變。云南地處高海拔低緯度地區(qū)，紫外線暴露量高。該患者也不排除紫外線因素的影響。

羥基脲與紫外線還可以產(chǎn)生協(xié)同作用。羥基脲在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為自由基氮氧化物，可能在患者的上皮組織中誘導(dǎo)高氧化應(yīng)激，與紫外線協(xié)同作用，導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[7]。此外，羥基脲通過抑制DNA合成，抑制紫外線輻射引起的DNA損傷后的核苷酸修復(fù)[1]。二者協(xié)同作用下，皮膚鱗癌的發(fā)生成為可能。

TKIs用于CML患者，顯著提高了患者的無病生存期。然而，隨著患者生存時間的延長，TKIs治療的晚期并發(fā)癥，例如第二腫瘤的發(fā)生引起了我們關(guān)注[8]。之前已有關(guān)于TKIs治療期間發(fā)生皮膚鱗癌的報道，見表1[9-14]。Gunnarsson等[15]發(fā)現(xiàn)TKIs治療的CML患者發(fā)生第二種惡性腫瘤的風(fēng)險較普通人群增加。

表1 已報道TKIs相關(guān)皮膚鱗癌病例特點(diǎn)Table 1 Features of TKI-associated cutaneous squamous-cell carcinoma cases that have been reported

本例患者的皮膚鱗癌是在使用達(dá)沙替尼后1年內(nèi)發(fā)生。達(dá)沙替尼是一種二代酪氨酸激酶抑制劑，常用于伊馬替尼治療失敗后的CML患者，臨床試驗(yàn)中顯示出更高的反應(yīng)率。Sillaber等[14]在一項(xiàng)達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥CML患者的Ⅱ期臨床研究中觀察到2例發(fā)生皮膚鱗癌，1例發(fā)生基底細(xì)胞癌。雖然達(dá)沙替尼導(dǎo)致皮膚鱗癌的具體機(jī)制尚不清楚，但其免疫抑制作用可能發(fā)揮著重要作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示達(dá)沙替尼會抑制嗜堿性粒細(xì)胞IgE依賴的活化及T淋巴細(xì)胞TCR途徑依賴的活化，同時還會抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的LYN和BTK等免疫系統(tǒng)關(guān)鍵的靶分子。分析顯示免疫缺陷是癌癥發(fā)病率增加的一個重要原因[16]，而達(dá)沙替尼相對伊馬替尼和尼羅替尼具有更多的免疫抑制特性。達(dá)沙替尼的免疫抑制作用使得機(jī)體不能及時識別并清除紫外線導(dǎo)致的角質(zhì)形成細(xì)胞突變和DNA損傷，因此達(dá)沙替尼與紫外線也可能產(chǎn)生協(xié)同作用，使鱗癌的發(fā)生成為可能。

同時，有相反的研究表明達(dá)沙替尼可誘導(dǎo)皮膚鱗癌消退[17]或促進(jìn)鱗癌細(xì)胞凋亡[18]。體外試驗(yàn)顯示，達(dá)沙替尼抑制頭頸部鱗癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[19]，但是在進(jìn)一步的頭頸部鱗癌臨床試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼并未顯示出顯著的療效[20]。因此，達(dá)沙替尼與鱗癌的關(guān)系目前尚不能確定。

本病例中，患者CML的病程長，由于療效不滿意而多次換藥。與既往病例報道中大多數(shù)患者不同，本例繼發(fā)的皮膚鱗癌出現(xiàn)后快速進(jìn)展并且可能轉(zhuǎn)移，患者最終死于鱗癌。在本例患者中，羥基脲、紫外線、伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼等都可能與皮膚鱗癌的發(fā)生有關(guān)，需引起臨床醫(yī)生注意。