黃亞男 成孟瑜

(山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院/山西白求恩醫(yī)院/山西醫(yī)學科學院/同濟山西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，山西省太原市 030032)

【提要】 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可以預防和治療的常見呼吸系統(tǒng)疾病，其主要特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限。抑郁是一種精神異常狀態(tài)，是COPD最常見的合并癥，是導致COPD患者治療依從性差、病情急性加重、反復住院和病死率增高的重要因素。目前研究表明，COPD與抑郁之間存在雙向因果關系，COPD可以誘發(fā)或加重患者的抑郁癥狀，而抑郁可能加重COPD患者的臨床癥狀。然而，COPD合并抑郁的發(fā)病機制及治療措施尚未明確。有學者發(fā)現(xiàn)，COPD合并抑郁與炎癥因子、低氧、糖皮質激素及基因多態(tài)性等多種因素相關，目前干預措施主要包括藥物治療、心理干預、心身鍛煉等。本文就COPD合并抑郁的發(fā)病機制及干預措施的研究進展進行綜述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以慢性、不完全可逆的氣道阻塞為特征，目前是全球第三大死因[1]。此外，COPD可合并多種疾病，例如心血管疾病、骨質疏松癥、焦慮和抑郁等。抑郁是COPD最常見的合并癥之一，COPD合并抑郁可導致患者生活質量下降、呼吸困難加重、急性加重的發(fā)作次數(shù)增多、住院風險增加、治療依從性下降，嚴重影響患者的生活質量，并給家庭和社會造成巨大的經濟負擔[2]。抑郁與COPD之間存在雙向因果關系，表現(xiàn)在COPD可以增加抑郁的發(fā)生風險，而抑郁可以增加COPD的死亡風險，然而COPD合并抑郁的發(fā)病機制及治療措施目前尚未完全明確[3]。本研究就COPD合并抑郁的發(fā)病機制及干預措施的研究進展進行綜述。

1 COPD合并抑郁的發(fā)病機制

1.1 炎癥小體及炎癥因子 炎癥小體被認為是生理和心理應激反應的關鍵介質，其表達失調可能與COPD和嚴重抑郁有關[4]。一項用香煙煙霧誘導COPD伴發(fā)抑郁小鼠模型的研究表明，炎癥小體的激活可以誘導Caspase-1的成熟和白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18的激活，而IL-1β、IL-18參與了肺損傷和神經炎癥反應，炎癥小體誘導炎癥級聯(lián)反應的機制可能與COPD和抑郁癥的病理機制有關[5]。有研究表明，COPD患者機體內的炎癥介質[IL-6、IL-8、C反應蛋白和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平升高[6]。炎癥因子水平的變化也與抑郁的發(fā)生密切相關[7]。既往研究表明，包括細胞因子在內的一些炎癥生物標志物水平在COPD合并抑郁的發(fā)病機制中起著至關重要的作用，COPD患者的抑郁癥狀可能與炎癥狀態(tài)有關[8]。研究顯示，COPD合并抑郁患者的C反應蛋白水平顯著高于不合并抑郁的患者，C反應蛋白水平升高可能是COPD合并抑郁的危險因素[9]。紅細胞分布寬度與炎癥標志物C反應蛋白水平呈正相關，兩者聯(lián)合檢測有利于評估COPD的嚴重程度[10]。一項前瞻性研究表明，紅細胞分布寬度與COPD急性加重伴抑郁相關，且對COPD合并抑郁有一定的臨床診斷價值[11]。還有研究證實有氧運動可改善COPD患者全身炎癥狀態(tài)從而改善抑郁[12]。上述研究結果均說明COPD合并抑郁與炎癥小體和炎癥因子密切相關。

1.2 免疫機制 越來越多的證據表明，獲得性免疫反應和相應的T淋巴細胞活化在COPD和抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用?；罨腡淋巴細胞可通過直接的細胞病變效應，以及促進各種致炎和有害介質的形成和/或其他免疫效應細胞的招募和激活，來引起各種組織損傷，而這些損傷是COPD的典型表現(xiàn)[13]。Th1分泌的IL-2和γ干擾素通過誘導Th1分化來調節(jié)Th1介導的免疫反應和變態(tài)反應，IL-2和γ干擾素可能是與COPD患者抑郁癥狀相關的炎癥因子[8]。上述研究結果均說明免疫機制在COPD合并抑郁的發(fā)病機制中具有重要作用。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸 在中樞神經系統(tǒng)中，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神經內分泌系統(tǒng)的主要組成部分，神經內分泌系統(tǒng)通過激活激素受體，包括糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，對免疫反應產生強大的調節(jié)作用。既往研究表明，大腦中的細胞因子信號與HPA的功能、突觸的可塑性和神經內分泌系統(tǒng)有關，這些都被認為是抑郁癥發(fā)病的重要因素[14]。抑郁癥患者的HPA功能障礙表現(xiàn)為腎上腺糖皮質激素分泌異常和激素反饋環(huán)異常，重度抑郁癥的病理生理特征是HPA活動過度，并伴有糖皮質激素水平升高[15]。有研究表明，用香煙煙霧誘導的COPD合并抑郁癥模型小鼠血清皮質醇水平升高，表明HPA過度活動；此外，慢性香煙煙霧暴露可抑制胞漿GR結合量，提高核內GR活性，從而減弱HPA的反饋抑制作用，激活炎癥小體誘導的炎癥級聯(lián)反應[5]。上述研究結果均說明HPA在COPD合并抑郁的發(fā)病機制中具有重要作用。

1.4 糖皮質激素 海馬內GR豐富，而糖皮質激素含量過多會導致海馬神經元的退化和壞死，并導致抑郁[16]。一項采用香煙煙霧誘導COPD伴發(fā)抑郁小鼠模型的研究顯示，慢性香煙煙霧暴露可激活GR信號，從而減弱其對HPA的反饋抑制，進而激活炎癥小體誘導的炎癥級聯(lián)反應[5]。此外，抗抑郁治療已被證明可以調節(jié)GR水平[13]。以上研究表明，糖皮質激素和GR在COPD合并抑郁的發(fā)病機制中具有重要作用。

1.5 腦源性神經營養(yǎng)因子 鳶尾素可以促進腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的合成。一項針對COPD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可對COPD患者的情緒產生有益的影響，這可能是鳶尾素通過誘導與抑郁癥所涉及的獎賞過程相關的腦區(qū)表達BDNF來實現(xiàn)的[17]。

1.6 低氧和吸煙 吸煙可引起呼吸道癥狀和肺功能異常，是COPD的主要病因，且香煙煙霧中的一氧化碳與血液中的血紅蛋白結合會形成碳氧血紅蛋白，導致組織氧合減少[18]。低氧可引起腦內5-羥色胺水平降低，從而導致抑郁癥[19]。低氧還可以全面抑制大腦的新陳代謝，從而導致抑郁癥[20]。有研究顯示，慢性低氧的3個危險因素(COPD、吸煙和高海拔)均與自殺有關，同時存在2個及以上危險因素的患者自殺風險更高[21]。一項基于人群的隊列研究探討兩種常見的低氧危險因素(即COPD和吸煙)與抑郁癥的關系，結果顯示COPD是抑郁癥的危險因素，且吸煙也會導致COPD相關的抑郁[22]。

吸煙可引起嚴重的炎癥反應，例如可能會誘導促炎細胞因子的過度產生，并將巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞招募到肺組織，而這些炎癥反應都是與COPD發(fā)生密切相關的[5]。吸煙的COPD患者合并抑郁癥的風險更高[23]。香煙煙霧會同時引起外周和中樞神經系統(tǒng)炎癥反應[5]。研究表明，香煙煙霧誘導的COPD模型小鼠表現(xiàn)出炎癥反應加劇及促炎細胞因子水平(IL-1、IL-8、TNF-α)升高，且小鼠在尾部懸掛試驗和強迫游泳試驗中的不動時間延長，表明香煙煙霧誘導的COPD小鼠存在抑郁相關行為[24]。此外，吸煙與大腦功能惡化、嚴重抑郁密切相關[25]。上述研究結果均說明低氧和吸煙在COPD合并抑郁的發(fā)病機制中具有重要作用。

1.7 基因多態(tài)性 一項關于302例中重度COPD患者5-羥色胺轉運體基因多態(tài)性的研究表明，5-羥色胺轉運體基因啟動子區(qū)(5-hydroxytryptamine transporter gene linked polymorphic region,5-HTTLPR) 和第2內含子的一個可變數(shù)串聯(lián)重復序列(variable number tandem repeats in the second intron，STin2 VNTR)的基因多態(tài)性與抑郁和焦慮癥狀無關，但5-HTTLPR S/L基因型和高危STin2 VNTR基因型與既往抑郁發(fā)作次數(shù)相關，5-HTTLPR L/L基因型的基因多態(tài)性與COPD嚴重程度相關[26]。5-羥色胺轉運體基因分型是否可作為COPD合并抑郁的預測因子還需要進一步研究來明確。還有研究顯示STin2 VNTR基因多態(tài)性與煙草使用障礙合并情緒障礙(包括抑郁癥或雙相情感障礙)密切相關[27]。此外，5-羥色胺轉運體參與了肺動脈平滑肌細胞增殖和肺血管重塑的過程[28]，而且與重度抑郁癥患者對不同抗抑郁藥物的治療反應有關[29]。這說明了5-羥色胺轉運體基因多態(tài)性與COPD合并抑郁密切相關。

2 COPD合并抑郁的干預措施

2.1 藥物治療

2.1.1 抗抑郁藥物：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)或5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)均為治療老年內科疾病患者抑郁癥的一線藥物。但值得注意的是，COPD患者使用抗抑郁藥物治療可能會因為潛在的不良反應而導致呼吸抑制。最近的一項研究表明，在老年(66歲及以上)COPD患者中，SSRI/SNRI的使用與呼吸相關的疾病發(fā)病率、病死率和各種不良事件(如住院或緊急入院)的增加有關[30]。目前仍沒有明確的證據表明SSRI、SNRI和三環(huán)類抗抑郁藥可以緩解COPD患者的抑郁癥狀或改善COPD患者的生理指標[31]。然而，一項針對長期居住在中等海拔地區(qū)低氧患者的研究顯示，抗抑郁藥物治療失敗的患者在服用5-羥色胺酸和補充肌酸后，抑郁癥狀有所改善[32]。此外，由于肌酸在大腦能量產生過程中起著關鍵的作用，補充肌酸可以改善大腦的能量儲存、運輸和利用，因此患有低氧相關癥狀的抑郁癥患者可能需要補充肌酸以糾正大腦能量代謝障礙[33]。這或許可為COPD合并抑郁患者提供新的治療方法。

2.1.2 他汀類藥物：他汀類藥物已被證明具有抗炎和抗氧化作用。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用與COPD患者首次住院后病情惡化的風險顯著降低有關[34]。此外，他汀類藥物使用者的累積抑郁發(fā)生率低于非他汀類藥物使用者；使用他汀類藥物的哮喘-COPD重疊綜合征患者的抑郁發(fā)生率較低，該類患者的抑郁發(fā)生率與年齡、性別、合并癥、類固醇使用情況無關[35]。

2.1.3 中藥治療：西紅花苷是一種天然的類胡蘿卜素，對中樞神經系統(tǒng)疾病(包括抑郁癥和記憶力減退)具有明顯的治療效果[36]。最近有學者發(fā)現(xiàn)，西紅花苷對香煙煙霧誘導的COPD合并抑郁小鼠的保護作用與磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶介導的核因子κB炎癥通路有關；西紅花苷可改善香煙煙霧誘導的抑郁相關行為，抑制炎癥細胞的增殖，降低支氣管肺泡灌洗液、肺組織中的促炎介質水平及海馬區(qū)的促炎細胞因子水平[24]。有研究表明，逍遙散對單胺類神經遞質、HPA、BDNF、糖皮質激素及炎癥因子等均有影響，具有良好的抗抑郁作用[37]。一項前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗結果表明，采用逍遙散治療COPD合并輕中度抑郁患者6個月，可緩解患者的抑郁癥狀，減少患者住院次數(shù)和急性加重次數(shù)，并可提高患者的治療依從性[38]。

2.2 非藥物干預

2.2.1 肺康復：肺康復是一種公認的循證干預措施，可用于COPD的治療管理[39]。研究顯示，肺康復可以改善COPD患者的運動耐量和呼吸困難癥狀，緩解抑郁癥狀，從而提高患者的生活質量[40-41]。還有研究顯示，COPD患者采用肺康復計劃治療8周(每周2 h，包括1 h健康教育和1 h有氧運動)后，其抑郁癥狀、生活質量和運動能力均有顯著改善，但肺康復的長期益處和臨床意義還需要進一步研究證實[42]。

2.2.2 認知行為療法：作為一種心理療法，認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)可以通過溝通和情緒管理改變患者錯誤的認知觀念，消除患者消極悲觀、自卑等負面情緒，幫助患者建立良好的心理狀態(tài)及養(yǎng)成健康的生活方式，從而提高患者的生活質量。研究表明，短暫的CBT可以改善COPD合并抑郁和/或焦慮的退伍軍人的抑郁、焦慮癥狀和生活質量[43]，并且CBT的治療效果與基線抑郁或焦慮癥狀的嚴重程度無關[44]。一項前瞻性對照臨床試驗顯示，在肺康復治療的基礎上加用CBT可以改善COPD患者的生理、心理癥狀和生活質量[45]。但目前仍沒有足夠的證據表明哪種形式的CBT對COPD合并抑郁患者的療效最好。目前，電話CBT干預、正念CBT干預和護士引導CBT干預等新的CBT干預模式應運而生，未來還應進一步開發(fā)高性價比的新型CBT干預模式[46]。

2.2.3 心身鍛煉：心身鍛煉側重關注精神、身體、心理和行為，鍛煉方式包括呼吸、體育鍛煉、冥想等[47]。一項Meta分析表明，心身鍛煉(太極拳、健康氣功、瑜伽)可以降低COPD患者的焦慮和抑郁水平；進一步亞組分析表明，2～3次/周、30～60 min/次的健康氣功對70歲以上、病程不足10年的COPD合并抑郁癥患者療效顯著，說明強化心身鍛煉對緩解COPD患者的焦慮和抑郁癥狀具有積極作用[48]。研究表明，以呼吸為基礎的步行鍛煉干預可以改善COPD患者的焦慮、抑郁、呼吸困難癥狀和生活質量，并對患者的日常生活具有良好的生物-心理-社會效益，但該研究僅對患者進行了為期兩個月的步行鍛煉干預并隨訪觀察了1個月，因此步行干預的長期改善效果仍未確定[49]。兩項薈萃分析表明，太極拳可以改善COPD患者的6 min步行距離和第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，但太極拳對COPD患者焦慮、抑郁癥狀和生活質量的影響仍然存在爭議[50-51]。一項Meta分析表明，與單純常規(guī)治療相比，氣功聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高COPD患者的抑郁焦慮自評量表評分，對改善患者肺功能、6 min步行距離、圣喬治呼吸問卷評分均有輔助作用，但氣功治療COPD的安全性需要更多的研究證實[52]。

2.2.4 歌唱：節(jié)奏歡快的歌曲會讓人感到興奮，且能調節(jié)大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、腦干網狀結構、內分泌系統(tǒng)和神經系統(tǒng)。一項前瞻性隨機對照試驗表明，團體歌唱療法可以減輕穩(wěn)定期COPD患者的抑郁癥狀，提高患者的生活質量，但這項研究并沒有納入急性加重期COPD患者進行分析，目前尚不清楚團體歌唱療法能否為急性加重期COPD患者帶來益處[53]。然而在另一項研究中，完成了肺康復治療的COPD患者被招募到一個以社區(qū)為基礎的歌唱小組中，每周接受一次團體歌唱療法，持續(xù)治療1年后，患者的醫(yī)院焦慮和抑郁量表中的焦慮評分顯著降低，但抑郁評分沒有顯著變化[54]，說明團體歌唱療法對COPD患者抑郁癥狀的緩解作用仍有待進一步研究證實。

2.2.5 其他：一項應用參與者-伙伴相互依賴模型的研究結果表明，COPD患者的生活質量不僅受其自身抑郁癥狀的影響，還受到照顧者的焦慮和抑郁癥狀的影響[55]。一項橫斷面研究顯示，在肺康復治療開始時，COPD患者顯著的孤獨感與其運動能力、抑郁和焦慮水平有關，孤獨感的降低與治療效果的改善程度相關，提示孤獨感的評估及干預可能對改善COPD患者預后具有重要的臨床意義[56]。

3 小 結

越來越多的證據表明，COPD與抑郁存在雙向因果關系，其相關機制復雜，需要進一步探索，及時的診斷及有效的治療措施將有助于提高COPD合并抑郁癥患者的生活質量。